Ipotalamo ipofisi selezionato

Testi di Endocrinologia (esempi)

• Testi base– Capitoli trattati di medicina

interna• Harrison’s (McGraw Hill)• Cecil & Loeb (Piccin)• Rugarli (Masson)• Teodori (S.E.U.)

• Approfondimento– Pinchera (McGrawHill)*– Faglia (McGraw Hill)– Andreoli (Il Pensiero Scientifico)– Greespan (Piccin)

• Consultazione– DeGroot (Saunders)*– Williams (Saunders)*– Felig (McGraw Hill)– Becker (Lippincot)*– Wass & Shalet (Oxford Univ. Press)*

• Multimediali– Besser & Thorner Clinical

Endocrinology (Mosby, CD)*– Thyroid Disease Manager (internet:

http://www.thyroidmanager.org/)*

*: disponibili solo in lingua inglese

Unità ipotalamo-ipofisaria

Ipofisi Anteriore Ipofisi Posteriore

Vasi portali lunghi Peduncolo

IPOTALAMO

Vene ipofisarie inferioriArterie ipofisarie posteriori

Arteria ipofisaria superiore

Vasi portali brevi

Interrelazione tra ormoni ipotalamici e ipofisari

POMCACTH

-LP -En

LHLH FSHFSH GHGH TSHTSH PRLPRL

VPVP CRFCRF GnRHGnRH SMSSMS TRHTRH PRFsPRFs DADA

VIP PRLrh

Stimolo Inibizione

GHRHGHRH

GhrelinGhrelin

Tumori Ipofisari

Patogenesi dei tumori ipofisari

Cellula progenitrice

Cellula differenziata

Cellula trasformata

EspansioneClonale

ADENOMA

Iniziazione:-mutazioni primarie Oncogeni Perdita oncosoppressori

Promozione:-eccesso RH-difetto IH-fattori crescita-alterato feed-back

Iperplasia

Mutazioni secondarie

CARCINOMA(rarissimo)

Da Melmed S. and Kleinberg D. Anterior Pituitary – Williams’ Textbook of Endocrinology 10th ed, 2002

A

Da Melmed S. and Kleinberg D. Anterior Pituitary – Williams’ Textbook of Endocrinology 10th ed, 2002

A

Classificazione dei tumori ipofisari in rapporto alle dimensioni e all’infiltrazione di strutture contigue

Microadenomi(< 10 mm)

Macroadenomi ( 10 mm)

Intrasellari Extrasellari

Non invasivi

Invasivi

RNM ipofisi normale

Chiasma ottico

C. Mamillari

Infundibolo

Ipofisi post.(spot Iperintenso)

Ipofisi ant.

Chiasma ottico

Infundibolo

Ipofisi ant.

Seno cavernoso

Tratto cavernosoart. carotide

A

Immagine TAC e RNM di microadenoma ipofisario

TAC RNM

A

Macroadenoma ipofisario (RNM, immagine sagittale )

A

Cefalea

-Stiramento Dura

-Idrocefalo (raro)

Difetti campovisivo

-Compressione n. ottico (fibre nasali)

Paralisinn. cranici

-estensione laterale del tumore

Rinoliquor-rea

-estensione in- feriore del tumore

SINTOMATOLOGIA LOCALE TUMORI IPOFISARI

Anomalie del campo visivo nei macroademoni ipofisari

Classificazione endocrina dei tumori ipofisari

• SECERNENTI ORMONI BIOLOGICAMENTE ATTIVI– PRL (prolattinomi): 40-50%

– GH e GH/PRL: 20-25%

– ACTH: 8-10%

– TSH e Gonadotropine: <2%

• NON SECERNENTI ORMONI BIOLOGICAMENTE ATTIVI– non secernenti ormoni nè peptidi ormonali

– secernenti -subunità

– gonadotropinomi “silenti” • Adenomi scernenti FSH/LH in post-menopausa

25%

ACROMEGALIA E GIGANTISMO

IpotalamoIpotalamo

Stress, sonnoglicemia, aminoacidi

GHRH +GHRH +

SMS -SMS -

IpofisiIpofisiGHGH

++PeriferiaPeriferia(fegato)(fegato)

