1

Polycystic Ovarian Syndrome (Pcos)

Yayuk Dwirahayu, S.Kep Ns, M.Kes (Repro)

ABSTRAK

PCOS adalah kumpulan tanda dan gejala yang terdiri dari oligo/anovulasi,

hiperandrogen dan polistik ovarium. Prevalensi PCOS di populasi adalah 20-33%.

Etiologi dan patofisiologi yang terkait dengan PCOS adalah peningkatan faktor

pertumbuhan atau inadekuatnya produksi protein pengikat faktor pertumbuhan,

produksi androgen yang berlebih oleh ovarium, kelenjar adrenal atau keduanya,

obesitas, hiperinsulin, hambatan ovulasi dan hipersekresi LH, dan kelainan genetik.

Gejala klinis PCOS adalah infertilitas, kelainan menstruasi, hiperinsulin, ukuran

ovarium membesar, hirsutism dan obesitas. Kelainan hormonal yang ditemukan pada

PCOS adalah meningkatnya perbandingan kadar LH dan FSH, tingginya kadar

androgen, dan produksi estrogen yang meningkat. Risiko komplikasi jangka panjang

untuk penderita PCOS adalah penyakit kardiovaskular. Pemeriksaan penunjang

dilakukan untuk menegakkan diagnosis pasti PCOS dan menyingkirkan diagnosis

banding, yaitu dengan laparoskopik, USG dan pemeriksaa laboratorium. Pencegahan

PCOS dilakukan dengan meminimalkan faktor risiko timbulnya PCOS. Terapi PCOS

didasarkan tanda dan gejala yang timbul pada pasien yang bersangkutan, dapat berupa

terapi klinis dan terapi infertilitas, bersifat medisinalis maupun operatif.

Kata Kunci: Oligo/Anovulasi, Hiperandrogen, Polikistik Ovarium

PENDAHULUAN

Polycystic Ovary Syndrome (PCOS) adalah kumpulan tanda dan gejala yang

terdiri dari oligo/anvulasi, hiperandrogen dan polistik ovarium. Awalnya PCOS

dikenal dengan nama sindrom Stein-Leventhal.1 Sindrom ini merupakan penyebab

gangguan sistem reproduksi wanita yang terbanyak.2

Insiden PCOS bervariasi tergantung dari parameter yang dianalisis. Dari 12.160

laparotomi nonspesifik yang dilakukan oleh ahli ginekologi, ditemukan PCOS sebesar

1,4% kasus. Sedangkan pada wanita dengan infertilitas ditemukan PCOS antara 0,6-

4,3%.1 Sebesar 26% pasien dengan infertilitas primer dan 14% dengan infertilitas

sekunder ternyata memiliki Body Mass Index (BMI) >30 kg/m2 dan dinyatakan

sebagai kelebihan berat badan atau obesitas. Obesitas berhubungan dengan risiko

terjadinya hirsutism, gangguan haid dan meningkatnya kadar testosteron.3

2

Prevalensi PCOS secara umum di populasi adalah 20-33%. Prevalensi PCOS

dapat dipengaruhi oleh faktor ras/etnik dan kondisi negara. Di Eropa, sebesar 26%

wanita menderita PCOS pada usia 18-24 tahun. Di Alabama berkisar 4,5-11% dan di

Mesir sebesar 9%. Prevalensi tertinggi sebesar 52% adalah pada warga imigran dari

Asia yang menetap di Inggris. Hal ini terkait dengan resistensi insulin yang banyak

diderita oleh masyarakat Asia, didiagnosa sebagai diabetes tipe 2. Kondisi ini yang

mempengaruhi terjadinya PCOS.3 Di Spanyol, PCOS juga dapat ditemukan pada

wanita premenopause yaitu sebesar 6,5%.4

ETIOLOGI DAN PATOFISIOLOGI PCOS

Etiologi PCOS bersifat multifaktorial.5 Etiologi dan patofisiologinya berawal dari

adanya gangguan sistem endokrin. Beberapa etiologi dan patofisiologi yang terkait

dengan PCOS adalah:

1. Peningkatan faktor pertumbuhan atau inadekuatnya produksi protein pengikat

faktor pertumbuhan akan menyebabkan meningkatnya faktor pertumbuhan yang

tidak terikat sehingga akan meningkatkan respon ovarium terhadap Luteinizing

Hormone (LH) dan Follicle Stimulating Hormone (FSH). Dengan demikian

perkembangan folikel ovarium akan bertambah dan produksi androgen juga

meningkat. Perkembangan folikel yang berlebih ini akan menyebabkan

banyaknya folikel yang bersifat kistik.1

2. Produksi androgen yang berlebih oleh ovarium, kelenjar adrenal atau keduanya,

akan menyebabkan aromatisasi androgen menjadi estrogen juga meningkat.

Karena estrogen meningkat maka akan mengganggu pulsasi Gonadotropin

Releasing Hormone (GnRH) sehingga pulsasi yang dihasilkan akan meningkatkan

kadar LH. LH yang tinggi akan menyebabkan produksi androgen meningkat.1

3

3. Obesitas akan menyebabkan hiperinsulin yang kronis atau resistensi insulin.

Hiperinsulin akan menstimulasi sel teka ovarium secara berlebihan untuk

memproduksi androgen. Stimulasi tersebut akan menghambat produksi Sex

Hormone Binding Globulin (SHBG) sehingga androgen bebas akan meningkat.

Di perifer, androgen akan diaromatisasi menjadi estrogen sehingga dengan

estrogen yang tinggi dapat menyebabkan kelainan pulsasi LH.1 Selain itu, pada

obesitas juga terdapat gangguan dalam pengendalingan sinyal rasa lapar

(pengendalian rasa lapar berkurang). Akibatnya asupan glukosa akan meningkat.

Meningkatnya glukosa akan menyebabkan hiperinsulin yang akan menstimulasi

sekresi steroid adrenal sehingga terjadi hiperandrogen.6

4. Hiperinsulin akan menyebabkan sensitivitas sel teka terhadap insulin meningkat

sehingga sel teka terstimulasi berlebihan. Kondisi ini mengakibatkan terjadinya

fosforilasi serine dari komponen 17,20-lyase yang terdapat pada sitokrom

9P450c17 alfa di sel teka. Fosforilasi tersebut akan memicu sintesis androgen di

kelenjar adrenal dan ovarium (Gambar 1 dan 2).2

Fosforilasi serine

Transpot glukosa Aktivitas P450c17 17,20 lyase

Hiperinsulinemia DHA adrenal, Androstenedion &

DHAS testosteron di Ovarium

Gambar 1 Mekanisme hiperinsulinemia dan hiperandrogen7

4

Gambar 2 Kadar insulin yang tinggi dapat menyebabkan akantosis nigrikan,

hipersekresi LH oleh pituitari, penebalan sel teka ovarium, obesitas dan

diabetes tipe 2 8

5. Infertilitas pada PCOS disebabkan oleh adanya hambatan ovulasi dan hipersekresi

LH. Ovulasi terhambat karena hiperinsulin dan hiperandrogen (Gambar 3).

Berat/ringannya infertilitas yang terjadi tergantung dengan berat/ringannya

PCOS.2

LH Androstenedion + Testosteron Atresia folikel

Estron SHBG Testosteron bebas

Ca endometrium Estradiol bebas Hirsutism Infertilitas

Gambar 3 Mekanisme infertilitas pada PCOS7

6. Hiperandrogen, anovulasi dan polikistik pada ovarium dapat disebabkan oleh

faktor genetik yang terkait kromosom X dominan. Tapi pada kasus lain juga

5

dapat terkait dengan kromosom autosom dominan. Jika seorang wanita yang

memiliki ibu atau saudara perempuan yang menderita PCOS, maka sebesar 50%

wanita tersebut juga akan menderita PCOS.7

7. Karena PCOS terkait dengan resistensi insulin pada diabetes tipe 2, maka kelainan

genetik yang menyebabkan diabetes tipe 2 juga dapat menjadi penyebab PCOS,

yaitu kelainangen pada reseptor insulin di kromosom 19. 5

Secara keseluruhan, patofisiologi pada PCOS dapat terjadi bersamaan seperti

pada Gambar 4.

