ISBN 10: 602-0885-13-5 Bhuana Ilmu Populer (Kelompok

KELOMPOK GRAMEDIA

ISBN 10: 602-0885-13-5ISBN 13: 978-602-0885-13-1Bhuana Ilmu Populer (Kelompok Gramedia)

Jl. Palmerah Barat 29-37, Unit 1 - Lantai 2, Jakarta10270T: (021) 53677834, F: (021) 53698138E: [email protected]

Cover Meningioma.indd 1 9/15/15 10:17:38 AM

Buku Teks Komprehensif

Meningioma

Prof. Dr. dr. Iskandar Japardi, SpBS(K)Ketua Departemen Ilmu Bedah Saraf

Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara

RSUP H. Adam Malik

Medan – Sumatera Utara

Indonesia

Meningioma_setting 3 Final BLACK.indd 1 9/15/15 11:11:15 AM

Buku Teks Komprehensif Meningioma

Prof. Dr. dr. Iskandar Japardi, SpBS(K)

ISBN 10: 602-0885-13-5

ISBN 13: 978-602-0885-13-1

Editor Kepala: Prof. Dr. dr. Iskandar Japardi, SpBS(K)

Pengayakan Bahasa: Dr. Dwi Widayati, M.Hum

Editing Radiologi: dr. Elvita Rahmi Daulay, M.Ked(Rad), SpRad(K)

Editing Patologi: dr. Sufitni, M.Kes, SpPA. dr. Sufida, SpPA

Penata Letak: Maria Theresa & Aditya Ramadita

©2015, PT Bhuana Ilmu Populer

Jl. Palmerah Barat 29–37, unit 1, lantai 2, Jakarta 10270

Diterbitkan pertama kali oleh

Penerbit PT Bhuana Ilmu Populer

No. Anggota IKAPI: 246/DKI/04

Kutipan Pasal 72:Sanksi Pelanggaran Undang-Undang Hak Cipta (UU No. 19 Tahun 2002)

1. Barangsiapa dengan sengaja dan tanpa hak melakukan perbuatan se ba-gai mana dimaksud dalam Pasal 2 ayat (1) atau Pasal 49 ayat (1) dan ayat (2) dipidana dengan pidana penjara masing-masing paling singkat 1 (satu) bulan dan/atau denda paling sedikit Rp1.000.000,00 (satu juta rupiah), atau pidana penjara paling lama 7 (tujuh) tahun dan/atau denda paling banyak Rp5.000.000.000,00 (lima miliar rupiah).

2. Barangsiapa dengan sengaja menyiarkan, memamerkan, menge darkan, atau menjual kepada umum suatu Ciptaan atau barang hasil pelanggaran Hak Cipta atau Hak Terkait sebagaimana dimaksud pada ayat (1) dipidana dengan pidana penjara paling lama 5 (lima) tahun dan/atau denda paling banyak Rp500.000.000,00 (lima ratus juta rupiah).

© Hak Cipta dilindungi Undang-Undang.Diterbitkan oleh PT Bhuana Ilmu Populer

Kelompok GramediaJakarta, 2015


DAFTAR ISI

Kata Pengantar ............................................................................................................................... v

Bab 1 Asal Meningioma ................................................................................................................ 1 Iskandar Japardi

Bab 2 Biologi Meningioma .......................................................................................................... 25 Iskandar Japardi

Bab 3 Biologi Molekular dan Genetik .......................................................................................... 40 Rr Suzy Indharty

Bab 4 Neuropatologi Meningioma .............................................................................................. 61 Iskandar Japardi

Bab 5 Meningioma dan Edema Otak ........................................................................................... 91 Iskandar Japardi

Bab 6 Gejala Klinis Meningioma ............................................................................................... 109 Iskandar Japardi

Bab 7 Angiogenesis Meningioma .............................................................................................. 120 Iskandar Japardi

Bab 8 Prinsip Umum Operasi Meningioma ................................................................................ 143 Julius July

Bab 9 Meningioma Olfactory Groove ........................................................................................ 153 Iskandar Japardi

Bab 10 Meningioma Fossa Media ............................................................................................... 179 Iskandar Japardi

Bab 11 Meningioma Petroclival Teknik Transpetrosal Fossa Media Anterior ................................ 188 Iskandar Japardi

Bab 12 Meningioma Petroclival Teknik Petrosal Posterior ........................................................... 198 Iskandar Japardi

Bab 13 Meningioma Petroclival Teknik Retrosigmoid Suboccipital ................................................. 209 Eka Julianta Wahjoepramono


Bab 14 Meningioma Petroclival .................................................................................................. 219 Iskandar Japardi

Bab 15 Meningioma Suprasellar ................................................................................................. 229 Iskandar Japardi

Bab 16 Meningioma Tuberculum Sellae ...................................................................................... 240 Iskandar Japardi

Bab 17 Meningioma Clinoidalis Anterior .................................................................................... 258 Iskandar Japardi

Bab 18 Meningioma Clinoidalis Posterior ................................................................................... 278 Iskandar Japardi

Bab 19 Meningioma Intrasellar dan Diaphragma Sellae .............................................................. 281 Iskandar Japardi

Bab 20 Meningioma Sphenoid Wing ........................................................................................... 290 Iskandar Japardi

Bab 21 Meningioma Foramen Magnum ...................................................................................... 324 Iskandar Japardi

Bab 22 Meningioma Konveksitas ................................................................................................ 346 Rr Suzy Indharty

Bab 23 Meningioma Konveksitas Serebellar ............................................................................... 377 Iskandar Japardi

Bab 24 Meningioma Parasagittal ................................................................................................ 384 Iskandar Japardi

Bab 25 Meningioma Falx ............................................................................................................ 406 Iskandar Japardi

Bab 26 Meningioma Sinus Cavernosus ....................................................................................... 427 Iskandar Japardi

Bab 27 Meningioma Tentorial..................................................................................................... 453 Iskandar Japardi

Bab 28 Meningioma Cerebellopontine Angle .............................................................................. 475 Abdul Gofar Sastrodiningrat

Bab 29 Meningioma Falcotentorial ............................................................................................. 486 Iskandar Japardi

Bab 30 Meningioma Torcular dan Peritorcular ............................................................................ 500 Iskandar Japardi


Bab 31 Meningioma Intraventrikular .......................................................................................... 518 Iskandar Japardi

Bab 32 Meningioma Multipel Intrakranial .................................................................................. 527 Iskandar Japardi

Bab 33 Meningioma pada Anak .................................................................................................. 544 Iskandar Japardi

Bab 34 Invasi Sinus Dural pada Meningioma ............................................................................... 555 Iskandar Japardi

Bab 35 Invasi Meningioma pada Sinus Sagitalis Superior ............................................................ 562 Iskandar Japardi

Bab 36 Meningioma Metastasis .................................................................................................. 573 Iskandar Japardi

Bab 37 Meningioma Orbita ........................................................................................................ 586 Rr Suzy Indharty

Bab 38 Meningioma Spinal ......................................................................................................... 601 Rr Suzy Indharty

Bab 39 Terapi Radiasi dan Radiosurgery Meningioma Intrakranial .............................................. 627 Iskandar Japardi

Bab 40 Kemoterapi pada Intrakranial Meningioma ..................................................................... 644 Iskandar Japardi

Bab 41 Penelitian Meningioma ................................................................................................... 652 Adril Arsyaad Hakim dan kawan-kawan

Index ...................................................................................................................................... 665


P E N DA h u luA N

Meningioma merupakan suatu tumor central

nervous system (CNS) kedua terbanyak pada de-

wasa dan kebanyakan jinak, serta pertumbuhan

lambat yang berasal dari arachnoid cap cell. In-

siden meningioma pertahun 2,3 per 100.000,

bertambah dengan usia dan puncaknya pada

dekade ketujuh dari kehidupan.1 Identifikasi tu-

mor meningioma dengan ukuran yang kecil bi-

asanya ditemukan secara kebetulan saat dilaku-

kan pemeriksaan radiologis. Meningioma lebih

sering pada wanita dengan perbandingan laki-

laki dan wanita sekitar 1:2 untuk semua jenis

meningioma pada semua posisi dan tingkatan

meningioma yang tinggi lebih sering pada laki-

laki,2 sedangkan pada tulang belakang perban-

dingannya adalah 1:10. Berdasarkan karakter-

istik histologi, ditemukan bahwa meningioma

tipe jinak ditemukan sekitar 80% dari semua

jenis meningioma, dan sisanya, yaitu tipe atypi-

cal sebesar 15-20% dan anaplastic/malignant

sebesar 1-3%. Angka rekuren 5 tahun, 5% set-

elah reseksi total. Angka rekuren 5 tahun pada

tipe atypical 40%, dan anaplastic meningioma

sampai 80%.1 Kelainan genetik penting adalah

pada proses tumorigenesis meningioma, ter-

utama loss of heterozygosity (LOH) pada kro-

mosom 22 dan tumor herediter, seperti neuro-

fibromatosis tipe 2 (NF2).

Tipe meningioma yang agresif dan ganas

lebih sering ditemukan pada laki-laki. Beberapa

jenis faktor pertumbuhan antara lain growth

factor–mediated growth dysregulation atau

oncogene, tumor angiogenesis dan vascular en-

dothelial growth factor (VEGF).

Peranan hormon seks pada meningioma

berhubungan dengan pertumbuhan tumor,

seperti hubungan antara progresivitas tumor

dan hilangnya reseptor progesteron.3 Risiko

bertambah berhubungan dengan hilangnya gen

neurofibromatosis tipe 2 (NF2), radiasi ionisasi,

dan cedera kepala, sedangkan peranan hor-

mon seks terhadap perkembangan meningioma

masih belum pasti.4

3BIOlOGI MOlEKulAR

DAN GENETIKRr Suzy Indharty



41

Meningioma melekat pada dura dan da-

pat terletak dimana saja di ruang kepala atau

kanalis spinalis. Ada banyak tipe meningioma

berdasarkan klasifikasi menurut World Health

Organization (WHO), yaitu meningioma grade

I, seperti meningothelial, fibrous, transitional,

psammomatous, angiomatous, microcystic, se-

cretory, lymphoplasmacyte-rich, dan metaplas-

tic, meningioma derajat II, seperti chordoid,

clear cell, dan atypical, dan yang lebih agresif

adalah meningioma derajat III, yaitu papillary,

rhabdoid, dan anaplastic. Meningioma atypical

dan anaplastic termasuk pada tipe histologis,

seperti di atas, tetapi harus memenuhi beberapa

kriteria tambahan, yaitu seluleritas dan indeks

mitosis yang bertambah, adanya nekrosis, dan

adanya keganasan pada sitologi. Meningioma

jarang metastasis dan umumnya pertumbuhan

meningioma bersifat ekspansi dan lokal invasi.

