KALITSAL MEME KANSER HASTALARINDA SAPTANAN …kanser.org/saglik/upload/5_TTOK/Breast_Ovarian_Family_Registries#... · Hastalık ve sağlık ile ilgili değerlendirmelerinizi öğrenmek

KALITSAL MEME KANSER HASTALARINDA SAPTANAN

BRCA1/2 GEN MUTASYONLARININ BÖLGESEL VE ETNİK DAĞILIMI İLE

KLİNİK ÖZELLİKLERİ

Prof.Dr. Hülya Yazıcı

İ.Ü.Onkoloji Enstitüsü

Kanser Genetiği Bilim Dalı Başkanı

Breast & Ovarian Family RegistriesA Unique Resource for Gene-Environment Studies

*Huntsman

U of Utah

Univ of Melbourne

*Cancer Care Ontario

1998-2000

*Metropolitan NY

2005-2007

N. California

Cancer Center*

*Fox Chase

ASCO

Sporadic

Family clusters

Hereditary

Ovarian CancerBreast Cancer

5%–10% 5%–10%

15%20%

937 AİLE- 1309 VAKA

380 VAKA (1994-2000)929 VAKA (2005-2013)

**2008 KANSER GENETİĞİ POLİKLİNİĞİ**1080 VAKA SİSTEME GİRİLDİ.

881 VAKANIN BRCA1/2 SONUÇLARI VE DEMOGRAFİK BİLGİ GİRİŞİ.

630 VAKANIN İSE DEMOGRAFİK VE KLİNİK BİLGİ GİRİŞİ GİRİLDİ.

1994-2013 YILLARI ARASINDA LABORATUVARIMIZDA İNCELENEN VAKALARIN

DAĞILIMI

Kasim 2007

BRCA ANALİZİ İÇİN SEÇİLEN HASTALARIN DEMOGRAFİK VE HASTALIK BİLGİLERİNİ İÇEREN FORM

72 SORULUK ANKET

Kasim 2007 6

BRCA ANALİZİ YAPILMASI PLANLANAN HASTALARI BİLGİLENDİRME KLAVUZLARI

KANSER GENETİĞİ POLİKLİNİĞİ

• Poliklinik kapsamında her bir hasta

– Klinisyen (Medikal Onkolog/Cerrah),

– Klinik Genetik Uzmanı (Hekim),

– Moleküler Kanser Genetiği Uzmanı (PhD)

– Genetik Danışman ve

– Uzm. Psikolog’dan oluşan bir ekip tarafından birlikte değerlendirilmektedir.

2008

• Gail Modeli• Claus Modeli• Couch Modeli• Shattuck-Eidens Modeli• Berry Modeli• Frank Modeli• BRCAPRO• BOADICEA• NCCN Kriterleri

KALITSAL KANSER SENDROMLARINA İLİŞKİN RİSK HESAPLANMASINDA KULLANILAN YÖNTEMLER

Kasim 2007 9

PSİKOLOJİK DURUM TESPİTİ

1. GörüşmeAd- Soyad: Tarih:…../…../……..Dosya no:Sayın Katılımcı,Hastalık ve sağlık ile ilgili değerlendirmelerinizi öğrenmek amacıyla bir anket çalışması yürütmekteyiz. Size soracağımız soruların doğru veya yanlış bir yanıtı yoktur. Samimi yanıtlar vermeniz, araştırmanın sonuçlarının sağlıklı bir biçimde değerlendirilmesi açısından büyük önem taşımaktadır. Katılımınız için şimdiden teşekkür ederiz.1.Yaşınız:.....................2. Cinsiyetiniz□ Kadın□ Erkek3.Medeni durum:□ Evli□ Bekar□ Dul

□ Boşanmış4. Eğitim Durumu: 37 SORULUK ANKET□ Okur-yazar BECK DEPRESYON ÖLÇEĞİ +

2. Görüşme (Sonuç alma)1 -Sonucla ilgili ne düşünüyorsunuz ?2-Sonuçla ilgili duygularınız ne ? (Mutlu, üzüntülü, endişeli, suçlu vb.)3- Testi yaptırmadan öncesine göre kaygı düzeyinizde artma var mı?