Fungsi adrenal Obesitas

Androstenedion Hiperinsulin

Estron (aromatisasi di perifer) Aromatisasi di perifer

LH (gangguan pulsasi) Produksi androgen di ovarium Deregulasi sitokrom p450c-17

Gangguan fungsi neuroendokrin Faktor pertumbuhan dan protein

Dari SSP pengikatnya tidak seimbang

Gambar 4 Patofisiologi PCOS1

MANIFESTASI KLINIS

Gejala Klinis

Gejala klinis PCOS adalah infertilitas, kelainan menstruasi, hiperinsulin, ukuran

ovarium membesar, hirsutism dan obesitas.1, 3, 6

Gejala yang timbul dapat bervariasi

tergantung dari perubahan struktural ovarium yang terjadi. Pemeriksaan USG dapat

membantu diagnosis dengan ditemukannya gambaran folikel kistik berjejer seperti

6

kalung di perifer dan stroma ovarium. Dapat pula terjadi wanita dengan klinis PCOS

tapi memiliki gambaran USG yang normal.1

Kelainan menstruasi pada PCOS dapat berupa oligomenore, amenore, atau

polimenore. Gejala lain yang juga didapatkan adalah akne dan akantosis nigrikans.2, 3

Akantosis nigrikans adalah tanda yang timbul akibat hiperinsulin dan resistensi

insulin berupa hiperpigmentosis pada kulit, paling banyak didapatkan di aksila atau

lipatan leher, tapi dapat pula didapatkan di bagian tubuh lain (Gambar 5).2

Gambar 5 Akantosis nigrikans di papilla mammae

9

Tahun 1990, National Institute of Health (NIH) membuat kriteria diagnosis PCOS

berupa oligo/anovulasi disertai tanda klinis dan kelainan akibat hiperandrogen.

Kriteria Roterdam tahun 2003 merumuskan PCOS menjadi 4 subtipe, yaitu: 10, 11

1. Gangguan menstruasi + polikistik ovarium + hiperandrogen

2. Gangguan menstruasi + polikistik ovarium

3. Gangguan menstruasi + hiperandrogen

4. Hiperandrogen dan polikistik ovarium

Adapun tanda dan gejala PCOS yang dirumuskan oleh American Society for

Reproductive Medicine (ASRM) dan European Society of Human Reproduction and

Embryology (ESHRE) pada tahun 2003 adalah harus memiliki 2 dari 3 gejala

berikut:5,11

7

1. Hiperandrogen, ditandai dengan meningkatnya kadar androgen bebas atau tanda

klinis hirsutism

2. Gangguan siklus menstruasi

3. Polikistik ovarium, diketahui dari pemeriksaan USG. Disebut polikistik jika

ditemukan 12/lebih folikel di tiap ovarium dengan diameter 2-9 mm dan/atau

disertai penambahan volume ovarium menjadi >10 ml

Sebelum menentukan diagnosa PCOS, terlebih dahulu harus menyingkirkan

adanya hiperplasia adrenal kongenital klasik dan non klasik (defisiensi enzim 121-

hidroksilase), sindrom Cushing, disfungsi tiroid dan tumor yang memproduksi

testosteron.5,11

Berdasarkan konsensus tahun 2003, prinsip yang ditetapkan untuk skrining

kelainan metabolik adalah: 11

1. Untuk mendiagnosis PCOS tidak diperlukan test resistensi insulin

2. Wanita obesitas dengan PCOS sebaiknya diskrining ada/tidaknya sindrom

metabolik termasuk intoleransi glukosa dengan pemeriksaan kadar glukosa puasa

dan glukosa 2 jam PP

3. Skrining lebih lanjut diperlukan untuk wanita dengan PCOS yang tidak menderita

obesitas terutama jika memiliki risiko resistensi insulin (riwayat keluarga

menderita diabetes tipe 2).

