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1
金沢大学医薬保健研究域薬学系
助教 山田 耕平
JST新技術説明会
2
・広範な反応条件において安定 ・金属触媒を用いた接触水素還元により、 簡便・温和に除去可能
R O
R ONaH etc.
+ R OH
Williamson ether synthesis
X = Cl, Br, I
X
問題点：刺激性、催涙性、変異原性があり、取り扱いに注意を要する。
酸触媒ベンジル化反応
R OH O CCl3
NH
+ TfOH R O
BTCAI 問題点：熱や湿気に不安定で、長期保存は難しい。高価である。
従来法
3
最小のイミダート構造 三量化 Tris(benzyloxy)triazine
TriBOT
≡
N
N
N
O
O
OO
N N
N
N
O
O
O
O CCl3
N H TfOHR-OH
O CCl3
N HHTfO
R OHO R O
CCl3H2N+
4
N
N
N
O
O
O
NaOH (3.4 eq.)
0 - 50 °C2.5 h81%
OH
7.8 eq.
N
N
N
Cl
Cl
Cl+
・安価な原料から合成可能 ・吸湿性のない固体 ・空気中で常温保存可能（1年以上） ・Amesテスト陰性
≡
N
N
N
BnO
OBn
OBn
TriBOT
Kohei Yamada, Hikaru Fujita, Munetaka Kunishima Org. Lett. 2012, 14, 5026-5029.
5
Ph OH Ph OBn
TriBOTTfOH (0.2 eq.)
solvent, rt
Entry Solvent TriBOT (eq.)Product(%)a
Friedel-Craftsproducts (%)a
123456789
10
12
CH2Cl2
AcOEttoluenePhCF3Et2ODME
1,4-dioxane
0.60.60.60.60.60.60.60.40.40.4
0.35(TfOH:0.35 eq.)
670
4353718792929194
96
3302
69b
2470165
3
DMSO
a NMR yields. b Yield contains the benzylated solvents adducts yield.
1,4-dioxane + MS5A
1,4-dioxane + MS5A
DME
11 0.35 80 01,4-dioxane + MS5A
N
N
N
BnO
OBn
OBn
エーテル系溶媒で収率の向上が見られる。
6
Ph OH Ph OBn
TriBOT (0.35 eq.)TfOH (0.35 eq.)
1,4-dioxaneMS5A, rt, 2 h
Entry Acid Product(%)a
12345
TfOHTMSOTfH2SO4
BF3·OEt2
9690
05
15
23
527674
00
869160
TsOH
a NMR yields.
Recoveredalcohol (%)a
RecoveredTriBOT (%)a
N
N
N
BnO
OBn
OBn
トリフルオロメタンスルホン酸のような 強酸が活性化に必要
7
Quant. 95％ 90％
81％ (TriBOT: 0.6 eq. 100 min)
86％ 72％ (TriBOT: 1.05 eq. 70 min)
TriBOT (0.4 eq.)TfOH (0.2 eq.)
1,4-dioxaneMS5A, rt, 5 h
R OH R OBn
Ph OBn MeO O OBn Me
OBn
Ph OBn
MeOBn Ph OBn
Me Me
N
N
N
BnO
OBn
OBn
8
89％ Quant. 98％
81％, >99%ee (TriBOT: 0.6 eq.) 92％, >99%ee
77％ (TfOH: 1.2 eq.)
32％
AcO OBn10 Cl O OBn Br OBn
OBnMe
MeO
O OBn
H2N O OBn
TriBOT (0.4 eq.)TfOH (0.2 eq.)
1,4-dioxaneMS5A, rt, 5-7 h
R OH R OBn
OBn
MeEtO
O
N
N
N
BnO
OBn
OBn
9
TriBOT (2.4 eq.)TfOH (0.8 eq.)
1,4-dioxaneMS5A, rt, 2 h
OHOOH
HOHO
OMe
OBnOOBn
BnOBnO
OMe
74% 従来法では達成し得ない高極性化合物の 酸触媒ベンジル化反応が可能になった。
N
N
N
BnO
OBn
OBn
TfOH
DMSODMF etc.
NH
O CCl3
O
NH
CCl3
極性溶媒中でのBTCAIの反応は、窒素-酸素の転位が競合し、 効果的にベンジル化することができない。
10
R OH N
N
N
OBn
BnO OBn
TfOH (0.2 eq.)
1,4-dioxaneMS5A, rt
R O HN
NH
NH
O
O O
R OHBnO CCl3
NH TfOH (0.2 eq.)
CH2Cl2/cyclohexanert
R OH2N CCl3
O
高極性化合物 への適用可
安定・安価 種々の溶媒が使用可 分液操作で除去可
低極性化合物 のみ適用可
不安定・高価 低極性溶媒のみ使用可 ろ取やカラム精製で除去
TriBOTを用いたベンジル化
BTCAIを用いたベンジル化
11
O OBnO H
Me
MeHOMe
DDQ
CH2Cl2 : H2Ort, 1 hquant
O OHBnO H
Me
MeH
Yonemitsu, O. et al., Tetrahedron 1986, 42, 3021.
選択的脱保護
対応するベンジル化剤よりも熱や水分に対して不安定
O CCl3
NH
MeO
PMB化剤
MeO
Cl
12
N
N
N
Cl
Cl
Cl+
OH
3.3 eq.MeO
NaH (3.6 eq.)
