ISTRAŽIVANJE ENDOKRINE AUTOIMUNOSTI: PODUDARNOSTI I

RAZLIKE EKSPERIMENTALNIH MODELAI KLINIČKIH ISPITIVANJA

Doc dr Aleksandra Jotić

Klinika za endokrinologiju, dijabetes i bolesti metabolizma, Klinički centar Srbije

Roep BO. et al. Diabetologia 2003, 46:305-321

Atkinson MA, Eisenbarth GS.Lancet 2001, 358 :221 –229,

Patogeneza tipa 1 dijabetesa (T1D) u

ljudi

� ? Autoantigen kojim započinje proces autoimune

destrukcije u T1D

� ? Mehanizmi β ćelijske destrukcije� ? Mehanizmi β ćelijske destrukcije

� Još uvek ne postoje efikasne i sigurne terapijske

intervencije kojima se može prevenirati ili

zaustaviti tok T1D

Problemi u izučavanju patogeneze T1D u

ljudi

� Dugotrajan asimptomatski period koji prethodi

ispoljavanju T1D

� Udaljena, retroperitonealna lokalizacija Udaljena, retroperitonealna lokalizacija

pankreasa

� Kompleksna detekcija imunoloških događaja u

pankreasnim ostrvcima

� Promene u pankreasnim ostrvcima ne odražavaju

uvek imunološka dešavanja u perifernoj krvi

Modifikovano prema: Roep BO et al. NATURE REVIEWS | IMMUNOLOGY, 2004

Modifikovano prema: Roep BO et al. NATURE REVIEWS | IMMUNOLOGY, 2004

Najznačajnije sličnosti između NOD miša i

humanog T1D

� Razvoj antitela specifičnih za antigene ostrvaca

� Insulitis

Ključna zavisnost od MHC alela� Ključna zavisnost od MHC alela

� Najznačajniji alel koji refelektuje podložnost

oboljenju u NOD-miša, I–Ag7 alel, je ortolog

prisustvu visokorizičnog alela HLA-DQ0302 kod

ljudi.

Bach, J. F. Endocr. Rev. 15, 516–542 (1994)

NOD model patogeneze T1D

�T1D je CD4+ T-ćelijski posredovana

autoimuna bolest u kojoj se

autoantigeni prezentuju preko autoantigeni prezentuju preko

produkata II klase MHC

Wegmann, D. R., et al. Eur. J. Immunol.24, 1853–1857 (1994)

Boitard, C., et al. J. Exp. Med. 169, 1669–1680 (1989)

Teškoće u razumevanju patogeneze T1D u

ljudi i neuspeh terapijskih intervencija

� T1D mnogo kompleksniji nego što se pretpostavljalo

� non-MHC-geni vezani za predisponiranost za T1D

Wicker, L. S. J. Exp. Med. 176, 67–77 (1992)

� definisanje specifičnosti T ćelija koje započinju T1D� definisanje specifičnosti T ćelija koje započinju T1DRoep, B. O.Diabetes 45, 1147–1156 (1996)

� identifikacija faktora sredine

Homo-Delarche H. A. Trends Immunol. 25, 222–227

(2004)

� preventivne intervencije uspešne u NOD miša,

bez slične efikasnosti u ljudi

Atkinson, M. A. Nature Med.5, 601–604 (1999)

Animalni modeli spontanog T1D

Modifikovano prema: Yang Y. Clinical Science (2006)

Specifičnosti imunog sistema spontanih

animalnih modela T1D: korelacija sa humanim

T1D

� NOD miš i BB pacov imaju defekte u urođenom

imunom sistemuHomo-Delarche, F. Trends Immunol. 25, 222–227 (2004)

� NOD miševi razvijaju dijabetes samo u sterilnim

uslovima uslovima Pozzilli, P. Immunol. Today 14, 193–196 (1993)

� izostanak ranih infekcija u detinjstvu mogao bi

doprineti povećavanju rizika za razvoj

autoimunih oboljenja i astme Stene, L. C. Lancet 357, 607–608 (2001)

� virusne infekcije mogle bi biti okidač za

ispoljavanje T1D u BB pacova i transgenih

modela, ali i u nekih osoba sa T1D Jaeckel, E., Ann. NY Acad. Sci. 958, 7–25 (2002)

Eksperimentalni modeli T1D

Modifikovano prema: Yang Y. Clinical Science (2006)

Modifikovano prema Roep BO et al. NATURE REVIEWS | IMMUNOLOGY, 2004.

Specifičnosti imunog sistema eksperimentalnih

animalnih modela T1D: Korelacija sa humanim T1D

� razlike i u urođenom i stečenom imunitetu Mestas, J. J. Immunol. 172, 2731–2738 (2004)

� definisano je nekoliko puteva koji mogu posredovati u

β ćelijskoj destrukciji Yang, Y. J. Autoimmun. 22, 121–129 (2004)

� uloge CD4+ i CD8+ T ćelija, NK T ćelija, kostimulacija

i prezentacija autoantigena ostrvaca kao i pro i

antiinflamatornih citokina u β ćelijskoj destrukciji

� Ipak, mehanizmi β ćelijske destrukcije u ljudi ostaju

nedovoljno razjašnjeni

� razlike u značaju pojedinačnih mehanizama za

započinjenje i progresiju oboljenja u eksperimentalnim

modelima u odnosu na humane

Preventivne strategije na animalnim

modelima T1D

� heterogenost kliničkih manifestacija u humanom T1D

zahteva individualizovano prilagodjeni tretman

� svi preventivni procesi testirani u NOD miševa nisu � svi preventivni procesi testirani u NOD miševa nisu

testirani u ljudi

� moraju biti bezbedni sa stanovišta bezbednosti i etike

Problemi u primeni preventivnih

strategija u humanom T1D

� ? uloge efektornih T ćelija, regulatornih T ćelija i

antigen prezentujućih ćelija lociranih u pankreasnim

ostrvcima

� ? mehanizmi T ćelijske regulacije i disregulacija.

� ? aktivacija i migracija regulatornih T ćelija u � ? aktivacija i migracija regulatornih T ćelija u

određenom vremenskom intervalu u inflamatorno

ognjište

� rane intervencije sprovedene od 4–6 nedelje starosti

NOD miša nikada neće biti aplikovane u ljudi jer

razvojni ekvivalenat 4–6-nedelje starog miša

odgovara deci i ranim adolescentima u humanoj

populaciji

Potencijalni preventivni terapijski

postupci

� antitela na CD3 ili CD4 Chatenoud, L. Proc. Natl Acad. Sci. USA 91, 123–127 (1994)

Makhlouf, L. et al. Transplantation 77, 990–997 (2004)

� limfocitni specifični globulinElias, D. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 88, 3088–3091 (1991)

� vakcinacija sa peptidom dobijenim iz HSP60 � vakcinacija sa peptidom dobijenim iz HSP60 Elias, D. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 88, 3088–3091 (1991)

� davani su u kasnijem u toku procesa oboljenja ili

u vreme otkrivanja simptomatskog dijabetesa