K E l A I N A N A N K RO M O S O M DA N G E N S u P R ES I T u M O R

Perubahan yang paling sering dialami pada

meningioma adalah monosomi dari kromosom

22 dan ini merupakan perubahan cytogenetic

pertama yang ditemukan pada tumor padat. Ini

berhubungan antara lengan panjang kromosom

22 (22q) dan meningioma yang pertama pada

penderita dengan NF2. Penderita dengan NF2,

dominan kelainan inherited, sering ditemukan

dengan bilateral vestibular schwannoma, me-

ningioma multiple, dan lain tumor sistem saraf.

Sekitar 50% meningioma memunyai allelic yang

hilang pada 22q12.2, suatu daerah encoding

gen NF2. Hampir semua NF2 berhubungan de-

ngan meningioma, dan 54-78% meningioma

sporadik memunyai hilangnya pada daerah ini.5

Walaupun gambaran patologi pada tumor

meningioma telah diketahui sejak awal, patofi-

siologi meningioma masih belum diketahui de-

ngan baik. Petunjuk awal perubahan genetik

pada meningioma berawal dari pemeriksaan

genetik penderita dengan NF2. Pada awal 1970

telah dikloning calon gen NF2 yang disebut

schwannomin/ moesin-ezrin-radixin-like pro-

tein (MERLIN). Kemudian, dengan mengguna-

kan analisis linkage diketahui bahwa gen terse-

but terletak pada kromosom 22.6 Struktur yang

mirip antara merlin dan protein ERM (ezrin, ra-

dixin, dan moesin), merlin memunyai implikasi

dalam mengatur berbagai proses membran dan

cytoskeleton-based cellular, termasuk migrasi

sel, kontak sel-sel, dan proliferasi sel.7 Merlin

terletak pada sel membran dan terdiri atas tiga

domain utama, termasuk suatu amino-terminal

protein 4.1 permukaan sel glycoprotein-binding

domain (FERM domain).1 NF2 merupakan bagian

dari tumor suppressor dan famili protein 4.1. Loss

of heterozygosity (LOH) dari kromosom 22 pada

meningioma fibroblastic ditemukan seba nyak

95%, tetapi pada meningioma mengingothelial

hanya 33%. Analisis dari protein NF2 memper-

lihatkan adanya perbedaan ekspresi yang ber-

hubungan dengan histologi meningioma dan

berkurangnya ekspresi NF2 pada 28,5% meni-

ngioma meningothelial, tetapi 86% pada sub-

tipe yang lain.8 Pemeriksaan molekular modern

menunjukan bahwa mutasi tidak hanya ditemu-

kan pada meningioma dengan NF2, tetapi juga


42

biologi Molekular dan Genetik

banyak ditemukan pada meningioma sporadik.9

Umumnya, mutasi yang terjadi adalah hilang-

nya satu alel kromosom 22 dan ini mendukung

hipoptesis “two-hit” untuk tumorgenesis.10

Namun, terdapat kontroversi dengan ber-

bagai penjelasan yang menyatakan bahwa meni-

ngioma tidak berhubungan dengan mutasi NF2.

Pada beberapa pemeriksaan dengan teknik kon-

vensional ditemukan kesalahan penentuan mu-

tasi NF2 atau NF2 yang tidak aktif akibat proses

metilasi. Selain itu, pada sebagian besar meni-

ngioma tidak ditemukan adanya mutasi NF2.

Para peneliti telah menemukan bahwa supresi

gen lain pada berbagai lokasi kromosom juga

berhubungan dengan tumorgenesis pada meni-

ngioma, seperti lengan panjang kromosom 22

dan kromosom lainnya. Perubahan ekspresi dari

anggota famili protein 4.1 lain pada kromosom

18, yaitu DAL-1 telah teridentifikasi lebih dari

tiga perempat meningioma dengan immuno-

histokimia serta selalu berhubungan dengan hi-

langnya NF2. Pemeriksaan lebih lanjut menun-

jukan bahwa kurangnya protein DAL-1 yang

sedikit atau tidak signifikan lebih sering ditemu-

kan pada meningioma anaplastik (87%) diban-

dingkan dengan meningioma atypical (70-76%).

Hal ini memberi kesan bahwa hilangnya DAL-1

merupakan awal proses tumorigenesis pada

meningioma. Mekanisme terjadinya inaktivasi

DAL-1 masih belum diketahui.11 Meningioma

merupakan tumor pertama yang dianalisis un-

tuk mencari kelainan genetik. Analisis ini perta-

ma kali dilakukan dengan menggunakan pewar-

naan Giemsa dan semakin berkembang dengan

metode yang lebih baik, seperti fluorescence

in situ hybridizatuion (FISH), comparative ge-

nomic hybridization, dan spectral karyotyping.

Kelainan kromosom 22 dalam bentuk LOH atau

hilangnya sebagian kromosom 22q merupakan

kelainan yang paling sering ditemukan pada se-

mua tipe meningioma. Meningioma yang terjadi

pada penderita NF2 selalu memperlihatkan ke-

lainan kromosom 22q, tetapi pada meningioma

sporadik hanya sekitar 50%. Mutasi gen famili,

seper ti 1p, 9q, 10q, dan 17q lebih sering ditemu-

kan pada meningioma akibat radiasi dibanding-

kan dengan meningioma sporadik.12

K RO M O S O M 1

Berhubungan dengan fenotipe tumor yang le-

bih agresif. Kelainan kromosom kedua yang pa-

ling sering pada meningioma adalah hilangnya

1p. Secara umum, penambahan aberasi karyo-

type, yaitu 1p sesuai dengan tingkatan tumor

meningioma antara lain 13-26 % pada tumor

derajat I, 40-76 % pada tumor derajat II, dan

70-100 % pada tumor derajat III. Hilangnya kro-

mososm 1p ditemukan berhubungan dengan

progresivitas tumor pada beberapa penderita

dengan meningioma rekuren.13 Hal ini memberi

kesan bahwa hilangnya informasi genomik dari

1p berhubungan dengan progresivitas meni-

ngioma daripada pembentukan tumor. Hilang-

nya 1p juga berhubungan dengan progresivitas

keganasan pada rekuren meningioma, memberi

kesan bahwa hilangnya 1p berhubungan dengan

progresif meningioma dari pada pembentukan

tumor. Hilangnya 1p juga berhubungan dengan

angka rekuren 30%, dan hanya 4,3% rekuren



43

meningioma apabila 1p masih baik. Tambahan

kelainan kromosom yang berhubungan dengan

meningioma high-grade selain hilangnya 1q

adalah 6q, 10p, 14q, dan 18q.14 Gen untuk tis-

sue inhibitor metalloproteinase 3 (TIMP3) pada

22q12.3 telah digambarkan sebagai suatu gen

supresi tumor pada semua perbedaan tumor.15

Hipermetilasi dari gen TIMP3 merupakan gen

supresi tumor yang telah terdeteksi lebih sering

pada meningioma dengan hilangnya 1p.5

K RO M O S O M 9

Hilangnya materi genetik pada kromosom 9 se-

ring ditemukan pada meningioma ganas, tetapi

jarang pada yang jinak atau atypical. Lengan

pendek kromosom 9 menarik perhatian karena

gen supresi tumor CDKN2A (p16/NK4a/MTS1),

p14ARF, dan CDKN2B (p15INK4b/MTS2) pada

9p21 mengalami inaktivasi pada tumor manu-

sia. Hilangnya kromosom 9p dapat ditentukan

dengan kombinasi comparative genomic hy-

bridization (CGH) dan analisis microsatellite

yang ditemukan sebesar 38% pada meningioma

derajat III dan 5% pada meningioma derajat I.16

Analisis dengan fluorescent in situ hybridization

(FISH) memperlihatkan seringnya hilang 9p21

atau monosomy 9 dua sampai tiga kali lebih

tinggi pada agresi tumor.17

K RO M O S O M 10

Rempel et al (1993) menemukan adanya hu-

bungan antara hilangnya alel pada kromosom

10 dengan progresivitas meningioma.18 Anali-

sis LOH atau CGH mendeteksi hilangnya lengan

panjang kromosom 10. Namun, tidak ditemukan

gen supresi tumor yang spesifik pada kromosom

10.17 Pada studi mapping, beberapa perbedaan

sering hilangnya daerah pada kromosom 10,

tetapi studi ini indikasi bahwa susunan hilang-

nya alel pada kromosom 10 sangat kompleks

dan konsisten tidak ada satupun daerah yang

hilang dapat diidentifikasi.19

K RO M O S O M 14

Pada pemeriksaan sitogenetik meningioma, hi-

langnya kromosom 14 ditemukan ketiga terba-

nyak setelah aberasi kromosom 22 dan 1.20 Ke-

nyataannya, kelainan kromosom 14 ditemukan

pada semua meningioma derajat III dibandingkan

dengan meningioma grade I yaitu sebesar 31%,

grade II 40-70%, dan sampai 100% pada meni-

ngioma grade III.21 Hilangnya 1p dan 14q sering

pada meningioma anaplastic dan berhubungan

dengan memburuknya prognosis. Tingginya

frekuensi hilangnya kromosom 14q pada meni-

ngioma derajat tinggi memberi kesan adanya

keterlibatan pada progresivitas meningioma. Hi-

langnya lengan kromosom ini merupakan suatu

parameter prognostik independen yang jelek

dan bila dikombinasikan dengan tingkat histolo-

gis dan usia penderita, akan dapat diidentifikasi

kemungkinan rekurensi yang tinggi.22

Hilangnya kromosom 9 pada meningioma

cenderung identifikasi dari sejumlah calon gen.