-Evet - Hayır 4- Şu anki kaygı düzeyinizi değerlendirmeniz istense “1-hiç kaygılı değilim, 10- çok aşırı kaygılıyım olmak üzere” kaygı düzeyinize kaç puan verirsiniz?

1 2 3 4 5 6 7 8 9 105-Testi yaptırmadan öncesine göre moral durumunuzda bozulma var mı?

-Evet - Hayır 6-Şu anki moral durumunuzu değerlendirmeniz istense “1-moralim çok iyi, 10- moralim çok bozuk olmak üzere” moral durumunuza kaç puan verirsiniz?

1 2 3 4 5 6 7 8 9 107- Sonucu aldıktan sonra keşke bu testi yaptırmasaydım diye düşündünüz mü?

-Evet - Hayır 8- Sonucu aldıktan sonra keşke iyi ki bu testi yaptırmışım diye düşündünüz mü?

-Evet - Hayır 9-Test sürecinde verilen danışmanlıktan memnun musunuz ?

-Memnunum -Memnun değilim 9 SORULUK ANKET BECK DEPRESYON ÖLÇEĞİ

PSİKOLOJİK DURUM TESPİTİ

BRCA1/2 GEN ANALİZİNDE LABORATUVARIMIZDA KULLANILAN

YÖNTEMLER

• SANGER DİZİ ANALİZİ,

• MLPA ( Multiplex Ligation-dependent ProbeAmplification ),

• *****NEXT GENERATION DİZİ ANALİZİ (2015)

27.000 bp’lik gen bölgesi

HASTA SAYISI

TANI

SAĞLIKLIMEME CA

BİLAT. MEME CA

ERKEK MEME CA

MEME CA+ OVER CA

MEME CA + DİĞER CA

OVER CA OVER CA+

ENDOMETRİYUM DİĞER TOPLAM

N(%) 175 613 27 23 10 12 204 3 13 1080

Table 2: BRCA1 mutations identified in familiesFamily No Mutation Type Exon Mutation Effect on Transcript Family TypeFN001 FS 11 3819delGTAAA Truncation BR/IOVFN001 FS 11 3819delGTAAA Truncation BR/IOVFN030 FS 16 5055delG Truncation BR/IOVFN030 FS 16 5055delG Truncation BR/IOVFN030 FS 16 5055delG Truncation BR/IOVFN030 FS 16 5055delG Truncation BR/IOVFN049 FS 20 5382insC Truncation BR/IOVFN051 FS 14 4508delC Truncation BR/IOVFN057 FS 11 4184TCAA Truncation BR/IOVFN065 FS 20 5382insC Truncation BR/IOVFN098 FS 11 1623delTTAAA Truncation BR/IOVFN137 FS 11 2139delC Truncation BR/IOVFN137 FS 11 2139delC Truncation BR/IOVFN137 FS 11 2139delC Truncation BR/IOVFN147 FS 2 185insA Truncation BR/IOVFN147 FS 2 185insA Truncation BR/IOVFN343 MS 11 G3376T Truncation BR/IOVFN347 FS 2 185insA Truncation BR/IOVFN405 FS 20 5382insC Truncation BR/IOVFN441 FS 11 1623delTTAAA Truncation BR/IOVFN505 FS 20 5382insC Truncation BR/IOVFN520 FS 11 3744insA Truncation BR/IOVFN520 FS 11 3744insA Truncation BR/IOVFN534 FS 20 5382insC Truncation BR/IOVFN538 FS 14 4391delCTAinsTT Truncation BR/IOVFN600 FS 11 2000delCAGT Truncation BR/IOVFN625 FS 11 4004insC Truncation BR/IOVFN633 FS 20 5263insC Truncation BR/IOVFN651 GR 2,11,20 Ex2dup, Ex11dup,Ex20dup Genomic Rearrangement BR/IOVFN659 GR 2,11,20 Ex2dup, Ex11dup,Ex20dup Genomic Rearrangement BR/IOVFN673 GR 17,18,19,21,22,23 Ex17-19dup,Ex21-23dup Genomic Rearrangement BR/IOVFN720 FS 11 1623delTTAAA Truncation BR/IOVFN744 FS 20 5263insC Truncation BR/IOVFN766 FS 11 3704delGTAAA Truncation BR/IOVFN843 FS 11 3333delA Truncation BR/IOVFN852 FS 2 64delinsATA Truncation BR/IOVFN862 FS 11 858delGA Truncation BR/IOVFN862 FS 11 858delGA Truncation BR/IOVFN867 FS 20 5241delA Truncation BR/IOVFN876 FS 11 2019delA Truncation BR/IOVFN904 FS 20 5263insC Truncation BR/IOV

