Dr. Ahmet Alacacıoğlu

İzmir KÇÜ, Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi

Tıbbi Onkoloji Kliniği

Kardiyak & Pulmoner Toksisite

Kardiyotoksisite

Asemptomatik subklinik EKG değişikliklerinden yaşamı

tehdit eden akut koroner sendroma değişen şekilde

olabilir.

Akut kardiyoksisite: Ventriküler repolarizasyon, QT

interval değişiklikleri, supraventriküler ve ventriküler

aritmiler akut koroner sendrom, perikardit, myokardit

gibi tedaviden sonraki 2 hafta içinde olan durumlar ile

karekterizedir.

Kronik kardiyotoksisite: Konjestif Kalp yetmezliği ve

kardiyomyopati gibi

Tedaviden sonraki 1 yıl içinde olanlar

Tedaviden sonraki 1 yıldan sonra olanlar

Kardiyak yan etkiler

Direkt sitotoksik tedavi ilişkili etki ve kardiyak sistolik

disfonksiyon

Kardiyak iskemi

Aritmi

Perikardit

Kemoterapi ilişkili repolarizasyon anormaliteleri

Trastuzumab

HER2 hedefleyen humanize monoklonal antikor

Kardiyotoksisite: Doz bağımlı değil

Sıklıkla reversibl

Kalp yetmezliği tedavisine yanıtlı

Kardiyak disfonksiyon insidansı;

Monoterapide %2-%7

Taksanlar ile kombinasyonda %2-%13

Antrasiklin ile kombinasyonda >%27

Kardiyotoksisite açısından potansiyel risk faktörleri:

Kardiyak hastalık öyküsü

İleri yaş

Göğüse RT öyküsü

Sigara

Bazal düşük EF varlığı

Antrasiklin tedavisi

Mekanizma net bilinmemekle birlikte;

Diğer kemoterapotik ajanlar ile olan etkileşim

İmmun bağımlı kardiyomyositlerin destrüksiyonu

HER2 sinyalinin downregulasyonu/inhibisyonuna bağlı

kardiyomyositlerin büyüme, onarım ve sağkalımlarının

bozulması

Trastuzumab

Force et al, Nature Rev: Cancer

2007

Kardiyomyosit (rat):

↓ ERBB2 aktivasyon, ↓ BCL-XL , ↑ BCL-XS

Sitokrom C, Kaspas aktivasyon

Mitokondrial membran kaybı

ATP seviyelerinin azalması

Kontraktil disfonksiyon

Lapatinib

HER2 tirozin kinaz inhibitörü

Faz I-III çalışmalarda (3689 hasta);

LVEF en az %20 düşme oranı %1,6

Semptomatik kalp yetmezliği %0,2

Antrasiklin ve trastuzumab kullanma öyküsü

kardiyotoksisite risk oranını artırmakta

Diğer önemli kardiyotoksisite etkisi QT uzaması

Risk faktörleri

Kadın cinsiyet

İleri yaş

Myokardial iskemi

Kalp yetmezliği

Elektrolit imbalansı(Hipokalemi, hipomagnezemi)

Bradikardi

QT uzatma etkisi olan ilaçlar ile birlikte kullanım

Bazal ve periyodik EKG takibi, QT uzaması saptanırsa

doz azaltılması ya da kesilmesi öneriliyor.

Sunitinib

Küçük molekül multi target TKI

VEGFR 1-3, PDGFR , KIT, CSF-1, RET

Angiogenes inhibisyonu

Kardiyotoksisite:

GIST: 8 hafta kullanımda EF değişikliği yok

[Demetri, Lancet 2006]

Metastatik RCC: 6 ay kullanım sonrası EF de 10% azalma var, klinik yok

[Motzer, NEJM 2007]

Pfizer: %50 den daha düşük EF hastaların 11% de saptanmış

Sunitinib: Predicted Decrease in EF

Mekanizma net bilinmemekle birlikte kardiyomiyositlerde

PDGF-PDGFR sağkalım için önemli sinyal yolağıdır. Ve

bunun inhibisyonu kardiyomiyosit apoptozisini artırıyor

olabilir.

Ayrıca AMPK ve RSK inhibisyonu da kardiyotoksisiteden

sorumlu tutulmaktadır

Önceki antrasiklin tedavisi, kalp yetmezliği, koroner arter

hastalığı sunitinib ilişkili EF azalma riskini artırmaktadır.

EF düşüşünde ilaç doz modifikasyonu ya da kesilmesi

düşünülmeli ve EF monitorizasyonu yapılmalıdır.

Hipertansiyon :

Çeşitli çalışmalarda %5-24 oranında rapor edilmiştir.