Hilangnya 9p pada meningioma ditemukan 5%

pada grade I, 18% grade II, dan 38% grade III

dan kuat berhubungan dengan anaplastic dari-


44


pada meningioma jinak atau atypical.23 Target

gen dan mekanisme tumorigenic dari berbagai

hilangnya kromosom pada meningioma masih

belum jelas. Perubahan 9p berhubungan de-

ngan spesifik hilangnya CDKN2A/p16 (encoding

p16), p14ARF (encoding p14), dan CDKN2B p15ARF

(encoding p15).24 Semua tiga tumor supresor

terletak pada 9p21. Pada p14 merupakan tu-

mor supresor yang terlibat dengan pengaturan

apoptosis sel melalui modulasi jaras p53 dan

p16 dan p15 kontrol progresif siklus sel melalui

G1/S-fase checkpoint.25

Hilangnya CDKN2A, p14ARF, dan CDKN2B

pada meningioma diperoleh 0% pada grade

I, 3% grade II, dan 38% grade III.23 Yang mirip,

meningioma grade III dengan CDKN2A yang baik

memunyai hasil akhir yang baik daripada hilang-

nya CDKN2A. Ini memberi kesan bahwa hilang-

nya regulasi siklus sel pada G1/S-fase checkpoint

berhubungan dengan klinis tumor agresif dan

komponen kritis dari progresivitas keganasan.

Hilangnya kromosom 10 berhubungan de-

ngan progresivitas meningioma. Hilangnya kro-

mosom 10 pada meningioma ditemukan 5-12%

grade I, 29-40% grade II, dan 40-58% grade III.

Beberapa studi mengatakan bahwa frekuen-

sinya tinggi.26 Sejumlah anggota calon gen telah

diidentifikasi pada daerah kromosom 10q23-

q25, disebut gen PTEN, MXII, dan DMBT1. Pe-

rubahan PTEN telah ditemukan pada sindroma

Cowden, tetapi jarang pada meningioma. Studi

juga gagal identifikasi mutasi MXII atau DMBT1

pada meningioma.25

Sitogenetik hilangnya kromosom 14 meru-

pakan ketiga paling sering deteksi kelainan pada

meningioma setelah aberasi dari kromosom 22

dan 1. Kelainan kromosom 14 ditemukan 100%

pada meningioma grade III dibandingkan 31%

pada grade I.20 Frekuensi yang sangat tinggi dari

hilangnya 14q pada tumor high grade memberi

kesan bahwa keterlibatan meningioma pro-

gresif. Hilangnya lengan kromosom ini indepen-

den tidak sesuai dengan parameter prognosis,

apabila dikombinasi dengan tingkat histologis

dan usia penderita, dapat diidentifikasi pen-

derita pada risiko tinggi untuk kambuh kemba-

li.21 Gen supresi meningioma yang spesifik telah

diidentifikasi dari kromosom 14 pada 14q11.2

dengan ekspresi NDGR2 yang berkurang 40%

dari meningioma anaplastic dan atypical de-

ngan sifat agresif.27

K RO M O S O M 17

Frekuensi yang tinggi dari amplifikasi kromo-

som 17q pada meningioma ganas atau anaplas-

tik 42% dibandingkan dengan meningioma low

grade 0%, cenderung studi dari ribosomal pro-

tein S6 kinase (RPS6K), suatu proto-oncogene

yang terletak pada 17q23.18 Tumor supresi gen

TP53 yang terletak pada lengan pendek kromo-

som 17 merupakan salah satu dari mutasi gen

yang umum ditemukan pada kanker manusia

terutama astrocytoma. Mutasi gen TP53 jarang

ditemukan pada meningioma. Mutasi TP53

sering menambah stabilitas protein p53 yang

berlawanan dengan wild-type p53 dan deteksi

melalui immunohistochemistry. Mekanisme

stabilisasi juga cenderung meningkatkan pe-

numpukan p53 dan terdapat hubungan antara



45

penumpukan p53 dengan tingkat keganasan.28

Namun, peranan biologi dari penumpukan p53

pada meningioma masih tidak jelas.

K RO M O S O M 18

Hilangnya kromosom 18 sering pada meningio-

ma atypical dan anaplastic, tetapi jarang pada

meningioma jinak. Pada pemeriksaan memberi

kesan bahwa MADH2, MADH4, APM-1, dan DCC

tidak sebagai target inaktivasi gen pada hilang-

nya 18q pada progresivitas meningioma.29

Banyak kelainan Sitogenik yang berhubung-

an dengan progresivitas dan histologis meni-

ngioma. Aberasi kromosom ini termasuk ada-

nya dicentric atau ring chromosome, hilangnya

kromosom lengan 1p, 6q, 7, 9p, 10, 14q, 18q,

19, atau 20 dan amplifikasi dari 1q, 9q, 12q,

15q, 17q, atau 20q. Bagaimana perubahan kro-

mosom dapat menyebabkan kecenderungan

progresivitas tumor, masih belum diketahui,

walaupun beberapa mutasi kromosom dan gen

yang timbul berhubungan khas dengan derajat

meningioma baik jinak, atypical, maupun ana-

plastic. Sebagai contoh, hilangnya kromosom

14q lebih bertanggung jawab menyebabkan se-

seorang memperoleh meningioma jinak. Sekitar

dua pertiga meningioma anaplastic memperli-

hatkan perubahan supresi tumor gen yang ter-

letak pada kromosom 9p. Kelainan molekular

lain yang jarang adalah seperti hilangnya fos-

fatase dan tensin yang sama dengan delesi gen

cyclin-dependent kinase inhibitor 2c dan ampli-

fikasi gen ribosomal protein S6 kinase.6,8

Perubahan sitogenetik juga dapat termasuk

perubahan dalam nomor kromosom, yaitu 60%

dari meningioma ditemukan hypodiploid, 33%

diploid, 4,5% hyperdiploid, dan 2,5% hypotri-

ploid. Karyotype yang kompleks dengan hypo-

diploid memunyai susunan, seperti ring chro-

mosome, dicentric, double minute, dan satelit

yang tampaknya berhubungan dengan karakter-

istik tumor agresif. Selain itu, diidentifikasi juga

bahwa terdapat suatu fenotipe mikrosatelit

yang tidak stabil pada meningioma. Bertambah-

nya bukti memberi kesan bahwa umumnya tu-

mor ini berbeda, sehingga dapat menerangkan

sifat yang lebih agresif dari familial, radiation-

induced, dan meningioma anak-anak.30,31

M E N I N G I O M A DA N h O R M O N S E KS

Meningioma sellar berhubungan dengan defek

lapangan pandang, yaitu atrofi optik bitempo-

ral. Cushing menemukan seorang penderita

dengan gejala penglihatan yang jelek selama

kehamilan, tetapi membaik setelah melahirkan.

Hubungan antara kehamilan atau menstruasi

dengan jeleknya gejala neurologi (biasanya

penglihatan) dilaporkan kembali oleh peneliti

lain dan didukung dengan bukti nyata bahwa

dua pertiga atau mayoritas penderita meni-

ngioma adalah wanita. Hal ini memicu perta-

nyaan mengenai ketergantungan hormon de-

ngan meningioma. Pertumbuhan meningioma

bertambah selama kehamilan dan fase luteal

dari siklus menstruasi.32 Sebagai tambahan, in-

siden meningioma bertambah pada penderita

dengan kanker mammae.33 Sebagai tambahan,


46


secara statistik terdapat hubungan antara obe-

sitas dengan meningioma. Hipotesis hubungan

ini lebih mengarah pada berkembangnya hor-

mone-related tumor.34

Reseptor steroid telah ditemukan pada

meningioma. reseptor estrogen dan androgen

ditemukan pada meningioma, expressi reseptor

progesteron lebih sering. Expressi reseptor pro-

gesteron 81% ditemukan pada wanita dan 40%

pada laki-laki dengan meningioma, dan sedikit

ditemukan pada sel arachnoid normal. Expressi

reseptor progesteron tinggi pada meningioma

jinak (50-80%), dan proporsi sebaliknya ter-

hadap proliferasi tumor dan tingkatannya. Pe-

nelitian mendapatkan adanya persentasi yang

tinggi dari sel meningioma yang memunyai

reseptor progesteron dan androgen.32 Resep-

tor progesteron telah diidentifikasi dari sitosol

sel granulasi arachnoid manusia (diperkirakan

sebagai asal meningioma). Dari pengukuran

terhadap semua reseptor hormon ditemukan

22% dari meningioma positif untuk reseptor

estrogen, 75% positif untuk reseptor progester-

on, dan 63% positif untuk reseptor androgen.

Yang menarik adalah bahwa ekspresi reseptor

progesteron pada meningioma memberikan

hasil akhir klinis yang lebih baik dibandingkan

dengan yang tanpa reseptor progesteron atau

adanya reseptor estrogen pada meningioma.

Hal ini berhubungan dengan banyaknya jumlah

kelainan karyotype. Peningkatan keterlibatan

kromosom 14 dan 22 pada tumor akan menam-

bah bertambahnya potensi sifat klinis yang le-

bih agresif dan rekurensi.34

h u B u N G A N K l I N I S M E N I N G I O M A

D E N G A N FA M I l I A l T u M O R

Telah lama diketahui bahwa meningioma ber-

samaan dengan bilateral acoustic schwanno-

ma merupakan suatu gambaran dari sindroma

NF2.10 Secara genetik molekular diperoleh

bahwa tidak terdapat hubungan antara tingkat

penyakit dengan lokus NF2. Tipe meningioma

yang paling sering berkembang pada gen famili

ini adalah meningothelial. Namun, insiden tipe

meningothelial pada meningioma sporadik le bih

rendah dibandingkan dengan mutasi NF2.12,35

Sindroma tumor inherited lain yang memunyai

insiden yang sama dengan meningioma adalah

Werneer, Cowden, Gorlin, dan multiple endo-

crine neoplasia (MEN) tipe 1.36,37 Meningioma

juga ditemukan pada penderita yang mengalami

Li-Fraumeni, Turner, dan Hunter-MacDonald.

