Juhuslikud sündmused populatsioonigeneetikas

Juhuslikud sündmused populatsioonigeneetikas

Kui tegemist AA homosügoodiga, siis kõik gameedid A tüüpi

Kui tegemist Aa heterosügoodiga, siis oodatav 0.5 A ja 0.5 a

aga

Binoomsed tõenäosused saadaA alleel (1/2 tõenäosuse juures)10-se valimi juures

0 0.1%1 1.0%2 4.4%3 11.7%4 20.5%5 24.6%6 20.5%7 11.7%8 4.4%9 1.0%

10 0.1%

Viljastuvad gameedid – juhuslik väike valim suurest hulgast gameetidest

Binoomjaotus

0 0.1% 0%1 1.0% 10%2 4.4% 20%3 11.7% 30%4 20.5% 40%5 24.6% 50%6 20.5% 60%7 11.7% 70%8 4.4% 80%9 1.0% 90%

10 0.1% 100%

N=10 N=1000-10 0.0% 0-10%11-20 0.0% 11-20%21-30 0.0% 21-30%31-39 1.8% 31-39%40-49 44.3% 41-49%

50 8.0% 50%51-60 44.3% 51-60%61-70 1.8% 61-70%71-80 0.0% 71-80%81-90 0.0% 81-90%

91-100 0.0% 91-100%

Tõenäoline 95%, 99%.. Ebatõenäoline

Oodatav kokkulepe

97,8% 96,6%

Kui visata münti n korda siis mis on “kulli” ja “kirja” tõenäosused:

Binoomjaotus

konveier

Mittejuhuslik (predetermineeritud) jaotus

Binoomjaotus

Ühesuguse kohasusega genotüüpide sagedus muutub ajas juhusliku geneetilise triivi tõttu

genotüüp AA Aa aa

kohasus 1 1 1

Juhuslik geneetiline triiv

Geenitriivi simulaatorid internetishttp://darwin.eeb.uconn.edu/simulations/drift.html

sim

10 populatsiooni N= 1000

Üle suure hulga populatsioonide jääb p samaks (kui ei mõjuta kohasust). Suureneb sageduste dispersioon. Igas põlvkonnas: var(p)=pq/2N See on Wright – Fisher mudel.


http://darwin.eeb.uconn.edu/simulations/drift.html

erinevus suurte ja väikeste Drosophila populatsioonide vahel

Dobzhansky ja Pavlovsky

väikene populatsioon kaldub suurema tõenäosusega eemale oodatud keskmisest

10 väikest (n=20 ja 10 suurt n=4000)

Kro

moso

maaln

e in

vers

ioon “

PP”

18 kuud 18 kuud


rajajaefekt (founder effect)

E. Mayr (1963): Uue populatsiooni rajamine väikese arvu (äärmisel juhul üheainsa viljastatud emase) isendite poolt, kes kannavad endas vaid väikest osa vanempopulatsiooni geneetilisest varieeruvusest.

raja

ja “sü

nd

mu

s”

rajaja “efekt”

Juhuslik geneetiline triiv: rajajaefekt

A) seni asustamata piirkondade koloniseerimisel

nt. pärinevad pea kõik Tristan da Cunha saare elanikud (ca 300) ühest Šoti perekonnast (kapral William Glass), kes saabus saarele 1817, + mõningad hilisemad migrandid

Juhuslik geneetiline triiv: rajajaefekt

B) pudelikael: üksikud indiviidid jäävad ellu ja taasloovad populatsiooni (ekspandeeruvad)

Juhuslik geneetiline triiv: pudelikael (bottleneck)

Right WhalesLõunavaal Eubalaena spp.

About 400 North Atlantic right whales exist today.

Eubalaena glacialis, "good, or true, whale of the ice."

Põhjasõda (1700–1721) ja näljad. Eesti rahvaarv kahanes 365000 -> ca.130 000

Kui oluline pudelikael?

Populatsiooni geneetiline mitmekesisus (heterosügootsus / homosügootsus) sõltub rajajate arvust ja alleelisagedustest vanempopulatsioonis

Diploidne 2-alleelne lookus

Homosügootsuse tõenäosus = (p2)N + (q2)N

Juhuslik geneetiline triiv: rajajaefekt/pudelikael

Tõenäosus monomorfsuse tekkeks väike, kui just tõesti ainult üks või paar rajajat ei juhtu olema. Isegi “käputäie” rajajate puhul on suur tõenäosus, et säilub “enamus” vanempopulatsiooni alleelidest (2-3 alleelsetes lookustes), ent oluline efekt on nende alleelide sageduste muutumisele (stohhastika).

