Perbandingan Dosis yang Lebih Tinggi dan Dosis yang Lebih Rendah
Pada Terapi Antiviral Dalam Pengobatan Infeksi Herpes Zoster Pada
Orang Tua: Studi Kohort Berbasis Populasi Retrospektif yang
Cocok
AbstrakLatar Belakang: Dosis lebih tinggi dibandingkan dosis
yang lebih rendah dari obat antivirus yang digunakan untuk
mengobati infeksi herpes zoster dapat menyebabkan lebih banyak
kejadian efek samping obat pada orang dewasa yang lebih tua,
terutama mereka dengan penyakit ginjal kronis.Metode: Kami
melakukan studi retrospektif cocok berdasarkan populasi kohort
orang dewasa yang lebih tua (rata-rata 77 tahun) di Ontario, Kanada
yang dimulai pada rawat jalan pengaturan yang lebih tinggi (n =
23,256) atau lebih rendah (n = 3.876) dosis salah satu dari tiga
antivirus oral untuk pengobatan herpes zoster antara 2002 dan 2011.
Hasil utama adalah rawat inap dalam waktu 30 hari dengan bukti
computed tomography (CT) scan kepala (proxy untuk neurotoksisitas
akut). Hasil sekunder adalah 30 hari semua penyebab kematian.Hasil:
Yang lebih tinggi dibandingkan dengan dosis yang lebih rendah dari
obat antivirus tidak berhubungan dengan peningkatan risiko rawat
inap dengan CT scan mendesak kepala (247 [1.06%] acara dengan dosis
yang lebih tinggi dibandingkan 43 [1.11%] acara dengan dosis yang
lebih rendah, risiko relatif 0.96 , 95% interval kepercayaan
0,69-1,33, p-value 0.79) dan tidak terkait dengan risiko yang lebih
tinggi dari semua penyebab kematian (63 [0.27%] kejadian versus 15
[0.39%] kejadian, risiko relatif 0.70, 95% confidence interval
0,40-1,23, p-value 0.21). Hasil yang konsisten di semua
subkelompok, termasuk yang dengan dan tanpa penyakit ginjal
kronis.Kesimpulan: Dimulai dengan dosis yang lebih tinggi untuk
dibandingkan dengan dosis yang lebih rendah dari obat antivirus
untuk pengobatan herpes zoster tidak berhubungan dengan peningkatan
risiko kejadian efek samping obat. Temuan mendukung keamanan obat
ini pada orang dewasa yang lebih tua saat ini ditentukan dalam
perawatan rutin.
Latar Belakang Acyclovir, valacyclovir (pro-obat yang
dimetabolisme menjadi asiklovir), dan famciclovir diresepkan untuk
pengobatan infeksi herpes zoster [1,2]. Obat ini biasanya
diresepkan untuk orang dewasa yang lebih tua yang beresiko reaksi
obat yang merugikan berhubungan dengan dosis, terutama
neurotoksisitas dengan delirium [3,4]. Pada pasien yang lebih tua
dengan penyakit ginjal kronis, rekomendasinya adalah untuk
mengurangi dosis obat ini untuk mencegah akumulasi sistemik dari
penurunan eliminasi (Tabel 1) [5-12]. Ada banyak laporan kasus dan
seri kasus gejala neurologis akut reversibel, seperti delirium,
sehingga rumah sakit segera setelah mulai acyclovir, valacyclovir,
atau famciclovir [13-20]. Apakah penggunaan preferensial dosis
rendah obat antivirus meminimalkan risiko ini tidak diketahui. Oleh
karena itu, kami melakukan penelitian ini pasien yang lebih tua
dengan infeksi herpes zoster untuk menyelidiki apakah inisiasi yang
lebih tinggi daripada dosis yang lebih rendah dari obat antiviral
oral dalam pengaturan rawat jalan dikaitkan dengan lebih kejadian
efek samping obat (neurotoksisitas, kematian) dalam waktu 30 hari
dari resep . Kami juga mempertimbangkan apakah adanya hubungan
antara dosis dan efek samping berbeda dengan adanya penyakit ginjal
kronis.Tabel 1 Dosis Antivirus Oral Untuk Herpes Zoster Akut
Populer Referensi Resep Obat
MetodeDesain dan pengaturan Kami melakukan penelitian ini di
Institut Clinical Sciences evaluatif (ICES) sesuai dengan protokol
ditetapkan sebelumnya yang telah disetujui oleh dewan etika
penelitian di Sunnybrook Health Sciences Centre (Toronto, Kanada).