Meningioma kebanyakan menunjukan adanya

kelainan kromosom 22. Pemeriksaan DNA jar-

ingan tumor dengan metode genetik molekular

menggunakan marker polymorphic DNA menda-

pati bahwa hilangnya kromosom 22 sering ter-

jadi pada penderita tumor meningioma.38

I D E N T I F I K A S I G E N N F2 S E BAG A I T u M O R S u P R ES I G E N

Sekitar 50% dari meningioma derajat I (WHO)

memunyai monosomi kromosom 22, yaitu 10%

diantaranya menunjukan hilangnya interstitial

allelic yang melibatkan kromosom 22q12.39 In-

siden hilangnya alel pada kromosom 22 ber-

beda diantara tipe-tipe meningioma. Dengan



47

pemeriksaan array-CGH, ditemukan bahwa

kromosom 22 sering hilang pada meningioma

fibroblastic (80%) dan meningioma transitional

(>60%), tetapi relatif jarang pada meningioma

meningothelial (<40%).40

Gen NF2 telah teridentifikasi dan secara

klinis berhubungan dengan meningioma dan

sindrom NF2. Mutasi alel NF2 dapat memper-

cepat pertumbuhan meningioma.41 NF2 telah

diketahui berperan sebagai tumor supresi gen

pada meningioma.42 Pada meningioma, hilang-

nya protein tumor supresi ini sering disertai

dengan hilangnya satu gen NF2 dan mutasi

alel yang lain. Hilangnya produksi protein ini

disebabkan oleh metilasi promoter NF2 yang

akan menonaktifkan ekspresi duplikat gen wild-

type.41

Pertama sekali hubungan antara kelainan

kromosom 22 dan meningioma ditemukan

pada penderita dengan NF2. Yang menarik

adalah bahwa meningioma terjadi pada 50%

penderita dengan NF2. Gen NF2 terletak pada

kromosom 22q12 dan memproduksi protein

schwannomin atau merlin. Kode gen NF2 untuk

produksi protein tumor suppression (TuS), yaitu

schwannomin/merlin merupakan bagian dari

pita 4.1 famili dari cytoskeleton. Kemungkin-

an schwannomin atau merlin berperan dalam

fungsi cytoskeleton, seperti inhibisi hubungan

dan jaras penghubung sekunder (seperti Ras).

Insersi atau hilangnya gen ini menyebabkan hi-

langnya fungsi protein merlin, sehingga adhesi

sel menurun dan kemudian memicu tumorigen-

esis. Pengurangan ekspresi schwannomin atau

merlin pada meningioma sporadik telah ter-

bukti.43 Yang menarik adalah adanya variasi mu-

tasi gen NF2 di antara subtipe meningioma. Di

antara tiga subtipe meningioma menurut WHO

derajat I, mutasi gen NF2 paling sering terjadi

pada meningioma fibroblastic dan transitional,

yaitu sebesar 70-80%, sedangkan meningioma

meningothelial hanya 25%. Hal ini memberi

kesan bahwa terdapat perbedaan sitogenetik

pada tumorigenesis dari subtipe meningioma.44

Penelitian pada hewan percobaan mendukung

teori ini, tetapi terdapat kesan bahwa hilangnya

merlin saja tidak cukup untuk memicu meningi-

oma. Pada meningioma atypical dan anaplastik

terdapat mutasi gen NF2 sebesar 70%. Oleh ka-

rena itu, mutasi gen NF2 mungkin terlibat da-

lam tumorigenesis, tetapi tidak progresif.45

Insiden hilangnya gen wild-type NF2 ber-

beda-beda bergantung pada subtipe meningi-

omanya. Insiden mutasi NF2 tinggi pada Meni-

ngioma fibroblastic, yaitu lebih dari 50%,

sedangkan mutasi pada meningioma subtipe

lain hanya sekitar 18%.41 Hilangnya kedua gen

wild-type NF2 juga jarang terjadi pada anak-

anak dengan meningioma.46 Imunohistokimia

terhadap hasil produksi protein dari gen NF2

yang dikenal sebagai merlin menunjukan bah-

wa protein ini umum ditemukan pada tumor

meningothelial, tetapi jarang pada meningioma

variasi lainnnya.47 Hilangnya gen wild-type NF2

tidak hanya terjadi pada tumor meningioma,

tetapi juga pada schwannoma, ependymoma

spinal, dan mesothelioma malignant, yaitu seki-

tar 60%.48 Akan tetapi, pada jenis tumor lain

yang juga ditemukan mutasi adalah melanoma

malignant dan karsinoma tiroid. 49


48


Sekitar 30% dari semua jenis meningioma

dan mayoritas meningioma meningothelial

tidak mengalami mutasi atau hilangnya alel 22q

dan methylation aberrant dari gen NF2. Gen

yang terlibat dalam proses onkogenesis pada

meningioma ini masih belum diketahui. Hilang-

nya ekspresi heterozigositas pada meni ngioma

mengindikasikan hilangnya satu du plikat gen

DAL1 (juga dikenal sebagai EPB41L3; 4.1B) pada

kromosom 18p11.32.50 Dari peme riksaan im-

munohistokimia diperkirakan hilangnya ekspre-

si produksi protein adalah mencapai 76% dari

semua jenis meningioma.51 Penelitian menun-

jukan bahwa tidak terdapat kelainan sejumlah

duplikat pada daerah anggota famili yang lain,

seperti ezrin, radixin, dan moesin.

Hilangnya interstitial 22q yang tidak me-

libatkan lokus NF2 mengindikasi adanya lokasi

gen supresi tumor meningioma yang lain pada

lengan kromosom ini. Hilangnya homozygous

kromosom 22q12 pada meningioma sporadik

menunjukan identifikasi gen β-adaptin (AP1B1

atau BAM22) pada daerah yang hilang.

T R A N S K R I P S I G E N N F2 DA N P RO D u KS I P ROT E I N

Tumor supresi gen pada kromosom 22q12.2

terdiri atas tujuh belas ekson dan membung-

kus daerah genomik sebesar 95 kb (kilobase).52

Terdapat setidaknya delapan transkripsi encode

yang terdaftar dan dapat dibaca pada bingkai.

Umumnya pemeriksaan fokus pada isoform

1 dan beberapa isoform 2, walaupun belum

diketahui fungsi protein tersebut.53 Transkripsi

protein sekitar 6.1 kb dan 2.7 kb terdapat pada

jaringan-jaringan lain dengan perbandingan

terhadap jaringan spesifik.54 Beberapa jaringan

juga mengekspresikan transkripsi protein seki-

tar 3.9 kb.55 Simpulan bahwa hubungan variasi

encode protein, yaitu sekitar 47% teridentifikasi

terdapat pada beberapa anggota famili 4.1/ERM

dari protein terlibat dalam komponen sitoske-

letal terhadap protein sel membran termasuk

moesin, ezrin, dan radixin atau yang sering di-

sebut merlin.56

Domain N-terminal memunyai struktur

“globular” yang diikuti dengan daerah alpha-

helical dan domain C-terminal. Sekitar 65% do-

main N-terminal dari anggota famili tampak ho-

molog dan berbeda dengan domain C-terminal

yang berkurang homolognya, yaitu kurang dari

30%. Lipatan merlin mengalami interaksi antara

residu 8 - 121 dengan residu 200 – 320 dan mem-

bentuk suatu struktur globular N-terminal yang

berisi daerah FERM dan yang diperlukan untuk

lokalisasi membran. Daerah ini dapat menga-

lami gangguan akibat beberapa mutasi NF2.54

Residu 580-595 dari C-terminal berinteraksi de-

ngan residu 302-308 dari struktur globular ini.55

Interaksi ini dengan daerah globular N-terminal

diatur oleh proses fosforilasi pada serine 518.

Apabila fosforilasi merlin tidak dapat dilipat,

akan terjadi inaktivasi dari kemampuan yang

dapat menghambat pertumbuhan dan relokasi

dari membran sel. Fosforilasi ini dikeluarkan

dari proses p21- Kinase Activation (PAKs) dan

cAMP Protein Kinase Dependen A (PKA).56 De-

fosforilasi dikeluarkan dari proses myosin phos-

phatase MYPT-1-PP1 . Merlin memperlihatkan



49

proses fosforilasi pada 2 proses selanjutnya

(threonine 230 dan serine 315) oleh ACT1/PKB.

Hal ini juga menyebabkan ketidakmampuan un-

tuk menghambat pertumbuhan pembentukan

ikatan C-terminal terhadap daerah globular N-

terminal dan merlin untuk proses degradasi.57

Protein merlin dapat menghambat jaras

RAS-ERK dengan cara menghambat ERM (ezrin,

radixin, moesin)-dependent aktivasi RAS yang

berhubungan dengan pembentukan protein

kompleks yang terdiri atas ERM, Grb2, SOS,

RAS, dan filamen aktin.58 Merlin berinteraksi

dengan setidaknya 34 protein lain dan proses

interaksi ini memengaruhi atau memodifikasi

encode protein yang mirip dengan variasi NF2

yang masih sulit digambarkan.

Pengetahuan mengenai kedua variasi domi-

nan masih belum diketahui, yaitu 16 ekson

(isoform 2) dan kode untuk protein yang lebih

pendek (590 residu) dengan suatu perubahan

C-terminal yang tidak tampak memunyai ke-

mampuan berinteraksi dengan domain globular

N-terminal. Variasi hubungan ini tidak tampak

memunyai fungsi supresi tumor. Domain N-

terminal tampak memunyai kemampuan yang

besar terhadap ikatan beberapa protein de-

ngan ikatan merlin, seperti SLC9A3R1/NHERF/

EBP50.54

M u TA S I N F2 PA DA M E N I N G I O M A

DA N R A N G K A I A N N yA u N T u K

F u N G S I P ROT E I N

Hilangnya satu alel dengan mutasi alel NF2 ter-

jadi pada semua tingkatan meningioma. Pene-

litian metaanalisis dari mutasi NF2 pada tumor

NF2 famili dan tumor sporadik dilaporkan se-

banyak 1141 kasus.59 Kejadian perubahan ek-

son tunggal lebih menyebabkan hal yang tidak

benar dibandingkan dengan kejadian somatik.