Gambaran Morfologi

Secara umum, gambaran mikroskopik yang ditemukan dari pemeriksaan

histopatologi adalah: 1

8

1. Penebalan tunika albuginea

2. Hipertekosis (sel teka bertambah banyak)

3. Lutenisasi teka interna

4. Penebalan membran basal

5. Berkurangnya sel granulosa

Kapsul ovarium menebal dan mejadi fibrotik. Dalam keadaan normal, tebal

kapsul ovarium hanya 100 m, sedangkan pada PCOS menjadi 444-595 m. Folikel

kistik ditemukan di antara 1-3 lapis sel granulosa, sedangkan folikel yang atresia

ditemukan di bawah kapsul ovarium yang menebal. Hipertekosis adalah

bertambahnya lapisan sel teka. Pada keadaan normal terdapat 6-14 baris sel teka,

sedangkan pada PCOS menjadi 17-34 baris. Kadang sel teka tersebut juga mengalami

lutenisasi. Pada beberapa kasus juga ditemukan hiperplasia sel stroma di medulla

dan/atau hilus.1

Kelainan Hormonal

Kelainan hormonal yang ditemukan pada PCOS adalah meningkatnya

perbandingan kadar LH dan FSH, tingginya kadar androgen, dan produksi estrogen

yang meningkat. Pada kondisi ini juga dapat ditemukan hiperinsulinemia akibat

hipersekresi insulin pada diabetes resistensi insulin.1, 2, 3

Tingginya rasio LH/FSH

tersebut akan menyebabkan gangguan maturitas oosit, menurunnya kemampuan untuk

melakukan fertilisasi dan kualitas embrio berkurang sehingga angka fekunditas

menurun dan tingginya kejadian abortus.11

Kadar hormon yang dijadikan standar

diagnosis PCOS dapat dilihat pada Tabel 1.

9

Tabel 1 Data laboratorium untuk diagnosa PCOS8

KOMPLIKASI

Risiko komplikasi jangka panjang untuk penderita PCOS adalah penyakit

kardiovaskular. Kondisi ini disebabkan oleh adanya hiperinsulin. Semakin tinggi

kadar insulin serum maka makin rendah kadar High Density Lipoprotein (HDL)

plasma. Rendahnya HDL plasma akan memcu kelainan kardiovaskular.2 Selain itu,

hiperinsulin juga dapat menimbulkan dislipidemia sebagai risiko terjadinya kelainan

kardiovaskular seperti penyakit jantung koroner dan stroke.11

DIAGNOSIS BANDING

Untuk menegakkan diagnosa PCOS, maka penyakit lain yang memberikan tanda

dan gejala yang mirip PCOS harus disingkirkan (Tabel 2).

10

Tabel 2 Diagnosis banding PCOS8

PEMERIKSAAN PENUNJANG

Diagnosis pasti polikistik ovarium memerlukan visualisasi ovarium melalui

laparotomi yang dikuti oleh biopsi untuk melihat hasil pemeriksaan histologi.

Laparotomi yang dilakukan juga dapat diikuti dengan laparoskopik.3 Pada

pemeriksaan laparoskopik, ovarium ditemukan lebih besar daripada normal, berwarna

putih dan dibungkus oleh kapsul yang tebal. Selain dengan laparotomi dan

laparoskopik, PCOS juga dapat diperiksa dengan menggunakan Ultrasonografi

(USG).2

USG adalah pemeriksaan yang bersifat tidak invasif. USG yang digunakan dapat

berupa transabdominal dan transvaginal. Hasil USG transabdominal menunjukkan

11

ovarium yang lebih besar daripada normal, kista tersusun mengelilingi ovarium

disertai adanya stroma berupa gambaran ekodense. Minimal 10 folikel dengan

diameter 2-8 mm berjejer mengelilingi stroma ovarium.2, 3

Pemeriksaan penunjang

lainnya adalah pemeriksaan laboratorium (Tabel 1).