%2-%8 i grade 3 HT

Mekanizma: Sunitinibin anti VEGFR etkisine bağlı

Sunitinib: Hipertansiyon

Sunitinib: Hipertansiyon

Sorafenib

Oral, küçük molekül multi-target tirozin kinaz

inhibitörüdür.

VEGFR-2, VEGFR-3, Flt-3, PDGFR-β, FGFR-1 reseptör

tirozin kinaz inhibisyonu ile antianjiogenik etki

Ras/Raf/MEK/ERK(MAPK) inhibisyonu ile tümör hücresi

proliferasyon blokajı

Hipertansiyon klinik çalışmalarda saptanan major yan

etki %17-%43,

Grade 3-4 HT %1,4-%38

Mekanizma: Anti VEGFR ve PDGFR inhibisyon etkisine

bağlı

Miyokardiyal infarktüsü de içeren akut koroner sendrom

hastaların %2,9 unda gözlenmiştir.

Kardiyotoksisite etkisi strese karşı hasarlanmada

kardiyak miyositlerde protektif rol oynayan RAF

yolağının inhibisyonuna bağlı olduğu düşünülmektedir.

Bevacizumab

Anti-VEGF monoklonal antikor

Kalp yetmezligi insidansı %1,7-%3 arasında

Mekanizma: VEGF-VEGFR sinyal inhibisyonu ve

kontrolsüz hipertansiyon olabilir.

Grade 3-4 hipertansiyon oranı %9.2 nadir olarak

ensefalopati ve intrakraniyal hemoraji

Hipertansiyon tedavinin herhangi bir döneminde ortaya

çıkabilir.

Bazı çalışmalarda doz ile ilişkili olabilecegi belirtilmekte

Tedavide antihipertansif ilaçlar ile normal TA sağlanarak

tedaviye devam edilebilir.

Bu hastalarda TA monitorizasyonu önerilmektedir.

Tromboembolik etkiler (MI, SVO, pulmoner emboli gibi)

çalışmalarda %3,8 oranında rapor edilmiştir.

Özellikle >65 yaş ve tromboembolik olay öyküsü riski

artırmaktadır.

Tromboembolik olay tedavinin herhangi bir döneminde

olabilir

Kümülatif doz ile ilişkili değil

Mekanizma net bilinmemekle birlikte anti VEGF etkiye

bağlı endotel disfonksiyonu düşünülmektedir.

Kardiyotoksisite yönetim

Tedavi

Pulmoner Toksisite

EGFR Tirozin kinaz inhibitörleri

Gefitinib: FDA analizinde dünyada 50000 hastanın %1

inde interstisyel akciğer hastalığı geliştiği belirtilmiş.

Genellikle tedavi başlangıcının ilk 3- 7 haftalarında

gelişir.

Olguların 1/3’ünde fatal seyrediyor.

Olguların %90’ında öyküde radyoterapi ve kemoterapi

uygulaması var

Erkek cinsiyet, sigara ve intersitisyel pnömoni birlikteliği

diğer risk faktörleri olarak belirtilmiş.

Erlotinib çalışmalarında da benzer oranlarda interstisyel

akciğer hastalığı gözlenmiştir.

Mekanizma: Normalde EGFR ile regüle edilen alveolar

rejenerasyon sürecinin inhibisyonuna bağlı olduğu

düşünülmektedir

Tipik klinik akut başlangıçlı dispne, öksürük ve ateş

gelişir.

PA akciğerde diffüz buzlu cam görünümü,

Histolojik olarak hyalin membran formasyonlu alveolar

hasar ile karekterizedir.

Yüksek doz steroid ve ventilasyon desteği ile tedavi

gerektiren bir süreç.

Anti HER antikorları

Setuksimab ve panitumumabın infüzyon ile ilişkili

bronkospazm oranları %3.

Nadiren pulmoner fibrozis görülmüş.

Trastuzumab adjuvan da %0,6 interstisyel pnomoni

bildirilmiş.

BCR-ABL Tirozin kinaz inhibitörleri

İmatinib, dasatinib ve nilotinib

En sık görülen pulmoner toksisite plevral efüzyon

Dasatinib tedavisinde daha sık gözlenir.

Doz ve kardivaskuler komorbidite varlığı riski artırıyor.

İlaçların kesilmesi ile çoğunlukla efüzyon kaybolur.

İmatinib tedavisi alan hastalarda pnömonitis rapor

edilmiştir.

Steroid ve ilacın kesilmesi ile tedavi edilebilir.

mTOR inhibitörleri

Everolimus ve temserolimus

Non infeksiyöz pnömonitis everolimus tedavisi alan

hastalarda %13,5 oranında gözlenmektedir.

Teşekkür Ederim