Mutasi somatik lebih mudah mengubah bingkai

yang dapat memengaruhi rangkaian co ding mer-

lin. Mutasi somatik pada meningioma lebih se-

ring terjadi pada kode transkripsi untuk domain

5` FERM, tetapi tidak terjadi mutasi pada ekson

14 dan 15. Kejadian mutasi somatik secara pa-

tologi berbeda antara tumor meni ngioma dan

schwannoma yang belakangan ini diketahui me-

munyai mutasi ekson 14 dan 15. Mutasi utama

dalam potongan encode protein melalui isoform

1 dan 2 berhasil dideteksi sekitar 10% dari se-

mua kelompok perubahan kecil yang tidak ter-

potong dalam ekson 2 dan 3. Hal ini memberi

kesan bahwa daerah ini berpe ngaruh penting

terhadap aktivitas tumor supresi oleh isoform

1 merlin. Beberapa variasi hubungan NF2 tidak

dipengaruhi oleh mutasi kecil yang menyebab-

kan bingkai miring dalam rangkaian coding dari

ekson 2 dan 3. Kebanyak an mutasi baik penem-

patan yang tidak tepat atau hilang maupun yang

memengaruhi tempat yang berhubungan ter-

utama pada 5` akhir dari gen, da pat menyebab-

kan codon berhenti atau terpotong sehingga

produksi protein tidak berfungsi.60,61 Namun,

masih terdapat kesulitan untuk menjelaskan

mengapa penderita de ngan adanya mutasi satu

gen NF2 menyebabkan berkembangnya schwan-

noma dan meningioma.


50


M E D I A S I FA K TO R P E RT u M B u h A N DA N O N KO G E N M E N I N G I O M A, AN G I O G E N ES I S, DA N T u M O R I G E N ES I S

Peran aktivasi onkogen pada patogenesis

meningioma masih belum dapat ditentukan.

Progresivitas dari meningioma jinak menjadi

meningioma atypical atau ganas, selain ber-

hubungan dengan hilangnya kromosom 22q

juga berhubungan dengan penumpukan bebe-

rapa kelainan kromosom tambahan, terutama

hilangnya 1p, 2p, 6q, 10, 14q, dan 18q de ngan

tambahan pada 20q, 12q, 15q, 1q, 9q, dan

17q.60 Hilangnya kromosom pada 1p dan 14q

terutama berhubungan dengan progresivitas

dari meningioma jinak menjadi meningioma

atypical atau ganas.61 Meningioma pada manu-

sia memperlihatkan peningkatan ekspresi dari

onkogen c-sis dan c-myc. Onkogen yang jarang,

Ha-ras dan c-mos memunyai aktivasi yang ting-

gi pada individu dengan tumor intrakranial, ter-

masuk meningioma. Telah dikemukakan bahwa

nuclear transcription-regulating gen c-myc dan

c-fos normal berada dibawah pengaturan gen

supresi tumor dan menghilang pada meningio-

ma. Hasilnya adalah >70% terjadi pada ekspresi

proto-onkogen mRNA untuk c-myc dan c-fos.

Mutasi gen supresi tumor TP53 adalah penanda

untuk transformasi meningioma malignan dan

proto-onkogen bcl-2 yang juga berhubungan

dengan grade yang tinggi. Lebih lanjut, ekspresi

onkogen ROS1 untuk reseptor tyrosine kinase

sering ditemukan pada meningioma. Hal ini

mengindikasikan adanya kemungkinan peranan

dari asal tumor ini.

Pada meningioma, progresivitas histologi

dari jinak menjadi anaplastik berhubungan

dengan aktivitas telomerase.62 Telomerase ada-

lah enzim ribonucleoprotein yang bertanggung

jawab terhadap replikasi telomerik DNA. Reak-

tivasi tampak terjadi pada beberapa kanker,

termasuk glioma ganas. Aktivitas telomerase

terjadi pada sekitar setengah dari menigioma

atypical dan malignant, tetapi sebaliknya ja-

rang pada tumor jinak. Aktivitas telomerase

seperti juga ekspresi hTERT mRNA (encode sub-

unit katalitik dari telomerase manusia, yaitu ke-

balikan dari transkripsi), sangat banyak ditemu-

kan pada meningioma anaplastic dan atypical,

serta diketahui secara pasti aktivitasnya kurang

pada meningioma jinak.63 Komponen katalitik

dari kompleks telomerase bertambah sesuai

dengan tingkatan meningioma. Kemungkinan

hal ini berhubungan dengan up regulation gen

ini. Sel-sel normal berhenti memisah apabila

telomerase DNA yang memendek akibat proses

mitosis. Dengan terus bertambahnya telome-

rase DNA, sel-sel kanker dapat mencegah

diferensiasi terminal dan penuaan. Penelitian

memperlihatkan bahwa tidak ditemukan satu

jenis onkogen yang berimplikasi langsung pada

perkembangan meningioma. Kemungkinan hal

ini disebabkan oleh onkogen multipel.64

E P i d E r M a l G row t h FaC to r (EG F)

ATAu T R A N S FO R M I N G G ROw T h

FaC to r-α (tG F-α)

Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) me-

munyai ekspresi yang luas pada meningioma



51

manusia. Namun, tidak ditemukan hubungan

antara subtipe histopatologi atau tingkatan

tumor dengan EGFR pada meningioma.65 Pada

selaput otak manusia dan tikus dewasa tidak

memperlihatkan adanya EGFR, tetapi seba-

liknya tampak pada meninges tikus yang baru

lahir. Hal ini memberi kesan adanya suatu per-

anan dalam pertumbuhan meningens. Resep-

tor ini juga telah ditunjukan pada kultur sel-sel

meni ngioma. Transforming growth factor-α

(TGF- α) merupakan suatu agonis EGFR yang

poten dan protein ini telah terbukti ditemu-

kan pada pen derita meningioma. Pertambahan

eks presi TGF-α ditemukan pada tumor rekuren

seiring dengan bertambahnya waktu, walaupun

histologis tumornya jinak.66

Aktivasi jaras sinyal transduksi EGF dapat

merangsang proliferasi sel dan sintesis DNA

pada meningioma manusia. Tampak bahwa ja-

ras sinyal transduksi EGF dapat dihambat de-

ngan terapi calcium channel antagonist secara

in vitro dan in vivo.

P l at E l E t-d E r i v E d G row t h

FaC to r (P d G F)

Platelet-Derived Growth Factor (PDGF) dipro-

duksi oleh meningioma. PDGF dapat merang-

sang proliferasi dan sintesis DNA melalui meka-

nisme yang melibatkan onkogen c-fos.67 Analisis

de ngan Northern blot menunjukan adanya pro-

to-onkogen c-sis/PDGF-2 dan gen PDGF pada

meningioma manusia, tetapi pada meningens

normal hanya ditemukan gen PDGF tanpa ada-

nya proto-oncogen. Penelitian memperlihat-

kan bahwa PDGF merupakan suatu komponen

dari “conditioned media” yang diproduksi dari

kultur meningioma dan dapat merangsang

pertumbuh an sel meningioma dan neuroblasto-

ma pada kultur sel serum-free. Efek autokrin ini

dapat dihambat oleh antibodi terhadap PDGF,

terutama antibodi terhadap PDGF-BB.68

Ekspresi berlebihan dari faktor pertumbuh-

an yang disebabkan oleh disregulasi produksi

autocrine loop dapat menyebabkan proliferasi

sel-sel tumor meningkat. Penelitian mengenai

proses pertumbuhan ini sangat menarik karena

memberi peluang penghambatan berbagai re-

septor faktor pertumbuhan dengan terapi sis-

temik.

F i b ro b l a st G row t h FaC to r (FG F)

Reseptor Fibroblast Growth Factor (FGF) dan

juga protein FGF ditemukan pada semua meni-

ngioma. FGF telah dilaporkan mampu merang-

sang proliferasi sel dan sintesis DNA pada kultur

meningioma manusia.69

i n s u l i n-l i k E G row t h FaC to r ( i G F)

DA N S O M ATO STAT I N

Penderita dengan akromegali memunyai insi-

den tinggi menderita meningioma dibandingkan

dengan populasi umum. Reseptor I dan II dari

Insulin-like Growth Factor (IGF) telah ditemu-

kan pada meningioma, yaitu IGF-I positif pada

77% meningioma dan IGF-II pada 69%. Glick

(1989) adalah yang pertama kali menunjukan

bahwa meningioma dalam media serum-free


52


meningkat pertumbuhannya dengan pembe-

rian insulin.70

Reseptor somatostatin terdapat pada me-

ningioma dengan densitas tinggi, dan pening-

katan somatostatin secara in vitro menghambat

proliferasi sel-sel meningioma. Schulz (2000)

memperlihatkan bahwa 73% meningioma positif

adalah untuk reseptor somatostatin subtipe

s st2A.71 Garcia-Luna (1993) melaporkan peng-

gunaan klinis dari octreotide, yaitu suatu agonis

somatostatin kerja panjang pada tiga penderita

meningioma yang tidak dapat direseksi. Peme-

riksaan subjektif memperlihatkan perbaikan

gejala tetapi tidak ditemukan perubahan ukur-

an meningioma pada CT scan. Hal ini memberi

kesan bahwa octreotide aman diberikan, tetapi

belum dapat disimpulkan peranannya. 66

VA S c u l A R E N D OT h E l I A l G ROw T h

FaC to r (v EG F)

VEGF disekresi oleh meningioma dan dua dari

reseptor VEGF terdapat pada pembuluh darah

intratumoral dari tumor ini.65 Umumnya meni-

ngioma memberikan hasil positif untuk peme-

riksaan protein VEGF dan reseptor VEGF. Pada

meningioma VEGF berimplikasi menyebabkan

edema peritumoral dan angiogenesis. Beberapa

penelitian mengenai hubungan edema peritu-

moral pada meningioma dengan ekspresi VEGF

dideteksi melalui transkripsi mRNA dan immu-

niohistokimia protein dalam tumor. Hubungan

derajat meningioma dan ekspresi VEGF kurang

jelas, tetapi beberapa laporan menunjukan

adanya suatu hubungan yang positif, sedangkan

laporan lainnya menunjukan tidak ada hubung-

annya. Penelitian lebih lanjut memperlihatkan

tidak adanya hubungan VEGF dan tingkat meni-

ngioma dengan pertambahan densitas mirko-

vaskular dan kemampuan invasi. Sebaliknya,

pada penelitian lain memperlihatkan adanya

hubungan yang kuat antara ekspresi VEGF dan

neovaskularisasi pada meningioma. Pada prin-

sipnya VEGF diatur oleh faktor transkripsi hy-

poxia inducible factor-1 (HIF-1). Tampak bahwa

HIF-1 dan VEGF meningkat pada emboli meni-

ngioma.72 Data memberi kesan bahwa VEGF

memiliki fungsi lain selain angiogenesis pada

meningioma, seperti merangsang pertumbuh-

an tumor.