IGF-1IGF-1

++

--

ASSE GH-IGF-1ASSE GH-IGF-1

--

--

GHGH Effetti metaboliciEffetti metabolici

AccrescimentoAccrescimento

AcetilcolinaCatecolamine (2)

Peptidi oppiodiGalanina

Ghrelin

++

++

NEUROMODULATORI

Ritmo circadiano di secrezione del GHRitmo circadiano di secrezione del GHRitmo circadiano di secrezione del GHRitmo circadiano di secrezione del GH

-50

0

50

100

150

88 1212 1616 2020 2424 44 88

Ore del giorno

%media24 ore

GH-secretagoghiGH-secretagoghi

Molecole sintetiche di natura peptidica e non peptidica

Dotate di potente azione GH-liberatoria in vivo

Agiscono tramite recettori distinti da quelli del GHRH

Peptidi-GHRP-6-GHRP-1-GHRP-2-Hexarelin

Non-peptidi

A

IPOTALAMOIPOTALAMOIPOTALAMOIPOTALAMO

IPOFISIIPOFISIIPOFISIIPOFISI

GHGHGHGH

FEGATOFEGATOFEGATOFEGATO

IGF-1IGF-1

Gliconeogensi

MUSCOLOMUSCOLOMUSCOLOMUSCOLO TESSUTOTESSUTOADIPOSOADIPOSOTESSUTOTESSUTOADIPOSOADIPOSO

Sintesi proteica

utilzzazione glucosio

Lipolisi

INTESTINOINTESTINOINTESTINOINTESTINO Glucosio

Aminoacidi

FFAGHRHGHRHSMSSMS

Glucosio

FFA++

++

++ --

----

++

REGOLAZIONE METABOLICA SECREZIONE DI GH

Malattie ipotalamo-ipofisarie: ACROMEGALIA E GIGANTISMO - 1

• Conseguenze iperproduzione di GH– Prima della saldatura delle cartilagini epifisarie: GIGANTISMO

– Dopo saldatura delle cartilagini epifisarie: ACROMEGALIA

• Epidemiologia– Prevalenza nella popolazione generale: 40/1.000.000

– Età esordio (acromegalia): 20-40

– F/M: 1,4

• Anatomia patologica– Macroadenomi: 70-80%; Microadenomi: 20-30%

Adenoma GH-secernente: istologia

Ematossilina-eosina Immunoistochimica con anti-GH

Malattie ipotalamo-ipofisarie: ACROMEGALIA E GIGANTISMO - 2

• Etiopatogenesi– Adenoma ipofisario GH-secernente: 95% (talora ereditario: s.

da neoplasie endocrine multiple [MEN] di tipo I)– Nel 40% degli adenomi presenti mutazioni puntiformi della

prot. Gs (oncogene gsp) attivazione costitutiva AC– Produzione ectopica (s. paraneoplastica) di GHRH (< 5%) o di

GH (<<1%)• Fisiopatologia essenziale

Ipersecrezione di GH Aumento IGF-1-insulino-resistenza -crescita osteo-cartilaginea-ridotta tolleanza glucidica -crescita parti molli e visceri

Acromegalia e Gigantismo

ACROMEGALIA GIGANTISMO

1. Eccesso di GH Ingrossamento acrale

e/o IGF-1 Cute Aumentata sudorazione

Aspetto untuoso

Apparato Cardiovasc. Ipertensione arteriosa

Cardiopatia ischemica

Ipertrofia ventr. sin.

Cardiomiopatia

Apparato Respiratorio Apnea notturnaS. restrittiva

(cifosi)

Tratto gastro-enterico MacroglossiaVisceromegaliaPoliposi colon

(K)

Nervi periferici S. tunnel carpale

S. muscolo-scheletrico Artrosi grave (anca, ginocchio, colonna

lombare)App. riproduttivo Amenorrea

Disfunzione erettile

Manifestazioni cliniche dell’acromegalia-1

Effetti del sistema GH/IGF-1 sulla massa cardiaca

GH/IGF-1GH/IGF-1 Massa cardiaca e spessoredelle pareti cardiache

crescita cardiomiociti

apoptosi cardiomiciti- -

+ +

Cardiomiopatia acromegalicaCardiomiopatia acromegalica

• Definizione– Complesso di alterazioni cardiache imputabili ad eccesso cronico di