Oluliselt suurem efekt multialleelsete lookuste korral (nt. mitokondri haplotüüpide rikkus), kus rajajate arv otseselt piirab erineva tüübiga järglaste edasikandumist, nt. kui algpopulatsioonis on sadu erinevaid haplotüüpe, siis 5-10 rajaja korral säilub kindlasti vähem kui 10% geneetilisest mitmekesisusest, samas bialleelsete lookuste juures on kadu kvaliteedis vähemärgatav.


~40-65 KYA

~40-65 KYA


pilt Georgi Hudjashovi magistritööst

~40-65 KYA

~40-65 KYA


E.Tamm et al. 2007 PLoS ONE epub 5/09

Peopling of the Americas: a mtDNA based reconstruction


Both the extent and location of the maternal ancestral deme from which the Ashkenazi Jewry arose remain obscure.Here, using complete sequences of the maternally inherited mitochondrial DNA (mtDNA), we show that close toone-half of Ashkenazi Jews, estimated at 8,000,000 people, can be traced back to only 4 women carrying distinctmtDNAs that are virtually absent in other populations, with the important exception of low frequencies amongnon-Ashkenazi Jews. We conclude that four founding mtDNAs, likely of Near Eastern ancestry, underwent majorexpansion(s) in Europe within the past millennium.

Nt. Lõuna Aafrika valgete populatsioon (Afrikaner) pärineb umbes laevatäiest hollandlasest, 1652. Praegu u. 2.5 M elanikkonnast 1 M kannab 20 algrajaja perekonnanime.

Ühel rajajatest oli haruldane Huntingtoni tõbi – praegu selles populatsioonis sagedane, keskeas letaalne dominantne haigus

Või porphyria variegata, samuti dominantne autosoomne geen. Ei kannata barbituraate (seega polnud oluline enne moodsat meditsiini). Täna 30,000 ja ka tagasi viidav Gerrit Jansz ja Ariaantje Jacobs-i saabumisele 1685 ja 1688.


Paarialleelse lookuse puhul on rajajaefekti peamine tulemus alleelisageduste muutumine

Iseenesest rajajaefekt ei suurenda mingite haiguste esinemise tõenäosusi rajatud populatsioonis – paljude teiste haiguste tõenäosus võib vastupidi olla väga väikene, juhuslikult mõni aga võib saada teistega võrreldes suurema sageduse (tänu juhuslikule geneetilisele triivile)


Finland's demographic history has led to a unique catalogue of genetic diseases. More than 35, mostly recessive diseases, are highly enriched in Finland. Other diseases, such as phenylketonuria and cystic fibrosis are almost non-existing.



iga üksiku alleeli fikseerumise tõenäosus on väga madal,diploidsetel 1/(2N) ehk siis siin 1/6

Kaotsiminemise tõenäosus suur (2N-1)/2N ehk siis siin 5/6

6 alleeli 3 indiviidi

Juhuslik geneetiline triiv: neutraalse evolutsiooni kiirus

Fikseerumise tõenäosus, samuti igale uuele mutatsioonile on 1/(2N),

Neutraalsed mutatsioonid tekivad kiirusega u(jälle, mutatsioonikiirus geeni kohta),

Ühes põlvkonnas (kus on 2N alleeli) tekib 2Nu uut mutatsiooni

Evolutsioonikiirus seega korrutis 2Nu ja nende fikseerumise tõenäosusest 1/(2N) kus populatsiooni suurus välja taandub = u

-> neutraalne evolutsioonikiirus võrdub mutatsioonikiirusega, rippumata populatsiooni suurusest

Juhuslik geneetiline triiv: neutraalse evolutsiooni kiirus

Juhuslik geneetiline triiv: coalescence: koalestents, koalestseerumine

Vaadates triivi ajas tagasi näeme tänaste alleelide koalestseerumist eellasalleeli

Mida väiksem on populatsioon, seda kiiremini ajas tagasi minnes koalestseerumispunkti jõuame.…sest seda suurem on iga alleeli tõenäosus igas põlvkonnas nulli triivida


konstantne Nepudelikael kasvav Ne

Suurem osa koalestseerumisi toimub kiiresti. Keskmiselt on 2Ne põlvkonna järel alles 2 eellast ja läheb veel 2Ne põlvkonda enne kui need koalestseeruvad.

mutatsioonid

Aeg põlvkondades

Sest tagasi minnes on igas põlvkonnas N sama ja valdav enamus koalestseerumisi toimub tänaseks kadunud geenide vahel.