T E R l I BAT N yA G E N DA l A M P RO G R ES I V I TA S M E N I N G I O M A AT y P I c A l DA N A N A P l A ST I c

Pada meningioma atypical dan anaplastic, hi-

langnya satu alel dan mutasi dari alel NF2 me-

nimbulkan frekuensi yang sama pada tumor

WHO derajat I. Meningioma atypical dan ana-

plastic memperlihatkan tambahan sejumlah

gen abnormal yang terdiri atas tambahan, am-

plifikasi atau hilangnya gen yang memengaruhi

banyak kromosom. Hilangnya kromosom ter-

jadi pada 1p, 6q, 10, 14q, dan 18q, sedangkan

pertam bahannya terjadi pada 1q, 9q, 12q, 15q,

17q, dan 20. Namun, pada meningioma atypi-

cal sering disertai hilangnya 9p dan bertambah

atau amplikasi jumlah rendah kromosom 17q23

pada meningioma atypical.



53

Kehilangan pada kromosom 1p merupa-

kan kelainan kedua yang tersering. Peta daerah

yang sering mengalami kehilangan kromosom

adalah pada 1p36 dan 1p33-34.73 Beberapa gen

tumor supresi pada daerah ini telah diketahui

termasuk P73, CDKN2C, RAD54L, dan ALPL de-

ngan hasil yang tidak meyakinkan. Kebanyakan

gen pada daerah ini memunyai kecenderungan

untuk mengalami mutasi atau hipermetilasi.

Hilangnya kromosom 9p berhubungan

dengan progresivitas meningioma anaplastic,

yaitu hilangnya satu duplikat homozygous dan

mutasi dari duplikat CDKN2A, CDKN2B, dan

p14ARF pada 9p21. CDKN2A dan p14ARF umum-

nya terjalin dengan baik. Keduanya memunyai

promoter sendiri pada ekson pertama, dengan

p14ARF terpotong pada ekson kedua dan ketiga

dari CDKN2A. Ketiga gen ini juga sering terlibat

dalam glioblastoma primer yang sering disertai

dengan hilangnya satu homozygous.74 Protein

di encode oleh CDKN2A dan CDKN2B. Keduanya

menghambat jaras RB1 dengan cara mengikat

dan menghambat pembentukan CDK4 dan CDK6

heterodimer dengan cyclin D1 yang diperlukan

untuk fosforilasi RB1 pada titik batas siklus sel.

Hilangnya deregulasi proses ini menyebabkan

sel yang masuk ke dalam fase S tidak sesuai

dengan siklus sel. Jika ini terjadi dengan jaras

p53 yang normal, selnya akan mengalami apop-

tosis. P14ARF adalah suatu regulator negatif dari

protein MDM2 yang terlibat dalam degradasi

p53. Hilangnya p14ARF menyebabkan deregulasi

kontrol protein MDM2, yaitu degradasi protein

p53 yang tidak tepat dan deregulasi jaras p53.

Walaupun sering terjadi hilangnya kromo-

som 10, gen target yang defenitif belum da-

pat diidentifikasi. Gen PTEN yang pada 10q23

sangat jarang diidentifikasi mengalami mutasi.

Calon gen target yang telah diidentifikasi me-

ngalami delesi pada 14q, yaitu gen NDRG2. Hi-

permetilasi pada duplikat pertahanan tampak

bersamaan dengan hilangnya ekspresi gen.75

Walaupun mutasi TP53 (17p13.1) sangat ja-

rang ditemukan, pertambahan jumlah duplikat

pada daerah 17q21 dan gen RPS6KB1 memberi

harap an sebagai target potensial.

T E R A P I M E N I N G I O M A K E D E PA N

Terapi meningioma ke depan dengan me-

tode baru mengandalkan pengetahuan biologi

molekular dari tumor ini untuk menghentikan

pertumbuhannya.

I N h I B I TO R A N G I O G E N ES I S

Salah satu Inhibitor angiogenesis adalah

interferon-α, yaitu suatu sitokain produksi leu-

kosit yang berhubungan dengan Transforming

Growth Factor-β (TGF- β) dan Tumor Necrosis

Factor (TNF). Inhibitor ini telah diteliti memu-

nyai mekanisme untuk menghambat pertum-

buhan meningioma. Interferon bekerja dengan

menghambat angiogenesis dan juga proliferasi

sel-sel tumor. Penelitian in vivo dan in vitro

menunjukan bahwa interferon memunyai efek

pada meningioma. Kaba (1997) menggunakan

terapi interferon-α pada meningioma ganas dan

rekuren,76 sedangkan Muhr (2001) memeriksa


54


metabolisme meningioma yang diberikan terapi

interferon-α.76 Hasil penelitian tersebut mem-

perlihatkan stabilitas meningioma dan toleransi

toksisitas terhadap terapi interferon dengan

efek samping berupa flu dan leukopenia.76,77

Endothelin (ET) merupakan suatu peptida

yang terdiri atas 21 asam amino dengan tiga

isoform (ET-1, ET-2, dan ET-3). Efeknya diperoleh

melalui dua subtipe reseptor, yaitu ET-A dan

ET-B. Endothelin juga merupakan suatu angio-

genik yang menimbulkan vasokonstriktor (mela-

lui reseptor ET-A) dan vasodilator (melalui resep-

tor ET-B), serta meningkatkan mitogenesis dan

ekspresi c-Fos dari sel-sel neuronal. Hipotesis ET

menyebabkan terjadinya angiogenesis dan be-

kerja sebagai suatu faktor pertumbuhan autokrin

atau parakrin pada tumor otak. Harland (1998)

menjumpai bahwa ekspresi reseptor ET-A memi-

liki kadar yang lebih tinggi pada meningioma

dibandingkan dengan korteks normal, dan disim-

pulkan bahwa PD 156707, yaitu suatu antagonis

reseptor ET-A yang berafinitas tinggi memberikan

harapan sebagai terapi pada masa depan.78

Verotoxin adalah obat neoplasma terbaru

dengan target pada glycolipid globotriaosylcer-

amide (Gb3) pada sel-sel tumor dan neovasku-

larisasi tumor. Verotoxin atau Shiga-like toxin

diproduksi oleh Escherichia coli strain patogenik

dan berhubungan dengan patogenesis dari sin-

droma hemolitik uremia, perdarahan colitis, dan

mikroangiopati. Verotoxin merupakan protein

ribosome-inactivating tipe II dengan target pada

sel-sel yang mengekspresikan glycolipid Gb3 (CD

77). Toksinnya terdiri atas subunit-A (enzim) dan

subunit-B (antigen). Subunit-B merupakan gliko-

lipid spesifik dalam sel yang diketahui meninggi

pada beberapa jenis kanker. Reseptor Verotoxin

ditemukan pada meningioma ganas.79

A N TAG O N I ST G ROw T h h O R M O N E

Growth hormone dan insulin-like growth fac-

tor-1 (IGF-1) berperan dalam tumorigenesis

meningioma, yang pada penderita akromegali

memunyai insiden yang lebih tinggi menderita

meningioma. Hal ini menunjukan keterlibatan

IGF-1 pada pertumbuhan meningioma. Growth

hormone diproduksi dan disekresi oleh kelenjar

pituitary anterior dan merangsang sintesis

IGF-1 di dalam hati yang memunyai efek untuk

menghasilkan pertumbuhan normal. Penelitian

in vitro dan in vivo menunjukan bahwa reseptor

hormon pertumbuhan terdapat dalam meni-

ngioma (jinak, anaplastic, dan atypic) dan inhi-

bisi terhadap reseptor tersebut dapat mengu-

rangi pertumbuhan dari tumor tersebut.80

I N h I B I S I JA R A S S I N yA l T R A N S D u KS I

Pertumbuhan meningioma pada kultur sel-sel

meningioma dengan rangsangan EGF dan PDGF

dapat dihambat oleh antagonis calsium chan-

nel.81 Namun, penelitian lain menunjukan bah-

wa tidak terdapat hubungan calcium channel

antogonist dengan sinyal kalsium. Namun, di-

hipotesiskan bahwa calcium channel antagonist

berpotensi sebagai obat kemoterapi. Efek cal-

cium channel antagonist bekerja melalui peng-

hambatan siklus sel yang progresif, yaitu meng-

hentikan pertumbuhan sel-sel pada fase G1.

82



55

K lO N A l I TA S M E N I N G I O M A

Inaktivasi X-kromosom dan mutasi tunggal gen

NF2 mengindikasikan bahwa kebanyakan me-

ningioma soliter bersifat monoklonal walaupun

reaksi rantai polimerase memberi kesan bahwa

sejumlah kecil mungkin bersifat poliklonal.83,84

Tampaknya inaktivasi atau mutasi X-kromosom

yang sama pada gen NF2 ditemukan pada me-

ningioma rekuren dan sporadik yang multipel,

dan ini mengindikasikan bahwa tumor bersifat

monoklonal.85 Beberapa meningioma sporadis

yang multipel dapat dijelaskan sebagai akibat

dari mutasi NF2.86

Yang menarik adalah bahwa beberapa pen-

derita dengan meningioma multipel memper-

lihatkan analisis X-kromosom dan mutasi gen

NF2 yang memberi kesan bahwa tumor multi-

pel ini asalnya monoklonal. Ini mendukung kon-

sep penyebaran dura dari meningioma multi-

pel melalui ruang subarachnoid.75 Sekitar 50%

meningioma multipel memperlihatkan perbe-

daan mutasi gen NF2. Namun, masih belum

diketahui fungsi dari semua potongan variasi

pada gen NF2. Sebaliknya, telah diketahui bah-

wa interaksi merlin dengan berbagai pasangan-

nya dan mekanisme hilangnya protein wild-type

secara mendetail cenderung menyebabkan

berkembangnya meningioma, schwannoma,

ependymoma, dan mesothelioma. Gen yang

terlibat dalam meningioma progresif, baik da-

lam bentuk atypical maupun anaplastik masih

kurang diketahui. Mekanisme perkembangan

meningioma meningothelial dan berbagai tipe

yang jarang secara genetik telah ditemukan.