GH/IGF-I in assenza (teorica) di altre malattie cardiovascolari concomitanti

• Patogenesi– Effetti del GH e IGF-1 su cardiomiociti e fibroblasti

• Anatomia patologica– Ipertrofia concentrica ( larghezza cardiomiociti)– Fibrosi interstiziale con deposizione extracellulare di collageno,

infiltrazione linfo-monocitaria, e alterazioni strutturali miofibrillari• Clinica

– Progressione lenta verso scompenso ventricolare sinistro– Frequente combinazione con cardiopatia ipertensiva

Manifestazioni cliniche dell’acromegalia-2

2. Conseguenze metaboliche Aumentata resistenza all’insulinaeccesso di GH -Ridotta tolleranza al glucosio (40%)

-Diabete Mellito (25%)

Ipercalciuria

Ipercalcemia (se coesiste iperPTH in MEN I)

Gozzo multinodulare

3. Altri effetti endocrini Co-secr. di PRL (frequente): iperprolattinemia

dell’adenoma ipofisario Co-secr. di TSH (raro): ipertiroidismo

Ipopituitarismo (distruzione ipofisi normale)*

4. Effetti locali del tumore Cefalea

Difetti visivi campimetrici

Paralisi nervi cranici

* In questi casi spesso presente aumento lieve o moderato della PRL per interruzione vie dopaminergiche del peduncolo ipofisario (vedi iperprolattinemie)

Tipiche alterazioni somatiche in un paziente con acromegalia

Prognatismo

Ingrandimento bozze frontali

Deformazione gabbiatoracica

Cifosi dorsale

Acromegalia: Prognatismo, diastasi dentaria e macroglossia

Lingua acromegalica

Lingua normale

Prognatismo,diastasi dentaria

Modificazioni dell’aspetto

in un paziente con

acromegalia nel corso di 13

anni

• Clinica (anamnesi e esame obiettivo)

• Laboratorio Dosaggio GH e IGF-1

– GH basale > 5-10 ng/ml in ripetuti controlli

– IGF-1 aumentata (>300 ng/ml in adulti)

– Raramente (5%) GH <5, IGF-1 elevata

– GH non sopprimibile con carico di glucosio per os– TRH e GnRH test: risposta paradossa

ACROMEGALIA E GIGANTISMO: DIAGNOSI-1

Risposte paradosse del GH ad alcuni test nell’acromegalia

0

10

20

30

40

50

60

70

0 30 60 90 120 150 1800

10

20

30

40

50

60

70

80

0 30 60 90 120 150 180 210

minuti minuti

GH(ng/ml)

OGTT TRH ( ) e GnRH ( ) test

Sogg.normale

Acromegalia

Acromegalia

■■ ■■

Algoritmo diagnostico per ipersecrezione di GH

Sospetto clinico

GH/IGF-1

Elevati entrambi

Normalientrambi

Elevato soloGH o IGF-1

OGTT

GH non soppresso

DIAGNOSIACCERTATA

DIAGNOSIESCLUSA

GH soppresso

(<0,1 ng/ml)

• Diagnosi di laboratorio (segue)– Studio altre tropine ipofisarie (difetti da distruzione ipofisi

normale)– NB: nel 20-30% è presente iperprolattinemia*

• Adenomi misti GH e PRL-secernenti• Deconnessione ipotalamo-ipofisaria (Macroadenomi extrasellari ad

estrinsecazione superiore)

– Altri esami (opzionali):• Idrossiprolina urinaria aumenta• Fosforemia, fosfatasi alcalina aumentate

*>20 ng/ml nella donna; >15 ng/ml nell’uomo


• Diagnosi strumentale– Studio sellare

• Rx standard cranio – Slargamento sellare (gradi I-IV); calcificazioni sellari

• TAC/RNM– Dimensione/estensione del tumore (indispensabile per follow-up

terapeutico)– Risoluzione immagine: RNM > TAC– RNM non idonea per studio lesioni ossee

• Indagini oftalmologiche– Oftalmoscopia (atrofia ottica, edema papillare– Campimetria (eminanopsia bitemporale omonima)– PEV

• Scintigrafia con octreotide marcato (Octreoscan)– Rx ossa

• Cranio, estremità, col. vertebrale


Quadri radiologici ossei nell’acromegalia

Macroadenoma ipofisario (RNM, immagine coronale )