See kõik kehtib keskmiselt, tegelikkuses on varieeruvus on suur

Pudelikael võimendab koalestseerumiste koondumist. Sisuliselt tegemist väiksema Ne -ga

Kasvavas populatsioo-nis on geenide kaotsi-mineku tõenäosus väik-sem, mistap on ka koalestseerumised suhteliselt sügavamal

Inferring past effective population sizes in 8 world regions using Bayesian skyline plot (BSP)Internally calibrated clock (hg Q in Sahul at 45KYA)

The growth curves are derived from changes in the inferred lineage coalescent rate through time.


Tavaliselt me ei saa genealoogiat live’is jälgida vaid taastame selle säilunud geenivariantidest. Seega näeme vaid nende eellasvariante ja mitte kogu varieeruvust igas põlvkonnas.

Siin (b) on erand, kus HIV env geeni genealoogiat jälgiti ühel patsiendil 7 aasta jooksul

(a) HIV gag geeni puu 200 patsiendilt

HW tasakaal ei ole tasakaaluline “väikestes” populatsioonides

eeldus: alleelisageduste kõikumine mingi keskmise ümber

tegelikkuses: alleelisagedused kipuvad fikseeruma. Kui fikseerumine on toimunud siis tagasiteed ei ole. Siis on tõeline stabiilne (0/1) tasakaal. aeg

saged

us

suhteline mõiste, võrreldes gameetide arvuga on kõik populatsioonid väikesed

0

1

Juhuslik geneetiline triiv: HW ja triiv

aeg

sagedu

s

0

1

Tegelikult ka suures populatsioonis, iga põlvkond määratakse HW tasakaaluolek uuesti ja see määrab vaid oodatava, mitte tingimata realiseeruva sageduse vastavatele alleeli ja genotüübi sagedustele

Lõpmata suures ideaalpopulatsioonis need muutused lõpmata väikesed ja teoreetiliselt siis ei kehti, sama kui vaadelda suhteliselt suuri populatsioone suhteliselt väikeses ajaskaalas

Juhuslik geneetiline triiv: HW ja triiv

juhuslik geneetiline triiv viib neutraalsed lookused varem või hiljem homosügootsesse seisundisse. Ja teeb seda kiiremini väiksemates populatsioonides.

Homosügootsus / Heterosügootsuskuidas hinnata?

Juhuslik geneetiline triiv: Marss homosügootsusele

H (heterosügootsus) = 1 – f (fikseerunud alleelide, e. homosügootide osakaal populatsioonis)

f = A1A1 + A2A2 + ...AnAn, kokku 2N alleeli -> gameeti ->..p2 q2

e. H = 1 – (p2 + q2 +..) = 1 – pi2

HW tasakaalu korral on H sama mis arvuliselt heterosügootide osakaal (nt. Aa)

Aga nt: 50 AA, 0 Aa, 50 aa

H = 0.5Sest H on olemuselt tõenäosus, et populatsioonist juhuslikult (ühest lookusest) valitud kaks geeni on erinevad alleelid.

Juhuslik geneetiline triiv: hetrosügootsus /gene diversity

Gene diversity (expected heterozygosity/oodatud heterosügootsus): Üks populatsiooni sisese geneetilise mitmekesisuse mõõte: tõenäosus, et populatsioonist juhuslikult valitud kaks geeni (ühest lookusest) on erinevad alleelid.

Tavaliselt HE, või Hexp, algataja Bruce Weir.

Üks lookus, k alleeli

m lookust, k alleeli


Populatsioonisisesed genotüübisagedused

f=0.4247+0.0843+0.0151=0.5241(homosügootide sagedus)H=0.4759 (vaadeldud heterosügootide sagedus)

H=1-Sum(pi2)=0.50 (oodatud heterosügootide arv)

pS=0.64; p2=0.41qF=0.27; q2=0.08rI=0.09; r2=0.01


Antud juhul võime kirjutada välja (üldise) statistiku F

Antud näite korral,

F= 0.5 - 0.48 0.5

=0.004

Mida see arv väljendab?