Table 3: BRCA2 mutations identified in families

Family No Mutation Type Exon Mutation Effect on Transcript Family Type

FN009 FS 11 6656delC Truncation BR/IOV

FN060 FS 11 5295insA Truncation BR/IOV

FN127 FS 22 9168delA Truncation BR/IOV


FN238 FS 11 6630delTAACT Truncation BR/IOV



FN447 FS 11 2719insT Truncation BR/IOV


FN578 FS 22 9077 delA Truncation BR/IOV

FN580 FS 7 766 insT Truncation BR/IOV

FN632 FS 11 4397delT Truncation BR/IOV

FN678 FS 15 7803delA Truncation BR/IOV


FN739 FS 19 8415insT Truncation BR/IOV

FN752 FS 11 2361C>A Truncation BR/IOV


FN776 FS 11 5950delCT Truncation BR/IOV

FN794 FS 23 9027delT Truncation BR/IOV

FN797 FS 11 5950delCT Truncation BR/IOV

FN810 FS 11 3751dupA Truncation BR/IOV

FN840 FS 11 6468delTC Truncation BR/IOV

FN630 GR 17,18,19,21 Ex17-19dup,Ex21dup Genomic Rearrangement BR/IOV

FN848 FS 23 9052delAGTAAA Truncation BR/IOV

FN864 FS 10 1670T>G Truncation BR/IOV

FN879 FS 13 7007G>A Truncation BR/IOV

De novo mutations***

Table 1 : Type of BRCA1 and BRCA2 mutations in families

Type of mutation

BRCA 1 BRCA 2

n(%) n(%)

Frame Shift 37(90%) 25(96%)

Missense 1(2%) 0(0%)

Genomic Rearrengement 3(8%) 1(4%)

Total 41(100) 26(100%)

*Türk populasyonunda BRCA1/2 gen mutasyon sıklığı 11% olarak bulundu.

*Türk populasyonuna özgü özel bir mutasyon “Founder Mutation” bulunmadığı saptandı.

*Bulunan mutasyonların 60% (41/630) BRCA1 geninde, 40% (26/630) ise BRCA2 geninde saptandı.

YAŞ

BRCA1 VE BRCA2 BİRLİKTE

TOPLAM P VALUE

NEGATİF(%) POZİTİF(%)

<30 95(%86) 15(%14) 110

0,398

30-39 251(%87) 37(%13) 288

40-49 212(%83) 43(%17) 255

>50 201(%88) 27(%12) 228

TOPLAM 759 122 881

Yaş aralıklarına göre mutasyon dağılımlarında bir fark görülmedi.

Table 4 : Distribution of patients as a familiy history

Family HistoryBRCA Non-

Carriers OR (CI) P ValueBRCA1

Carriers OR (CI) P ValueBRCA2

Carriers OR (CI)P

Value

<2 Breast ca and Ov. Ca 380(69,7%) 3,16(1,86-

5,35)p<0.001

15(37,5%) 3,69(1,9-7,17)

p<0.00112(50%) 2,08(0,92-

4,71)p=0.06

>=2 Breast ca and Ov. Ca 165(30.3%) 25(62,5%) 12(50%)

Ailesinde 2’den fazla meme ve/veya Over kanser hikayesi olan vakaların BRCA1mutasyonu taşıma olasılığının yüksek olduğu, BRCA2 mutasyonu taşıma olasılığının isesınırda ancak yükselen bir Trend gösterdiği saptandı.