Namun, masih diperlukan penelitian lanjutan

untuk mempelajari perkembangan meningioma

pada tingkat molekular.80

S I M P u l A N

Tumorigenesis meningioma memunyai hubung-

an terhadap kejadian awal, seperti radiasi,

cedera kepala, dan/atau suatu predisposisi

genetik. LOH dari kromosom 22 dan mutasi

gen NF2 berimplikasi 50% pada meningioma

sporadik dan 100% pada meningioma yang

berhubungan dengan NF2. Encode gen NF2

untuk sitoskeletal protein schwannomin atau

merlin kemungkinan menghambat fungsi dalam

sel. Progresivitas tumor dapat juga disebabkan

oleh ekspresi onkogen, unregulated growth

factor-mediated atau sex hormone-mediated

sinyal transduction, dan/atau inflammatory

cascade dysfunction. Disregulasi sistem ini

cenderung menyebabkan tumor angiogenesis

dan proliferasi sel. Penelitian secara in vitro

dan in vivo pada immortal sel line meningioma

dan model xenograft memberi arti untuk kajian

lebih lanjut dari tumorigenesis meningioma.

Dengan pengertian lebih baik tentang biologi

molekular dari perkembangan dan pertumbuhan

meningioma, modalitas terapi dapat digunakan

untuk terapi tumor ini apabila modalitas operasi

dan radiasi gagal.


56


T I N JAuA N P u STA K A

Riemenschneider MJ, Perry A, Reifenberger G. 1.

Histological classification and molecular genetics of

meningiomas. Lancet Neurol 2006;5:1045-1054

Marosi C, Hassler M, Roessler K, Reni M, Sant M, 2.

Mazza E, et al. Meningiomas. Crit Rev Oncol Hematol

2008;676:153-171

Vernooij MW, Ikram MA, Tanghe HL, et al. incidental 3.

findings on brain MRI in the general population. N

Engl Med 2007;357:18-21

Harrison MJ, Wolfe DE, Lau TS, Mitnick RJ, Sachdev 4.

VP. Radiation-induced meningiomas: experience

at the Mount Sinai Hospital and review of the

literature. J Neurosurg 1991;75:564-574

Lomas J, Bello MJ, Arjona D, et al. Genetic and 5.

epigenetic alteration of the NF2 gene in sporadic

meningiomas. Genes Cromosomes Cancer

2005;42:314-319

Seizinger BR, Roudeau G, Ozelius LJ, et al. Common 6.

pathogenetic mechanism for three tumor types

in bilateral acoustic neurofibromatosis. Science

1987;236:317-319

James MF, Han S, Polizzano C, Plotkin SR, Manning 7.

BD, Stemmer-Rachamimov AO, et al. NF2/merlin

is a novel negative regulator of mTOR cpmplex

1, and activation of mTORC1 is associated with

meningioma and schwannoma growth. Mol Cell

Biol 2009;29:4250-4261

Evans JJ, Jeun SS, Lee JH, et al. Molecular alterations 8.

in the neurofibromatosis type 2 gene and its protein

rarely occurring in meningothelial meningiomas. J

Neurosurg 2001;94:111-117

Messerini L, Vitelli F, De Vitis LR, et al. Microsatellite 9.

instability in sporadic mucinous colorectal

carcinomas: relationship to clinic-pathological

variables. J Pathol 1997;182:380-384

Watkins D, Ruttledge MH, Sarrazin J, et al. Loss of 10.

heterozygosity on chromosom 22 in human gliomas

does not inactivate the neurofibromatosis 2 gene.

Cancer Genet Cytogenet. 1996;92:73-78

Perry A, Cai DX, Schelthauer BW, et al. Merlin, 11.

DAL-1, and progesterone receptor expression

in clinicopathologic subsets of meningioma: a

correlative immunohistochemical study of 175

cases. J Neuropathol Exp Neurol 2000;59:872-879

Shoshan Y, Chernova O, Juen SS, et al. Radiation-12.

induced meningioma: a distinct molecular genetic

pattern? J Neuropathol Exp Neurol 2000;59:614-

620

Bello MJ, Leone PE, Nebreda P, et al. Allelic status of 13.

chromosom 1 in neoplasms of the nervous system.

Cancer Genet Cytogenet 1995;83:160-164

Al-Mefty O, Kadri PA, Pravdenkova S, Sewyer JR, 14.

Stangeby C, Husain M. Malignant progression

in meningioma: documentation of a series and

analysis of cytogenetic findings. J Neurosurg

2004;101(2):210-218

Barski D, Wolter M, Reifenberger G, Riemenschneider 15.

MJ. Hypermethylation and transcriptional

downregulation of the TIMP3 gene is associated

with allelic loss on 22q123 and malignancy in

meningiomas. Brain Pathol 2010;20:623-631

Rempel SA, Schwechheimer K, Davis RL, Cavenee 16.

WK, Rosenblum ML. Loss of heterozygosity for loci

on chromosom 10 is associated with morphologically

malignant meningioma progression. Cancer Res

1993;53(10, Suppl):2386-2392

Perry A, Banerjee R, Lohse C M, Kleinschmidt-De-17.

Masters B K, Scheithauer B W. A role for chromo-

some 9p21 deletions in the malignant progression



57

of meningiomas and the prognosis of anaplastic

meningiomas. Brain Pathol 2002;12:183-190

Weber RG, Bostrom J, Wolter M, et al. Analysis 18.

of genomic alterations in benign, atypical, and

anaplastic meningiomas: toward a genetic model

of meningioma progression. Proc Natl Acad Sci USA

1997;94:14719-14724

Dirven C M, Grill J, Lamfers M L, et al. Gene therapy 19.

for meningioma: improved gene delivery with

targeted adenoviruses. J Neurosurg 2002;97:441-

449

Tse JY, Ng HK, Lo KW, et al. Analysis of cell cycle 20.

regulators: p16INK4A, pRb, and CDK4 in low and

high-grade meningiomas. Hum Pathol 1998;29:1200-

1207

Cai DX, Banerjee R, Scheithauer BW, Lohse CM, 21.

Kleinschmidt-Demasters BK, Perry A. Chromosome

1p and 14q FISH analysis in clinicopathologic

subsets of meningioma: diagnostic and prognostic

implications. J Neuropathol Exp Neurol 2001;60:628-

636

Maillo A, Orfao A, Sayagues JM, et al. New 22.

classification scheme for the prosnostic stratification

of meningioma on the basis of chromosome

14 abnormalities, patient age, and tumor

histopathology. J Clin Oncol 2003;21:3285-3295

Bostrom J, Meyer-Puttlitz B, Wolter M, Blaschke B, 23.

Weber RG, Lichter P, et al. Alterations of the tumor

suppressor genes CDKN2A (p16(INK4a)), p14(ARF),

CDKN2B (p15(INK4b)), and CDKN2C (p18(INK4c)) in

atypical and anaplastic meningiomas. Am J Pathol

2001;159:661-669

Mawrin C, Perry A. Pathological classification and 24.

molecular genetics of meningiomas. J Neurooncol

2010;99:379-391

Liu Y, Pang JC, Dong S, Mao B, Poon WS, Ng HK. 25.

Aber rant CpG island hypermethylation profile is

a ssociated with atypical and anaplastic meningi-

omas. Hum Pathol 2005;36:416-425

von Deimling A, Fimmers R, Schmidt MC, Bender 26.

B, Fassbender F, Nagel J, et al. Comprehensive

allelotype and genetic analysis of 466 human

nervous system tumors. J Neuropathol Exp Neurol

2000;59:544-558

Lusis E A, Watson M A, et al. Integrative genomic 27.

analysis identifies NDRG2 as a candidate tumor

suppressor gene frequenly inactivated in clinically

aggressive meningioma. Cancer Res 2005;65:7121-

7126

Karamitopoulou E, Perentes E, Tolnay M, Probst 28.

A. Prognostic significance of MIB-1, p53, and bcl-2

immunoreactivity in meningiomas. Hum Pathol

1998;29:140-145

Buschges R, Bostrom J, Wolter M, Blaschke B, Weber 29.

RG, Lichter P, et al. Analysis of human meningiomas

for aberrations of the MADH2, MADH4, APM-1, and

DCC tumor suppressor genes on the long arm of

chromosom 18. Int J Cancer 2001;92:551-554

Bethke L, Murray A, Webb E, et al. Comprehensive 30.

analysis of DNA repai gene variants and risk of

meningioma. J Natl Cancer Inst 2008;100(4):270-

276

Al-Mefty O, Topsakal C, Pravdenkova S, Sawyer 31.

JR, Harrison MJ. Radiation-induced meningiomas:

clinical, pathological, cytokinetic, and cytogenetic

characteristics. J Neurosurg 2004;100(6):1002-1013

Lamszus K. Meningioma pathology, genetics, and 32.

biology. J Neuropathol Exp Neurol 2004;63:275-286

Wen PY, Quant E, Drappatz J, Beroukhim R, 33.

Norden AD. Medical therapies for meningiomas. J

Neurooncol 2010;99:365-378

Ragel BT, Jensen RL. Pathophysiology of meningio-34.

mas. Semin Neurosurg 2003;14(3):169-185


58


Louis DN, Ramesh V, Gusella JF. Neuropathology 35.

and molecular genetics of neurofibromatosis 2 and

related tumors. Brain Pathol 1995;5:163

Heinrich B, Hartmann C, Stemmer-Rachamimov 36.

AO, et al. Multiple meningiomas: Investigating the

molecular basis of sporadic and familial forms. Int J

Cancer 2003;103:483

Asgharian B, Chen YJ, Patronas NJ, et al. Meningiomas 37.

may be a component tumor of multiple endocrine

neoplasia type 1. Clin Cancer Res 2004;10:869

Schoemaker MJ, Swerdlow AJ, Higgins CD, et al. 38.