Juhuslik geneetiline triiv: F statistikud

F-statistikud: geneetilise struktuuri mõõdud, arendatud eelkõige Sewall Wright’i (1969, 1978) poolt. Sarnaselt statistical analysis of variance (ANOVA)

FIS (Ka FS, inbriidingu koefitsient) populatsiooni geneetilise varieeruvuse osa, mis väljendub indiviiditi. Kõrged väärtused näitavad suurt inbriidingu osakaalu (palju homosügoote). Negatiivsete väärtuste puhul (outbriiding) palju heterosügoote (võrreldes HW oodatuga).

-1 ... 1


HI – vaadeldud heterosügootide arv

HS –populatsioonis oodatud heterosügootide arv (gene diversity)

FIS = (HS-HI)/HS

Mitme alampopulatsiooni korral rehkenda HS igas alampopulatsioonis ning võta nende kaalutud keskmine (alampopulatsioonide suuruste järgi)

HI

HI1*N1 + HI2*N2 + HI3*N3

N=

Weir and Cochram (1984) statistics

Nt 50AA, 0Aa, 50aa; FIS=+1 0AA, 100Aa, 0aa; FIS=-1


FST is the proportion of the total genetic variance contained in a subpopulation (the S subscript) relative to the total genetic variance (the T subscript). Values can range from 0 to 1. High FST implies a considerable degree of differentiation among populations.

FST = (HT-HS)/HT

Kus HS on alampopulatsioonide kaalutud keskmine heterosügootsus ja HT on populatsiooni üldine oodatud heterosügootsus

Related measures: (theta) of Weir and Cockerham (1984) and GST of Nei (1973, 1978).


S F I Others n H(1-pSFI2)

England 0.637 0.27 0.085 0.008 597 0.514106Italy 0.661 0.256 0.075 0.008 273 0.491918West India 0.701 0.217 0.066 0.016 208 0.457154Thailand 0.746 0.081 0.165 0.008 188 0.409698Japan 0.724 0.038 0.236 0.002 294 0.418684Nigeria 0.942 0.019 0.039 0 130 0.110754Inuits 0.556 0.142 0.296 0.006 81 0.583084Papuan 0.88 0.05 0.068 0.002 338 0.218476GLOBAL 0.723 0.158 0.113 0.0064 2109 0.439747 =HT

HS=0.4134FST = (HT-HS)/HT=0.06

Interpretatsioon: 6% populatsioonide vaheline94% populatsioonide sisene varieeruvus.

Platsentaarse aluselise fosfataasi näide

Juhuslik geneetiline triiv: F statistikud: Fst

Juhuslik geneetiline triiv: F statistikud: Fst

S F I others n HEngland 0.637 0.27 0.085 0.008 597 0.514042 England 380 161 51 5

Italy 0.661 0.256 0.075 0.008 273 0.491854 Italia 180 70 20 2West India 0.701 0.217 0.066 0.016 208 0.456898 561 231 71 7Thailand 0.746 0.081 0.165 0.008 188 0.409634 0.644531 0.265607 0.081862 0.008 0.507267

Japan 0.724 0.038 0.236 0.002 294 0.41868 870Nigeria 0.942 0.019 0.039 0 130 0.110754 0.50708Inuits 0.556 0.142 0.296 0.006 81 0.583048 Fst 0.00037

Papuan 0.88 0.05 0.068 0.002 338 0.2184720.723 0.158 0.113 0.0064 2109 0.439497

England 380 161 51 5Thailand 140 15 31 2

Hs 0.413355 521 176 82 6Ht 0.439497 0.663104 0.224736 0.104159 0.008 0.498873

global Fst= 0.063244 7850.489037

Fst 0.019716England Italy West India Thailand Japan Nigeria Inuits Papuan

EnglandItaly 0.00037

West IndiaThailand 0.019716

JapanNigeriaInuits

Papuan

kogupop heterosügootsus (H)alampop kaalutud keskmine (H)

Kuigi FST kasutatakse eelkõige populatsioonide eristumise mõõtmisel, oli tema algne kasutusele võtmise eesmärk (Wright 1921) jälgida protsessi, mille läbi geneetiline mitmekesisus väheneb ja alleelid fikseeruvad (seetõttu ka F-statistika)