Table : Association between clinical/pathological features and BRCA statusBRCA Non-carriers BRCA1 Carriers BRCA2 Carriers

Clinical/Pathological Features No. of Patients OR 95% CI p No. of Patients OR 95% CI p No. of Patients OR 95% CI pNo. of patients 563 41 26Age at diagnosis,yearsMean±SD 41,7±11,7 41,3±9,6 40,8±8,8Histologic Types

IDC 430 3,07 0,41-23,14 0,22 34 0,95 0,93-0,97 0,17 21 1,09 0,14-8,42 0,71ILC 53 0,58 0,2-1,67 0,22 1 0,23 0,03-1,7 0,08 3 1,27 0,36-4,43 0,45IDC and ILC 36 0,66 0,2-2,21 0,36 1 0,35 0,05-2,62 0,24 2 1,22 0,27-5,42 0,51Histological GradesGrade 1 28 0,85 0,28-2,53 0,47 1 2,29 0,3-17,3 0,35 3 0,4 0,11-1,43 0,15Grade 2 178 1,48 0,81-2,69 0,12 10 1,52 0,71-3,26 0,18 7 1,34 0,53-3,35 0,34Grade 3 248 0,72 0,4-1,27 0,16 23 0,57 0,27-1.2 0,09 12 1,04 0,44-2,45 0,54Hormone ReceptorsER positive 292 0,62 0,35-1,08 0,06 12 0,28 0,13-0,58 0,001 18 2,65 0,88-7,95 0,05PgR positive 267 1,22 0,68-2,18 0,29 19 0,83 0,41-1,68 0,36 17 2,34 0,85-6,45 0,06HER2 positive 128 0,41 0,19-0,9 0,01 3 0,24 0,07-0,81 0,007 5 0,79 0,28-2,18 0,43Triple negative 79 0,49 0,26-0,91 0,02 13 0,346 0,16-0,71 0,005 4 1,05 0,35-3,2 0,59Pathological StagesStage 1 123 1,01 0,4-1,59 0,55 9 1,03 0,46-2,27 0,55 6 0,98 0,37-2,58 0,57Stage 2 18 1,08 0,59-1,96 0,45 12 0,92 0,44-1,92 0,48 6 1,37 0,52-3,57 0,34Stage 3 15 1,18 0,63-2,2 0,36 7 1,69 0,71-3,96 0,15 8 0,73 0,3-1,78 0,31Stage 4 8 0,58 0,25-1,31 0,14 6 0,45 0,17-1,55 0,08 2 1,04 0,23-4,59 0,65Clinical StagesStage 1 165 1,11 0,62-1,99 0,42 12 1,03 0,5-2,14 0,54 7 1,22 0,48-3,04 0,43Stage 2 107 0,92 0,49-1,76 0,46 8 1,01 0,44-2.29 0,58 6 0,82 0,31-2,15 0,42Stage 3 142 1,24 0,66-2,32 0,3 8 1,48 0,65-3,34 0,22 7 0,95 0,34-2,38 0,54Stage 4 40 0,58 0,25-1,31 0,14 6 0,45 0,17-1,15 0,08 2 1,04 0,23-4,59 0,65Metastatic StatusYes 178 1,08 0,61-1,9 0,44 14 1,08 0,53-2,19 0,48 9 1,06 0,44-2,54 0,52Nodes involvementYes 224 1,27 0,72-2,22 0,24 17 1 0,49-2 0,57 14 1,79 0,73-4,35 0,13TherapyChemoterapy 429 0,94 0,92-0,96 0,05 34 0,94 0,92-0,96 0,17 22 0,94 0,92-0,96 0,32Radioterapy 244 0,99 0,56-1,73 0,54 16 0,75 0,37-1,5 0,26 14 1,53 0,63-3,72 0,23Surgery 442 0,73 0,16-3,36 0,46 32 0,41 0,08-1,92 0,23 22 0,97 0,95-0,98 0,53Last Status 0,41 0,47 0,48Exitus 72 0,86 0,41-1,79 6 0,88 0,35-2,21 4 0,85 0,28-2,59Alive 382 1,15 0,55-2,39 28 1,12 0,45-2,81 18 1,16 0,38-3,54Mamografic Density 0,34 0,03 0,12Low-medium 341 0,8 0,4-1,62 30 0,32 0,09-1,07 15 1,86 0,77-4,52High 103 1,23 0,61-2,47 3 3,11 0,93-10,4 8 0,53 0,21-1,29