PENATALAKSANAAN PCOS

Pencegahan

Dalam melakukan pencegahan PCOS, terlebih dahulu harus mengenali faktor

risikonya, yaitu: 1, 11

Diabetes pada ibu yang sedang hamil

Hiperplasia borderline dari kelenjar adrenal

Hipotiroidism

Obesitas, terutama obesitas pada abdomen dengan keliling >88 cm/>15 inchi

Kadar trigliserida >= 150 mg/dl

Kadar HDL < 50 mg/dl

Tekanan darah >=130/>=85 mmHg

Kadar glukosa 2 jam PP 140-199 mg/dl

Faktor risiko tersebut dapat menyebabkan akne prepubertas, hirsutism dan siklus

menstruasi yang terganggu. Dampak akhirnya adalah infertilitas. Dengan demikian

pencegahan faktor risiko tersebut sangat diperlukan.1

12

PROTOKOL MANAJEMEN KLINIS

Protokol yang digunakan dalam penanganan PCOS adalah: 1

1. Group A: ditandai dengan hirsutism dan gangguan menstruasi dengan onset yang

pendek, disertai dengan tanda lain dari maskulinisasi (perubahan kontur tubuh,

pembesaran klitoris, dan perubahan suara). Jika didapatkan kadar testosteron > 2

ng/ml, maka dilakukan pemeriksaan USG/CT scan untuk mengetahui adanya

tumor ovarium/tidak. Jika didapatkan tumor ovarium maka dilakukan laparotomi.

Jika tidak didapatkan tumor ovarium maka dilakukan pencarian sumber produksi

testosteron yang lain dan diterapi sesuai sumber kelainan yang ditemukan.

2. Group B: ditandai dengan hirsutism, gangguan menstruasi dan infertilitas. Pada

kelompok ini tanda dan gejala timbul secara perlahan dan semakin parah. Tanda

maskulinisasi tidak ditemukan atau ditemukan dalam jumlah yang sedikit karena

kadar testosteron < 2 ng/ml. Jika termasuk dalam kelompok ini maka dilakukan

pemeriksaan dehidroepiandrosteron sulfat (DHEA-S). Hasilnya disesuaikan

dengan alur pada Gambar 6.

Terapi untuk mengatasi infertilitas yang dipilih adalah induksi ovulasi, menekan

kadar LH dan fertilisasi invitro. Induksi ovulasi dilakukan seperti pada Gambar 7.1

Ovulasi akan normal kembali setelah pemberian klomifen sitrat pada 80% pasien dan

angka fekunditasnya sebesar 35-40%. Sebesar 75% kehamilan pada pasien PCOS

terjadi pada 3 siklus terapi pertama.12

Terapi bedah yang dilakukan adalah reseksi parsial ovarium yaitu pada bagian

tepinya, disebut wedge resection.1, 12

Tujuannya adalah menghilangkan sebagian

massa jaringan ovarium yang memproduksi androgen, menghilangkan folikel yang

atresia , stroma dan hiperplasia sel teka. Hasil akhir yang diharapkan adalah turunnya

13

kadar testosteron dan estrogen plasma. Teknik lain yang digunakan adalah katerisasi

elektroda yang dilakukan di bawah kontrol laparoskopik. Katerisasi ini dilakukan

setelah terapi induksi ovulasi gagal. 1

Hirsutism dan gangguan haid

Progresifitas lambat, tanda maskulinisasi +/-

Testosteron < 2 ng/ml

Pemeriksaan DHEA-S

Meningkat Normal

Pemeriksaan fungsi adrenal

Abnormal Normal

Sindrom androgenital Pemeriksaan fungsi tiroid

Kortikosteroid Hipotiroid Normal

Evaluasi& Tx Pemeriksaan prolaktin

Meningkat Normal

Evaluasi dan terapi Mungkin PCOS

USG,rasio LH/FSH

Kehamilan + Kehamilan

Evaluasi dan terapi Terapi siklik:

Antiandrogen&estrogen

Gambar 6 Logaritma Terapi PCOS Group B 1

14

Klomifen sitrat 3-6 siklus

Kehamilan + Kehamilan

Supresi fungsi pituitari dengan GnRH analog

Induksi ovulasi dengan GnRH pulsatil atau FSH atau HMG + HCG

Kehamilan + Kehamilan

Operasi

Gambar 7 Induksi ovulasi1

Ovarian drilling dengan laparoskopik merupakan terapi untuk mengatasi

anovulasi pada PCOS setelah terapi klomifen sitrat gagal. Terapi ini dapat

meningkatkan ovulasi dan persentasi keberhasilan kehamilan sekaligus mengoreksi

kelainan hormonal yang timbul pada PCOS. Setelah ovarian drilling, rasio LH/FSH

dan kadar androgen mulai turun. Dari hasil pemeriksaan USG didapatkan ukuran

ovarium mulai mengecil. Volume ovarium sebelum ovarian drilling 12,2 ml, akan

menjadi 6,9 ml setelah 3 minggu paska tindakan.13

Selain dengan ovarian drillling,

untuk menurunkan rasio LH/FSH dapat dengan pemberian GnRH agonist.11

Untuk

mengurangi hiperandrogen diberikan anti androgen. Sedangkan untuk mengatasi

komplikasi jangka panjang dilakukan koreksi terhadap faktor risiko penyakit jantung

dan kelainan metabolik yang dideteksi.2

Terapi lain untuk PCOS adalah dengan memberikan agen yang sensitif terhadap

insulin seperti metformin, rosiglitazone dan pioglitazone. Dosis metformin yang

digunakan dan efek yang ditimbulkannya dapat dilihat pada Tabel 3. Selain itu juga

disarankan untuk melakukan diet kalori terbatas dan olahraga. Rangkaian terapi ini

15

dapat menurunkan kadar androgen dan merangsang siklus menstruasi yang

ovulatorik.5

Tabel 3 Dosis metformin untk PCOS8

Pil Keluarga Berencana (KB) kombinasi biasanya juga digunakan untuk terapi

PCOS. Fungsinya secara umum untuk merangsang timbulnya siklus haid yang

teratur, mengurangi sekresi LH dan mengurangi produksi androgen. Komponen

estrogennya dapat meningkatkan protein pengikat homon streoid sehingga

mengurangi androgen bebas. Sedangkan komponen progestinnya melindungi

endometrium dari reaksi hiperplasia.14

Berdasarkan responnya terhadap pil KB kombinasi, PCOS dibagi menjadi

beberapa kuartil, yaitu: 14

Kuartil 1: memiliki sensitifitas insulin yang normal secara genetik, bertubuh

kurus, hanya memiliki masalah hiperandrogen. Terapi dengan pil KB kombinasi

membantu dalam metabolisme karbohidrat dengan mengurangi kadar androgen

Kuartil 2: memiliki kelainan sensitifitas terhadap insulin yang ringan secara

genetis, berat badan normal atau sedikit overweight, terdapat hiperandrogen. Pil

KB kombinasi juga memperbaiki toleransi glukosa dengan mengurangi kadar

androgen.

16

Kuartil 3: menderita kelainan sensitifitas insulin secara genetik yang sudah

moderat, berat badan overweight, terdapat hiperandrogen dan kelainan pubertas.

Terapi pil KB kombinasi pada kelompok ini akan menyebabkan toleransi glukosa,

sehinga kelainan yang ditimbulkannya lebih berat daripada efeknya dalam

mengurangi kadar androgen.

Kuartil 4: kelainan sensitifitas insulin yang berat secara genetik, terdapat obesitas,

hiperandrogen dan kelainan pubertas. Terapi dengan pil KB kombinasi akan

memperparah penyakit diabetes mellitus yang dideritanya.

Dalam manajemen penatalaksanaan PCOS, konseling sangat diperlukan untuk

semua pasien sebelum dan setelah terapi disertai modifikasi gaya hidup terutama

penurunan berat badan dan olahraga. Merokok dan konsumsi alkohol juga harus

ditinggalkan karena dapat menggagalkan terapi.12

KESIMPULAN DAN SARAN

Kesimpulan

1. PCOS adalah kelainan sistem reproduksi wanita yang terdiri dari beberapa gejala,

yaitu infertilitas (oligo/anovulasi), hiperandrogen, dan polikistik ovarium. Tanda

dan gejala yang timbul bervariasi, terdiri dari tanda dan gejala klinis, perubahan

morfologi sel dan kelainan hormonal.

2. Etiologi dan patofisiologi bersifat multifaktorial karena banyak faktor yang

terkait, ada yang bersifat sentral dan perifer.