A

Macroadenoma ipofisario (RNM, immagine sagittale )

A

Quadri radiologici ossei nell’acromegalia

NormaleNormale AcromegalicoAcromegalico

Acromegalia e mortalità

Presidi terapeutici per l’acromegalia

Chirurgica Transfenoidale Transfrontale

Medica Octreotide Ocretide-LAR Lanreotide Antagonisti GH-R (Bromocriptina)

Radiante Interna Esterna

TerapiaAcromegalia

Combinazione di:

Chirurgia

Rx

Medica

Approcci chirurgici nell’acromegalia

Percentuale di successo:

Microadenomi: >90%Macroadenomi: 45-50%

Tipo di intervento attualemente prevalente: Transfenoidale

Effetti di SMS e octreotide sul GH circolante

Tempi di somministrazione e dosi degli analoghi della SMD

• Octreotide– 100 - 200 g ogni 8 h s.c.

• Lanreotide– 20 - 60 mg/15 gg

• Octreotide-LAR– 20 - 40 mg/28 gg

Terapia con analoghi SMS: efficacia

Efficacia terapia con analoghi SMS

GH < 5 ng/ml normalizzazione IGF-I

75-80% 60-70%

TACInizio terapia

24 sett

43 sett

Effetti sui livelli di GHEffetti sulla massa tumorale

Terapia con analoghi SMS: effetti collaterali

Locali -Dolore in sede di iniezione

Gastrointestinali Breve termine -Diarrea

-Dolori addominaliLungo termine -Calcoli biliari

-Gastrite

Endocrino-metabolici -Riduzione tolleranza glucidica (raro)-Ipoglicemia-Dipendenza

Biochimici -Formazione anticorpi

Meccanismo di azione del nuovo farmaco antagonista reettoriale del GH

Pegvisomant

A

Effetto della radioterapia esterna sui livelli di GH

IPERPROLATTINEMIE

Regolazione della secrezione di PRLRegolazione della secrezione di PRL

PRF’s TRH VIP PRLrp

PIF’sPIF’s

DopaminaDopamina GAP (?)GAP (?)

EstrogeniGravidanza

PRLStimolo capezzolo(suzione)

Afferente Spinale

IpotalamoSerotonina

Oppiodi end.

Sonno StressIpoglicemia Orgasmo SER +

IST +ACH +/-GABA +/-

StimoloStimoloInibizioneInibizione

IPERPROLATTINEMIE E PROLATTINOMI

• EPIDEMIOLOGIA– L’iperprolattinemia è molto frequente:

• 25-30% nelle donne con disordini del ciclo mestruale

• Solo in una minoranza è presente PRLoma

– Prolattinomi• 40-50% di tutti i tumori ipofisari

• Prevalenza nella popolazione generale: 80-120/1.000.000

• Microadenomi >> macroadenomi (rarissimi carcinomi!)

• F:M microadenomi 20/1; Macroadenomi 1/1

• Età media alla diagnosi: 25-35 aa microadenomi

45-55 aa macroadenomi

• Fisiologiche– Sonno, stress

– Rapporti sessuali

– Gravidanza

– Suzione capezzolo

– Periodo neonatale

• Farmacologiche– Anti-dopaminergici

• Fenotiazione• Butirrofenoni (aloperidolo)• Sulpiride• Metoclopramide• Domperidone• -metil-DOPA

– Depletori Catecolamine– Oppiacei– Anti-H2– Imipramina– Estrogeni (alte dosi)

Cause di iperprolattinemia - 1

• Iperprolattinemia patologiche– Lesioni ipotalamiche/peduncolo (s. da deconnessione

ipotalamo-ipofisaria)– Patologia espansiva ipofisaria

• Prolattinomi, adenomi misti, adenomi con espansione sovrasellare, s. sella vuota

– Altre cause• Ipotiroidismo primitivo, PCO, lesioni toraciche, insufficienza

renale, cirrosi epatica, paraneoplastica (molto rara)• IPERPROLATTINEMIA IDIOPATICA (frequente; diagnosi di

esclusione)

Cause di iperprolattinemia - 2

Fisiopatologia iperprolattinemia

• Nella donna:– A livello ipotalamico

• Abolizione picco ovulatorio gonadotropine• Riduzione pulsatilità LH e FSH• Riduzione secrezione pulsatile GnRH• Abolizione feed-back positivo estrogenico su LH