THF0 °C to rt
4 h89%
N
N
N
O
O
O
MeO
OMe
OMe
TriBOT-PM
吸湿性のない固体 空気中、常温保存可（1年以上）
≡
N
N
N
PMBO
OPMB
OPMB
Kohei Yamada, Hikaru Fujita, Masanori Kitamura, Munetaka Kunishima Synthesis 2013, eFirst
13
N
N
N
PMBO
OPMB
OPMB
Method Aの特徴 ・微量の超強酸の使用 ・小過剰量のTriBOT-PMの滴下 ・短い反応時間
Ph OH Ph OPMB
TriBOT-PM (0.4 eq.) sol. dropwise
Acid (0.1-5 mol%)
solvent
Entry Solvent Temp(°C)
Reactiontime (min)
123456 AcOEt
DME
1,4-dioxane rtrt0rtrtrt
56025202015
a NMR yields.
Acid(mol%)
Droppingtime (min)
33010101010
TfOH (1)TfOH (0.1)TfOH (1)Sc(OTf)3 (1)BF3·OEt2 (5)TfOH (0.3)
Product(%)a
919095919294
1,4-dioxane
DME + MS5ADME + MS5A
TriBOT 1,4-dioxane rt 300-TfOH (20) 91
14
Method Bの特徴 ・過剰量（約2倍）のTriBOT-PMの使用 ・長い反応時間 ・簡便な操作 ・比較的弱い酸の使用
Ph OH Ph OPMB
TriBOT-PMAcid
THF
EntryTemp(°C)
Reactiontime (h)
123
0refluxreflux
55.510
a NMR yields.
Acid(mol%)
BF3·OEt2 (0.1)TsOH (15)CSA (15)
Product(%)a
959999
TriBOT-PM(eq.)
0.70.650.65
N
N
N
PMBO
OPMB
OPMB
15
Ph OPMB
TMS OPMB
Ph OPMB
Method ATriBOT-PM (0.37 eq., dropwise)TfOH (0.3 mol%)EtOAc, rt, 15 min
Method ATriBOT-PM (0.40 eq., dropwise)TfOH (0.3 mol%)EtOAc, rt, 15 min
Method ATriBOT-PM (0.40 eq., dropwise)TfOH (0.3 mol%)THF, rt, 15 min
Method BTriBOT-PM (0.65 eq.)CSA (10 mol%)THF, reflux, 11 h
94%
83% 85%
66%
TriBOT-PMacid catalyst
R OH R OPMB
N
N
N
PMBO
OPMB
OPMB
16
TriBOT-PMacid catalyst
R OH R OPMB
Ph OPMBMe Me
Me
O
OPMB
Method BTriBOT-PM (2.0 eq.)CSA (15 mol%), THF, reflux, 8 h
94%
Method BTriBOT-PM (0.7 eq.)CSA (15 mol%), THF, reflux, 6 h
83%
Method BTriBOT-PM (0.6 eq.)CSA (15 mol%), THF, reflux, 11 h
92%>99%ee
Method BTriBOT-PM (1.1 eq.)CSA (15 mol%), THF, reflux, 13 h
87%>99%ee
OPMBMe
MeO
O
OPMB
MeEtO
O
N
N
N
PMBO
OPMB
OPMB
17
TriBOT-PMacid catalyst
R OH R OPMB
BocHN
OPMB
OMe
OTBSO OPMB
OPMBOPMBCl
Method BTriBOT-PM (0.65 eq.)CSA (15 mol%), THF, reflux, 9 h
Method BTriBOT-PM (0.7 eq.)CSA (15 mol%), THF, reflux, 12 h
Method BTriBOT-PM (1.0 eq.)CSA (15 mol%), THF, reflux, 9 h
Method BTriBOT-PM (0.65 eq.)BF3·OEt2 (0.5 mol%), THF, 0 °C, 2 h
77%>99%ee
97%
84%
15%
N
N
N
PMBO
OPMB
OPMB
18
TriBOT-PMacid catalyst
R OH R OPMB
OPMBOOPMB
PMBOPMBO
OMe
O
O
O
O
O
PMBOH
MeMe
MeMe
Method BTriBOT-PM (4.8 eq.)CSA (60 mol%), THF, reflux, 30 h
69%
Method BTriBOT-PM (1.1 eq.)CSA (15 mol%), THF, reflux, 7.5 h
90%
N
N
N
PMBO
OPMB
OPMB
19
BTCAI TriBOT/TriBOT-PM 利点 物性 液体 吸湿性のない固体 取り扱いが容易 保存 密閉・冷蔵保存 空気中で常温保存可 安定 合成原料 トリクロロアセトニトリル 塩化シアヌル 安価に合成可能 反応溶媒 塩化メチレン・
シクロヘキサン混合溶媒 1,4-ジオキサン・DME・THF
極性化合物適用可塩素系溶媒不要
Bn基一つ当たりの脱離基
MW:161.4 (C2HCl3NO)
MW:42.0 (CNO)
アトムエコノミーが 良い、塩素不含
共生成物 トリクロロアセトアミド イソシアヌル酸 水洗で容易に除去 O CCl3
NH
O
N
N
N
N
PMBO
OPMB
OPMB
N
N
N
BnO
OBn
OBn
TriBOT TriBOT-PM BTCAI
PMB/BnO CCl3
NHVS
エコ・ユーザーフレンドリーな酸触媒ベンジル化剤
20
• 医薬品、農薬などの有機化合物の合成中間体の保護基としての利用可能である。
• ジアリールメタン構造の構築に利用可能であると考えられる。
21
• 超強酸を使わない条件を検討している。 • 電子密度の高い芳香環へのフリーデル・クラフツ反応が競合するので、この副反応を抑える検討を行っている。
• 医薬品・化成品等の合成過程において，TriBOT使用に興味を持っていただける企業を求めている。
22
• 発明の名称 ：水酸基保護化剤及び水酸基 保護方法
• 出願番号 ：特願2012-252453 • 出願人 ：金沢大学 • 発明者 ：国嶋崇隆、山田耕平、藤田光
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