Peserta informed consent tidak diperlukan untuk penelitian ini.
Kami melakukan, berdasarkan populasi, studi kohort retrospektif
cocok orang dewasa yang lebih tua menggunakan database kesehatan
terkait di Ontario, Kanada. Ontario memiliki sekitar 13 juta
penduduk, 2 juta di antaranya berusia 65 tahun atau lebih [21].
Warga memiliki akses universal terhadap pelayanan rumah sakit dan
jasa dokter dan mereka yang berusia 65 tahun atau lebih memiliki
cakupan obat resep universal. Pelaporan penelitian ini mengikuti
pedoman yang ditetapkan untuk studi observasional (file tambahan 1:
Tabel S1) [22].
Sumber DataKami dipastikan karakteristik pasien, penggunaan
narkoba, informasi kovariat, dan data hasil menggunakan catatan
dari enam database. Kami memperoleh statistik vital dari Terdaftar
Orang Database (RPDB), yang berisi informasi demografis pada semua
warga Ontario pernah mengeluarkan kartu sehat. Kami menggunakan
Ontario Manfaat Obat (ODB) database untuk mengidentifikasi
penggunaan obat resep, termasuk pengeluaran tanggal, jumlah pil,
dosis, dan jumlah hari yang disediakan. Database ini berisi catatan
yang sangat akurat dari semua resep rawat jalan dibagikan kepada
pasien berusia 65 tahun atau lebih, dengan tingkat kesalahan kurang
dari 1% [23]. Kami mengidentifikasi informasi diagnostik dan
prosedural pada semua rawat inap dan kunjungan ruang gawat darurat
dari Canadian Institute for Health Information Discharge database
Abstrak (CIHI-DAD) dan Ambulatory Perawatan Sistem Pelaporan
Nasional (NACRS), masing-masing. Kami memperoleh informasi kovariat
dari Rencana Asuransi Kesehatan Ontario (OHIP) database, yang
mencakup klaim kesehatan untuk rawat inap dan rawat jalan dokter
layanan. Kami menggunakan ICES Dokter Database (IPDB) untuk
memastikan informasi resep obat antivirus. Sebelumnya, kami telah
menggunakan database ini untuk penelitian kesehatan kejadian efek
samping obat dan hasil kesehatan, termasuk asiklovir diinduksi
cedera ginjal akut [24-26]. Dengan pengecualian antivirus resep
khusus dan kuintil pendapatan (hilang dalam 14,5% dan 0,4% dari
pasien, masing-masing), database yang lengkap untuk semua variabel
yang digunakan dalam penelitian ini. Mengingat kemampuan database
kami untuk menangkap aktivitas kesehatan di seluruh provinsi,
satu-satunya kerugian untuk menindaklanjuti akan jika pasien
beremigrasi dari Ontario (tingkat diperkirakan kurang dari 1% per
tahun) [27]. Kode Database yang digunakan dalam analisis
didefinisikan dalam file tambahan 1: Tabel S2.