Mutatsioonid tagavad selle, et populatsioonid ei muutuks totaalselt homosügootseks vastavalt populatsiooni suurusele erinevad heterosügootsuse tasakaaluolekud

(kuna (neutraalne) mutatsioonikiirus u on üldine)

H* =4Nu

4Nu + 1

Nu

HJuhuslik geneetiline triiv: mutatsiooni ja triivi tasakaal

Seega, mida suurem populatsioon, seda suurem on heterosügootsus ehk seda suurem on mitmekesisusTEOREETILINE! Järgmises loengus vaatame kas ka tegelikult

Oluline on efektiivne populatsioonisuurus

Populatsioonigeneetiliselt oluline see osa populatsioonist, mis määrab alleelide edasikandumise järgmisesse põlvkonda (Wright 1931)

Ne

Juhuslik geneetiline triiv: Efektiivne populatsioonisuurus - Ne

mitte absoluutarv (loendus) N

Populatsiooni efektiivne suurus on ideaalpopulatsiooni suurus, mis käitub juhusliku geneetilise triivi tingimusis sarnaselt meie uuritava populatsiooniga.

Saab formaalselt arvutada• läbi alleelisageduste dispersiooni muutumise põlvkondade vahel• läbi inbriidingu koefitsiendi muutumise põlvkondade vahel

The idealized case refers to a diploid population of N hermaphrodictic, self-compatible, random mating adults with discrete generations and no age structure.

sõltub, mitmetest asjaoludest:

1. Ebavõrdne sooline jaotus, Sewall Wright (1932):

Ne = 4Nm x Nf

Nm + Nf

2. Populatsiooni suuruse kõikumised (pudelikael)

3. Väikesed paardumisgrupid (alamstruktuur), mis segavad panmiksist

4. Kattuvad põlvkonnad, vanuseline struktuur

jne


ühe isase korral, näiteks, Ne = ca 4

näide,96 lehma ja 4 pulli:

NN N

N Ne

m f

m f

4

Kui emaseid on 1000 siis 3,99Kui emaseid on 100 siis 3,9Kui emaseid on 10 siis 3,4


võrdne reproduktiivne efektiivsusehk varieeruvus=0Ne=5

Ne ja varieeruvus reproduktsiooni efektiivsuses

ebavõrdne reproduktiivne efektiivsusehk suur varieeruvus=1Ne=1


kõrge varieeruvus reproduktiivsesedukuses tähendab väikest Ne-d


N fluktuatsioonid ja harmooniline keskmine

näide:


efektiivse populatsiooni suhe tsensusesse mõnedel kaslastel

Species and Population Ne/N Ratio Reference

Tiger, Chitwan National Park, Nepal 0.40 Smith and McDougal 1991 Florida panther, U.S. 2 0.25-0.5 Seal et al. 1989 Puma, southwestern Alberta, Canada 0.64 Dueck (1990)

inimesel ~1/3


Mutatsioonid tagavad selle, et populatsioonid ei muutuks totaalselt homosügootseks vastavalt populatsiooni suurusele erinevad heterosügootsuse tasakaaluolekud

(kuna mutatsioonikiirus u on üldine)

H* =4Neu

4Neu + 1

Neu

H

Seega, mida suurem Ne, seda suurem on heterosügootsus ehk seda suurem on mitmekesisus

Juhuslik geneetiline triiv: mitmekesisus ja Ne

Juhuslik geneetiline triiv: mitmekesisus ja Ne

Autosoomid: NX kromosoom: ¾ NY kromosoom: ¼ N

Neπ exp

100%75%25%

π

0,0007650,0004690,000151

61%20%

Seega, neutraalse evolutsiooni korral peaks väiksema Ne ga populatsioonid olema ühetaolisemad. Sama peab kehtima ka erineva pärandumismehhanismiga kromosoomidele, milledel on erinev Ne

enamvähem…

Etteruttavalt, asi ei ole nii lihtne. Aga sellest esmaspäeval

Kokkuvõte

Geneetiline triiv – väikestes populatsioonides alleelisageduste muutumine

Rajajaefekt

Mutatsiooni ja triivi tasakaal

Efektiivne populatsioonisuurus

Documents

Juhuslikud sündmused populatsioonigeneetikas