– A livello ovarico• Inibizione secrezione E2 e Progesterone• Blocco maturazione follicolo ovarico-->anovulazione--

>sterilità

• Nell’uomo:– Effetto antiandrogenico

• Ridotta secrezione di T (riduzione LH)• Ridotta conversione periferica T 5DHT

Normale Profilo ormonale

Iperprolattinemia

Manifestazioni cliniche IperprolattinemiaManifestazioni cliniche Iperprolattinemia

DonnaDonna UomoUomo

Galattorrea30-80%

Irregolaritàmestruali oligomenorrea amenorrea polimenorrea (rara)

Infertilità

Ipoestrogenismo

Galattorrea<30%

Impotenza

Difetti campo visivo

Cefalea

Diplopia

Ipopituitarismo

Iperprolattinemia: Galattorrea

Manovra di spremituradel capezzolo per evidenziare galattorrea

Malattie ipotalamo-ipofisarie: Iperprolattinemia valutazione di Laboratorio

• VALORI NORMALI– Donna: < 20 ng/ml– Uomo: < 15 ng/ml

• VALUTAZIONE IPERSECREZIONE– Iperprolattinemia: >20 ng/ml (D); > 15 ng/ml (U)– Valori > 200 ng/ml altamente indicativi di prolattinoma

(macro)– Valori tra >20 e <200 ng/ml: prolattinoma (micro) o

iperPRLemia funzionale– Prove dinamiche (TRH, metoclopramide)

• Scarso potere discriminante• Mancata risposta: orientativa di prolattinoma

PROTOCOLLO DIAGNOSTICO IPERPROLATTINEMIE

IPER-PRLEMIA

PRLbasale

<200 ng/ml

>200 ng/ml TAC/RNM MacroPRLoma

TAC/RNM

Negativa

MicroPRLoma

Macroadenoma(non PRLoma)

IperPRL -funzionale-idiopatica

TRH test++ --

++

Microadenoma ipofisario (RNM, immagine coronale )

A

IPERPROLATTINEMIE: INDIRIZZI TERAPEUTICI

• Iperprolattinemia idiopatica– Farmaci dopamino-agonisti

• Bromocriptina• Cabergolina• Altri (Lisuride, Metergolina, Quinagolide)

• Microprolattinoma – Farmaci dopamino-agonisti– Chirurgia transfenoidale (raramente)

• Macroadenomi– Farmaci dopamino-agonisti– Chirurgia transfenoidale (se indicata)– Radioterapia esterna (eccezionale)

• Altre neoplasie ipotalamo-ipofisarie– Chirurgica– Radiante

Farmaci Dopamino-agonisti per il trattamento dell’iperprolattinamia

Nome generico Nome commerciale Dose e somministrazione

Bromocriptina -Parlodel cp 2,5-5 mg 2,5 – 30 mg/die per os-Bromocriptina Dorom cp 2,5-5,0-10 mg

Cabergolina -Dostinex cp 0,5 mg 0,25 - 2,0 mg 2 – 4/sett. -Actualene cp 0,5 mg per os-Cabaser cp 1,0-2,0 mg

Effetti collaterali: -Gastrointestinali: nausea, vomito -Cefalea, vertigini, ipotensione ortostatica -S. psichiatrici: depressione, ansia

Effetto di bromocriptina e cabergolina sui livelli di PRL circolanti

Terapia Medica iperPRL

-Lunga durata, talora vita natural durante-Remissioni <15%-Nei microadenomi può essere interrotta (es. menopausa): non c’è evoluzione in macroadenomi-Talora interrotta per: -inefficacia -effetti collaterali

Macroprolattinoma prima e dopo terapia dopaminergica

RNM Basale RNM dopo terapia

Prolattinomi: indicazioni all’intervento chirurgico (adenomectomia transfenoidale)

• Non-responder (<5% con cabergolina)

• Effetti collaterali gravi

• Preferenza paziente

(>80% microadenomi guariti con intervento)

• Progressione rapida verso la cecità (apoplessia

ipofisaria)

• Prolattinomi cistici

Documents

Ipotalamo ipofisi selezionato