PasienKami membentuk kelompok warga berusia 66 tahun di Ontario,
Kanada yang mengisi rawat jalan resep baru dengan pasokan 7-hari
untuk acyclovir oral, valacyclovir, atau famciclovir dari April
2002 sampai Desember 2011, periode yang mencakup 9 tahun. Kami
membatasi analisis kami kepada mereka yang memiliki bukti diagnosis
herpes zoster pada 90 hari sebelum atau 30 hari setelah waktu resep
(kode basis data diagnosis yang disajikan dalam file tambahan 1:
Tabel S2). Tanggal resep memenuhi syarat pertama untuk antivirus
studi menjabat sebagai tanggal indeks untuk pasien itu dan menandai
tanggal mulai dari tindak lanjut. Kami dikecualikan pasien berikut
dari analisis: i) mereka pada tahun pertama mereka kelayakan untuk
cakupan obat resep (umur 65) untuk menghindari catatan obat yang
tidak lengkap, ii) mereka yang tinggal di fasilitas perawatan
jangka-panjang karena penduduk mungkin memiliki episode sering
kebingungan atau delirium karena berbagai alasan, iii) mereka
dengan stadium akhir penyakit ginjal, iv) orang-orang yang memiliki
resep untuk antivirus apapun di sebelum 180 hari untuk menangkap
penggunaan baru, v) orang-orang yang memiliki resep untuk lebih
dari satu jenis antivirus pada tanggal indeks untuk membandingkan
kelompok saling eksklusif, dan vi) orang-orang yang memiliki rawat
inap atau membubarkan diri pada tanggal indeks mereka atau debit
rumah sakit di sebelum dua hari untuk memastikan ini adalah resep
antivirus rawat jalan baru (sebagai pasien terus pengobatan
antiviral dimulai di rumah sakit akan memiliki resep antivirus
mereka rawat jalan dibagikan pada hari yang sama atau berikutnya
dikeluarkan dari rumah sakit).Untuk memilih dua kelompok pengguna
antivirus yang wellbalanced pada karakteristik awal kita diukur
dalam penelitian ini, kami cocok setiap pengguna dosis rendah
dengan pengguna highdose pada 1: dasar 6 menggunakan
variabel-variabel berikut: umur (dalam waktu dua tahun), jenis
kelamin , adanya penyakit ginjal kronis, dan jenis antivirus yang
ditentukan (acyclovir, valacyclovir, atau famsiklovir). Di Ontario,
algoritma divalidasi untuk penyakit ginjal kronis mengidentifikasi
orang dewasa yang lebih tua dengan median perkiraan laju filtrasi
glomerulus (eGFR) dari 38 mL / menit per (kisaran interkuartil
27-52) 1,73 m2, sedangkan ketiadaan mengidentifikasi mereka dengan
eGFR median dari 69 mL / menit per 1,73 m2 (kisaran interkuartil
56-82) [28].
Dosis Antiviral Untuk menyelaraskan dengan rekomendasi dalam
obat resep referensi, dosis yang lebih tinggi dari terapi antivirus
didefinisikan sebagai setidaknya 4.000 mg / hari untuk acyclovir,
3.000 mg / hari untuk valacyclovir, dan 1.500 mg / hari untuk
famciclovir. Dosis rendah terapi antivirus didefinisikan sebagai
3.200 mg / hari, 2.400 mg / hari, 1.600 mg / hari atau 800 mg /
hari untuk acyclovir, 2.000 mg / hari, 1.500 mg / hari, 1.000 mg /
hari, atau 500 mg / hari selama valacyclovir, dan 1.000 mg / hari,
500 mg / hari, atau 350 mg / hari untuk famciclovir (Tabel 1).
HasilKami mengikuti semua pasien selama 30 hari setelah tanggal
indeks untuk penilaian dua hasil pra-ditentukan. Hasil utama adalah
rumah sakit dengan bukti dari computed tomography (CT) Scan
mendesak kepala dalam lima hari pertama masuk (termasuk setiap scan
yang dilakukan di ruang gawat darurat sebelumnya pengakuan).