Cancer incidence in women with Turner syndrome

in Great Britain: a national cohort study. Lancet

O ncol 2008;9:239-246

Dumanski JP, Rouleau GA, Nordenskjold M, et al. 39.

Molecular genetic analysis of chromosom 22 in 81

cases of meningioma. Cancer Res 1990;50:58-63

Hansson CM, Buckley PG, Grigelioniene G, et al. 40.

Comprehensive genetic and epigenetic analysis of

sporadic meningioma for macro-mutations on 22q

and micro-mutations within the NF2 locus. BMC Ge-

nomics 2007;8:16

Rouleau GA, Merel P, Lutchman M, et al. Alteration 41.

in a new gene encoding a putative membrane-or-

ganizing protein causes neurofibromatosis type 2.

Nature 1993;363:515

Lekanne Deprez RH, Bianchi AB, Groen NA, et al. 42.

Frequent NF2 gene transcript mutations in sporadic

meningiomas and vestibular schwannomas. Am J

Hum Genet 1994;54:10-22

Lee JH, Sundaram V, Stein DJ, Kinney SE, Stacey DW, 43.

Golubic M. Reduced expression of schwannomin/

merlin in human sporadic meningiomas. Neurosur-

gery 1997;40(3):578-587

Akagi K, Kurahashi H, Arita N, et al. Deletion map-44.

ping of the long arm of chromosom 22 in human

meningiomas. Int J Cancer 1995;61(2):178-182

Kalamarides M, Niwa-Kawakita M, Leblois H, et al. 45.

NF2 gene inactivation in arachnoidal cells is rate-

limiting for meningioma development in the mouse.

Gene Dev 2002;16(9):1060-1065

Begnami MD, Rushing EJ, Santi M, et al. Evalua-46.

tion of NF2 gene delation in pediatric meningiomas

usin g chromogenic in situ hybridization. Int J Surg

Pathol 2007;15:110

Den Bakker MA, van Tilborg AA, Kros JM, et al. Trun-47.

cated NF2 proteins are not detected in meningiomas

and schwannomas. Neuropathology 2001;21:168

Ruttledge MH, Rouleau GA. Role of the neurofibro-48.

matosis type 2 gene in the development of tumors of

the nervous system. Neurosurg Focus 2005;19:E6

Robinson BW, Musk AW, Lake RA. Malignant meso-49.

thelioma. Lancet 2005;366:97

Nunes F, Shen Y, Niida Y, et al. Inactivation patterns 50.

of NF2 and DAL-1/4.1B (EPB41L3) in sporadic me-

ningioma. Cancer Genet Cytogenet 2005;162:35

van Tilborg AA, Morolli B, Giphart-Gassler M, et al. 51.

Lack of genetic and epigenetic changes in menin-

giomas without NF2 loss. J Pathol 2006;208:564

Chang LS, Akhmametyeva EM, Wu Y, et al. Multiple 52.

transcription initiation sites, alternative splicing,

and differential polyadenylation contribute to the

complexity of human neurofibromatosis 2 tran-

scripts. Genomics 2002;79:63

Trofatter JA, MacCollin MM, Rutter JL, et al. A no-53.

vel moesin-, ezrin-, radixin-like gene is a candidate

for the neurofibromatosis 2 tumor suppressor. Cell

1993;72:791



59

Brault E, Gautreau A, Lamarine M, et al. Normal 54.

membrane localization and actin association of

the NF2 tumor suppressor protein are depen-

dent on folding of its N-terminal domain. J Cell Sci

2001;114:1901

Bashour AM, Meng JJ, Ip W, et al. The neurofi-55.

bromatosis type 2 gene product, merlin, reverses

the F-actin cytoskeletal defects in primary human

Schwannoma cells. Mol Cell Biol 2002;22:1150

Alfthan K, Heiska L, Gronholm M, et al. Cyclic AMP-56.

dependent proteinkinase phosphosrylates merlin

at serine 518 independently of p21-activated kinase

and promotes merlin-ezrin heterodimerization. J

Biol Chem 2004;279:18559

Tang X, Jang SW, Wang X, et al. Akt phosphorilation 57.

regulates the tumour-suppressor merlin through

ubiquitination and degradation. Nat Cell Biol

2007;9:1199

Morrison H, Sperka T, Manent J, et al. Merlin/neu-58.

rofibromatosis type 2 suppresses growth by in-

hibiting the activation of Ras and Rac. Cancer Res

2007;67:520

Ahronowitz I, Xin W, Kiely R, et al. Mutational Spec-59.

trum of the NF2 gene: a meta-analysis of 12 years

of research and diagnostic laboratory findings. Hum

Mutat 2007;28:1

Buschges R, Bostrom J, Wolter M, et al. Analysis of 60.

human meningiomas for aberrations of the MADH2,

MADH4, APM-1 and DCC tumor suppressor genes

on the long arm of chromosome 18. Int J Cancer

2001;92:551-554

Menon AG, Rutter JL, von Sattel JP, et al. Frequent 61.

loss of chromosome 14 in atypical and malignant

meningioma: identification of a putative “tumor

progression” locus. Oncogene 1997;14:611-616

Langford LA, piatyszek MA, Xu R, et al. Telomerase 62.

activity in ordinary meningiomas predicts poor out-

come. Hum Pathol 1997;28:416-420

Cabuy E, de Ridder L. Telomerase activity and ex-63.

pression of telomerase reverse transcriptase cor-

related with cell proliferation in meningiomas and

malignant brain tumors in vivo. Virchows Arch

2001;439:176-184

Puttmann S, Senner V, Braune S, et al. Establishment 64.

of a benign meningioma cell line by hTERT-mediated

immortalization. Lab Invest 2005;85(9):1163-1171

Ragel BT, Jensen RL. Pathophysiology of meni-65.

ngiomas. Semin Neurosurg 2003;14(3):169-185

Linggood RM, Hsu DW, Efird JT, Pardo FS. TGF alpha 66.

expression in meningioma-tumor progression and

therapeutic response. J Neurooncol 1995;26(1):45-

51

Wang JL, Nister M, Hermansson M, Westermark B, 67.

Ponten J. Expression of PDGF beta-receptors in hu-

man meninfioma cells. Int J Cancer 1990;46(5):772-

778

Todo T, Adams EF, Fahlbusch R, Dingermann T, Wer-68.

ner H. Autocrine growth stimulation of human me-

ningioma cells by platelet-detrived growth factor. J

Neurosurg 1996;84(5):852-858, discussion 858-859

Garcia-Luna PP, Relimpio F, Pumar A, et al. Clinical 69.

use of octreotide in unresectable meningiomas: a re-

port of three cases. J Neurosurg Sci 1993;37(4):237-

241

Glick RP, Gettleman R, Patel K, Lakshman R, Tsibris 70.

JC. Insulin and insulin-like growth factor I in brain

tumors: binding and in vitro effects. Neurosurgery

1989;24(6):791-797

Schulz S, Pauli SU, Schulz S, et al. Immunohistochem-71.

ical determination of five somatostatin receptors in

meningioma reveals frequent overexpression of so-


60


matostatin receptor subtype sst2A. Clin Cancer Res

2000;6(5):1865-1874

Jensen RL, Soleau S, Bhayani MK, Christiansen D. 72.

Expression of hypoxia inducible factor-1 alpha and

correlation with preoperative embolization of men-

ingiomas. J Neurosurg 2002;97(3):658-667

Bello MJ, de Campus JM, Vaquero J, et al. High-reso-73.

lution analysis of chromosome arm 1p alterations in

meningioma. Cancer Genet Cytogenet 2000;120:30

Collins VP. Mechanisms of disease: genetic predic-74.

tors of response to treatment in brain tumors. Nat

Clin Pract Oncol 2007;4:362

Lusis EA, Watson MA, Chicoine MR, et al. Integra-75.

tive genomic analysis identifies NDRG2 as a candi-

date tumor suppressor gene frequently inactivated

in clinically aggressive meningioma. Cancer Res

2005;65:7121

Kaba SE, De Monte F, Bruner JM, et al. The treat-76.

ment of recurrent unresectable and malignant

meningiomas with interferon alpha-2B. Neurosur-

gery 1997;40:271-275

Muhr C, Gudjonsson O, Lija A, et al. Meningioma 77.

treated with interferon-alpha, evaluated with [(11)

C]-L-metionine positron emission tomography. Clin

Cancer Res 2001;7:2269-2276

Harland SP, Kuc RE, Pickard JD, Davenport AP. Ex-78.

pression of endothelin (A) receptors in human

gliomas and meningiomas, with high affinity for

the selective antagonist PD 156707. Neurosurgery

1998;43:890-898, discussion 898-899

Salhia B, Rutka JT, Lingwood C, Nutikka A, Furth WR 79.

Van. The treatment of malignant meningioma with

verotoxin. Neoplasia 2002;4:304-311

McCutcheon IE, Flybjerg A, Hill J, et al. Antitumor 80.

activity of the growth hormone receptor antagonist

pegvisomant against human meningiomas in nude

mice. J Neurosurg 2001;94:487-492

Jensen Rl, Origitano TC, Lee YS, Weber M, Wurster 81.

RD. In vitro growth inhibition of growth factor-stim-

ulated meningioma cells by calcium channel anta-

gonists. Neurosurgery 1995;36:365-373, discussion

373-374

Jensen RL, Petr M, Wurster RD. Calsium channel an-82.

tagonist effect on in vitro meningioma sinyal trans-

duction pathways after growth stimulation. Neuro-

surgery 2000;46:692-702, discussion 702-703

Ragel BT, Jensen RL. Molecular genetics of meni-83.

ngiomas. Neurosurg Focus 2005;19(5):E9

Stangl AP, Wellenreuther R, Lenartz D, et al. 84.

Clonality of multiple meningiomas. J Neurosurg

1997;86(5):853-858

von Deimling A, Larson J, Wellenreuther R, et al. 85.

Clonal origin of recurrent meningiomas. Brain

Pathol 1999;9:645

Evans DG, Watson C, King A, et al. Multiple meni-86.

ngiomas: differential involvement of the NF2 gene

in children and adults. J Med Genet 2005;42:45


Documents

ISBN 10: 602-0885-13-5 Bhuana Ilmu Populer (Kelompok