3. Komplikasi jangka panjang adalah kelainan kardiovaskular dan memerparah

diabetes mellitus yang diderita.

17

4. Pemeriksaan penunjang dilakukan untuk menegakkan diagnosis pasti PCOS dan

menyingkirkan diagnosis banding, yaitu dengan laparoskopik, USG dan

pemeriksaa laboratorium.

5. Pencegahan PCOS dilakukan dengan meminimalkan faktor risiko timbulnya

PCOS.

6. Terapi PCOS didasarkan tanda dan gejala yang timbul pada pasien yang

bersangkutan, dapat berupa terapi klinis dan terapi infertilitas, bersifat medisinalis

maupun operatif.

Saran

PCOS harus dideteksi dan diterapi sedini mungkin untuk menghindari komplikasi

yang mungkin terjadi yang dapat menambah keparahan penyakit.

DAFTAR PUSTAKA

1. Insler, V., Lunenfeld, B. 1993. Polycystic Ovarian Disease in: Infertility: Male and Female Second Edition. Newyork: Churchill Livingstone; 661-75.

2. Jacobs, HS. 1999. Polycystic Ovary Syndrome in: Atlas of Clinical Gynecology Volume III Reproductive Endocrinology. Philadelphia: Appleton Lange Current

Medicine, Inc; 5.2-5.15.

3. Balen, A., Michelmore, K. 2002. What is Polycystic Ovary Syndrome? Are National Views Important? Human Reproduction 17 (9): 2219-27.

4. Blasco, FA., Botella-Carreterro, JI. 2006. Prevalence and Characteristics of Polycystic Ovary Syndrome in Overweight and Obese Women. Arch Intern Med

166: 2081-6.

5. Abbott, DH., Barnett, DK., Bruns, CM., Dumesic, DA. 2005. Androgen Excess Fetal Programming of Female Reproduction: A Developmental Aetiology for

Polycystic Ovary Syndrome. Human Reproduction 11 (4): 57-74.

6. Kasim-Karakas, SE., Cunningham, WM., Tsodikov, A. 2007. Relation ot Nutrients and Hormones in Polycystic Ovary Syndrome. Am J Clin Nutr 85: 688-

94.

18

7. Speroff, L., Fritz, MA. 2005. Clinical Gynecologic Andocrinology and Infertility Seventh Edition Book 1. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 470-91.

8. Salmi, DJ., Zisser, HC., Jovanovic, L. 2004. Minireview: Screening for and Treatment of Polycystic Ovary Syndrome in Teenagers. Society for Experimental

Biology and Medicine: 369-75.

9. Katz, AS., Goff, DC., Feldman, SR. 2000. Acanthosis Nigricans in Obese Patients: Presentations and Implications for Prevention of Atherosklerotic

Vascular Disease. Dermatology Online Journal 6 (1): 1.

10. Chae, SJ., Kim, JJ., Choi, YM., Hwang, KR., Jee, BC., Ku, SY., Suh, CS., Km, SH., Kim, JG., Moon, SY. 2008. Clinical and Biochemical Characteristic of

Polycystic Ovary Syndrome in Korean Women. Human Reproduction 23 (8):

1924-31.

11. Fauser, B. 2004. Revised 2003 Consensus on Diagnostic Criteria and Long-term Health Risks Related to Polycystic Ovary Sydrome (PCOS). Human

Reproduction 19 (1): 41-7.

12. Rajashekar, L., Krishna, D., Patil, M. 2008. Polycystic Ovaries and Infertility: Our Experience. J Hum Reprod Sci 1 (2): 65-71.

13. Amer, SAKS., Banu, Z., Li, TC., Cooke, ID. 2002. Long-term Follow-up of Patients with Polycystic Ovary Syndrome after Laparoscopic Ovarian Drilling:

Endocrine and Ultrasonographic Outcomes. Human Reproduction 17 (11): 2851-

7.

14. Nadir, S., Diamanti-Kandarakis, E. 2007. Polycystic Ovary Syndrome, Oral Contraceptives and Metabolic Issues: New Perspectives and A Unifying

Hypothesis. Human Reproduction 22 (2): 317-22.