Berdasarkan studi prospektif dari praktek klinis yang umum,
neuroimaging sering digunakan dalam evaluasi rutin pasien yang
datang ke rumah sakit akut bingung, bahkan di antara mereka yang
tidak temuan neurologis fokal atau trauma kepala [29-31]. Tidak
seperti kode diagnostik untuk delirium akut, penerimaan CT scan
kepala baik dikodekan dalam sumber data kami (kode ini memiliki
sensitivitas yang tinggi dan spesifisitas untuk penerimaan
pencitraan seperti yang terkait dengan penggantian dokter) [32].
Kami juga diharapkan CT scan mendesak kepala dilakukan untuk alasan
yang tidak terkait dengan dosis antivirus terjadi pada frekuensi
yang sama dalam kelompok dosis yang lebih tinggi dan lebih rendah;
Oleh karena itu, tidak mempengaruhi perkiraan perbedaan risiko.
Kami telah menggunakan hasil ini CT scan mendesak kepala dalam
studi keamanan obat berbasis populasi lain untuk mengkarakterisasi
risiko akibat obat delirium [33]. Hasil sekunder kami adalah semua
penyebab kematian. Kematian secara akurat dikodekan dalam sumber
data kami (sensitivitas 94%, nilai prediksi positif 100%) [34].
Analisis statistikKami membandingkan karakteristik awal antara
mereka meresepkan dosis antivirus yang lebih tinggi atau lebih
rendah menggunakan perbedaan standar [35]. Metrik ini menggambarkan
perbedaan antara kelompok berarti relatif terhadap standar deviasi
dikumpulkan dan dianggap sebagai perbedaan yang berarti jika lebih
besar dari 10%. Kami memperkirakan rasio odds dan interval
kepercayaan 95% untuk rawat inap CT scan kepala dengan dosis
antivirus yang lebih tinggi dibandingkan dengan dosis yang lebih
rendah antivirus menggunakan analisis regresi logistik kondisional
(akuntansi untuk set cocok). Kami ditafsirkan odds ratio sebagai
risiko relatif yang tepat mengingat insiden rendah kejadian yang
diamati. Kami memeriksa risiko relatif antara dosis yang lebih
tinggi dan dosis yang lebih rendah (dosis rujukan) antivirus dan
setiap hasil pertama di seluruh cocok kohort dan kemudian dalam
empat sub kelompok yang telah ditentukan berdasarkan: usia, jenis
kelamin, adanya penyakit ginjal kronis, dan jenis antivirus. Kami
memeriksa apakah risiko relatif berbeda antara subkelompok
menggunakan tes untuk interaksi. Kami melakukan semua analisis
dengan Analisis Statistik Software (SAS) versi 9.2 (SAS Institute
Incorporated di Cary, North Carolina, Amerika Serikat, 2008).
HasilKami mengidentifikasi 77.381 orang dewasa yang lebih tua
memenuhi syarat yang telah ditentukan rawat jalan obat antivirus
oral untuk pengobatan infeksi herpes zoster (dosis yang lebih
tinggi, n = 73.383 dibandingkan dosis yang lebih rendah, n = 3998).
Setelah pertandingan, ada total 27.132 pasien yang memenuhi syarat
yang 23.256 (85,7%) menerima dosis yang lebih tinggi antivirus dan
3876 (14,3%) menerima dosis antivirus yang lebih rendah (dosis
rujukan). Diagram pemilihan kohort direpresentasikan dalam file
tambahan 1: Gambar S1. Karakteristik dasar pasien sebelum dan
setelah pencocokan disajikan pada Tabel 2 Setelah pencocokan,
karakteristik dasar dari kelompok dua dosis yang hampir identik
(semua perbedaan standar untuk 17 variabel yang diukur antara
kelompok yang 8%). Usia rata-rata adalah 77 tahun (standar deviasi
7,1 tahun) dan 63% adalah perempuan. Tiga-perempat dari resep
ditulis oleh dokter perawatan primer dengan 67% dari resep yang
ditulis untuk valacyclovir. Dokter Spesialis Mata diresepkan