RESEPTÖR DURUMUBRCA1

TOPLAM P VALUENEGATİF(%) POZİTİF(%)

TRİPLE NEGATİF61(%85) 11(%15) 72

0,008ER+/PR+/CERBB2 +/TEKLİ YA DA BİRLİKTE POZİTİFLİK 284(%94) 18(%6) 302

TOPLAM 345 29 374

Triple Negatiflik ile BRCA1 gen mutasyonu taşıyıcılığı arasında anlamlılık bulundu (p<0.008).

Şekil 1: BRCA mutasyon taşıyıcılarında Hormon reseptör durumunun yaşa göre dağılımı.

30 yaş altında, BRCA mutasyonu taşıyan Triple negatif hastaya rastlanmadı.

Şekil 2: BRCA mutasyon taşıyıcılarının Histolojik Grad ve yaşa göre dağılımı.

*BRCA1 mutasyonu taşıyan grupta 40 yaş altında Grade 1 histolojiye rastlanmadı.

*BRCA2 mutasyonu taşıyan grupta 30 yaş altında Grade 1 histolojiye rastlanmadı.

Şekil 3: BRCA mutasyon taşıyıcılarında HER2 reseptörünün yaşa göre dağılımı.

50 yaş üstünde BRCA1 ve BRCA2 taşıyıcılarında HER2 pozitif vakaya rastlanmadı.

BRCA taşıyıcılarında HER2 pozitivitesinin daha az olduğu görüldü.

Case Processing Summary

Cases

Included Excluded Total

n Percent n Percent n Percent

BRCAFrequency * GeographicRegions

561 89,0% 69 11,0% 630 100,0%

BRCA Frequency

Geographic Regions n % of total n

Region of Marmara 176 31,4Region of Aegean 16 2,9

Region of Mediterranean 26 4,6

Region of Black Sea 149 26,6

Region of Middle Anatolia 64 11,4

Region of Southeastern Anatolia 19 3,4

Region of Eastern Anatolia 86 15,3

Balkans 25 4,5

Total 561 100,0

Figure 5: Distribution of BRCA1 and BRCA2 mutations according to geographical regionsin Turkey.

Marmara bölgesinde BRCA1 gen mutasyon sıklığı, İç anadolu ve güney doğu anadolubölgesinde BRCA2 gen mutasyon sıklığı yüksek görüldü.

Karadeniz bölgesinde ise her iki gen mutasyon sıklığı eşit olarak gözlendi.

Meme kanser sıklığının en fazla olduğu iller ise Giresun ve Malatya olarak belirlendi.

MENTORS

Dr. Hilmi Özçelik Dr. Irene Andrulis

ARAŞTIRMA EKİBİ

ç

Öğretim ÜyesiDr. Hülya Yazıcı

Doktora ÖğrencileriMSc. Özge Şükrüoğlu*MSc. Seda Kılıç*MSc. Demet AkdenizMSc. Buğra Tunçer*MSc. Mukaddes Avşar

Yüksek Lisans ÖğrencileriKevser AltundağNurcan ÇırakGözde Kuru

Laboratuvar TeknisyenleriArzu Burnuva*

Teşekkürler

HASTA İSTEM KAĞIDI İLE, İ.Ü. ONKOLOJİ ENSTİTÜSÜ

KANSER GENETİĞİ POLİKLİNİĞİ İÇİN TEL: 0212 414 24 34- 34118

randevu alır.

GENETİK DANIŞMA VE / VEYA BRCA1 VE BRCA2 GEN TESTİ İÇİN

HASTA NASIL YOLLANIR?

Documents

KALITSAL MEME KANSER HASTALARINDA SAPTANAN …kanser.org/saglik/upload/5_TTOK/Breast_Ovarian_Family_Registries#... · Hastalık ve sağlık ile ilgili değerlendirmelerinizi öğrenmek