IPOFISI

• L’adenoipofisi deriva da una estroflessione della cavità orale detta “tasca di Ratke”

• Cresce posteriormente e si colloca nella sella turcica perdendo le connessioni con la cavità orale intorno alla 11ma settimana

IPOFISI

• Due porzioni funzionalmente distinte– Adenoipofisi

– Neuroipofisi

IPOFISI

• La persistenza della connessione attraverso il dotto craniofaringeo dà origine ad un tumore benigno: il craniofaringioma.

IPOFISI

• La neuroipofisi deriva da un diverticolo del pavimento del terzo ventricolo; migra verso la sella e si connette con l’adenoipofisi primitiva verso l’ottava settimana di gestazione.

IPOFISI

• Classificazione delle cellule dell’adenoipofisi basata sull’ematossilina-eosina:– acidofile (rosse)– basofile (blue)– cromofobe (non colorate)

Cellule dell’adenoipofisi

• Tipo cellulare: somatotropo

• Ormone: Ormone della crescita (GH)

• Colorazione: acidofila

• Localizzazione: soprattutto nelle porzioni laterali dell’adenoipofisi. Copre circa il 50% della popolazione

++ --

++ --

GHRHGHRH SRIFSRIF

HGHHGH

sonnosonnoesercizioeserciziostressstressiperaminoacidemiaiperaminoacidemiae ipoglicemia post-e ipoglicemia post-prandialeprandiale

ACTHACTHADHADHclonidinaclonidinapropranololopropranololo5HT5HTdopaminergicidopaminergiciencefalineencefaline

iperglicemia post-iperglicemia post-prandialeprandialeacidi grassi elevatiacidi grassi elevati

somatostatinasomatostatinasomatomedina Csomatomedina Cprogesteroneprogesteroneglucocorticoidiglucocorticoidifentolaminafentolaminaisoproterenoloisoproterenolo

Meccanismo di stimoli sul GH

Meccanismo d’azione del GH• effetti acuti insulinosimili

– positivizzazione del bilancio azotato– riduzione della massa adiposa– riduzione dell’utilizzazione dei glucidi

• effetti ritardati– lipolisi dei trigliceridi– aumentata sensibilità alle catecolamine– inibizione captazione ed utilizzazione del glucosio– stimolazione secrezione di insulina

• azioni in gran parte mediata dalle somatomedine

Effetti metabolici del GH

• azioni sul metabolismo proteico:

+ trasporto aminoacidi nelle cellule+ sintesi proteica- catabolismo proteico

• azioni sul metabolismo lipidico:

+ mobilizzazione dal tessuto adiposo+ acidi grassi liberi plasmatici+ ossidazione acidi grassi

• Azioni sul metabolismo glucidico:- glicolisi+ glicogenosintesi+ glicemia

Somatomedine

• somatomedina C (IGF 1)– PM 7500– simile alla proinsulina– recettori specifici IGF 1 e recettori insulinici– azione: crescita cellulare– stretta dipendenza dal GH

• IGF 2– recettori spcifici IGF 2– azione: crescita cellulare– dipendenza dal GH, da chiarire

• somatomedina A– proteina neutra, simile alla somatomedina C

• somatomedina B– identica all’epidermal growth factor (EGF)

Meccanismi d’azione dei fattori di crescita

• Il GH e le somatomedine agiscono attivando cascate di protein chinasi

• Il GH attiva un recettore associato a JAK-STAT, che attiva la trascrizione genica

• Le somatomedine attivano un recettore-tirosin chinasi, che attiva la cascata di fosforilazione MAP

• Tra le proteine fosforilate dalla cascata MAP ci sono anche fattori di regolazione della trascrizione nucleare come c-Jun

• Ifattori nucleari attivati dal GH e dalle somatomedine possono interagire con i recettori tiroidei

Accrescimento osseo

Durante lo sviluppo, le ossa lunghe si allungano nelle regioni cartilaginee poste in prossimità delle epifisi.Terminato lo sviluppo queste zone di accrescimento scompaiono e l’osso si salda in un corpo unico

Acromegalia•L’acromegalia è una condizione clinica che risulta da un prolungato eccesso di GH circolante nell’adulto dopo la saldatura delle cartilagini di coniugazione

•1886 Pierre Marie descrive per la prima volta l’ipertrofia delle estremità incluse faccia mani e piedi

•1891 Minkoski nota che tale ipertrofia è associata ad allargamento dell’ipofisi

•1909 Cushing nomina Iperpituitarismo tale condizione

•1922 Evans dimostra che l’iniezione di estratto di ghiandola ipofisaria anteriore provoca gigantisno nel ratto non adulto e sindrome acromegaly-lyke nel cane adulto

Epidemiologia

•Prevalenza circa 50 casi per milione

•Incidenza annua 3-4 casi per milione

•Uguale frequenza nei due sessi

•Colpisce maggiormente intorno alla 3°-4° decade di vita

Eziopatogenesi

•99% dei casi l’eccesso di GH è dovuto ad un Adenoma ipofisario che nel 70% è un Macroadenoma e nel 30% è un Microadenoma

•Casi rari <1% dovuti a ipertrofia delle cellule somatotrope mediata dal GHRH prodotto in eccesso dall’ipotalamo (gangliocitomi o amartomi)

•Secrezione extraipofisaria di GH è stata documentata in un solo caso

Manifestazioni cliniche

•L’acromegalia è una patologia a lenta progressione quindi spesso la diagnosi è tardiva quando le complicanze sono già presenti

•L’ipersecrezione di GH esercita i suoi effetti con azione diretta sul metabolismo ma soprattutto attraverso l’aumentata sintesi epatica di IGF-1 che è responsabile delle alterazioni ossee cartilaginee e viscerali

Manifestazioni cliniche

Le manifestazioni più precoci sono:

• Ipertrofia dei tessuti molli

• Accrescimento delle parti acrali (mani, piedi naso e mandibola)

• Cambiamento dei caratteri fisiognomici: “Facies Acromegalia” caratterizzata da

1. Prognatismo

2. Diastasi dentaria e malocclusione

3. Sporgenza delle bozze frontali

4. Deformazione piramide nasale

Manifestazioni cliniche

•La cute è spessa seborroica e sudata con accentazione delle pieghe cutanee

•L’ipertrofia della laringe e l’ampliamento dei seni nasali porta all’abbassamento del timbro della voce

•Astenia e debolezza

•Iperidrosi

•L’ipertrofia osteocartilaginea può condurre ad artrite degenerativa cifoscoliosi a volte stenosi spinale

•Sindrome del tunnel carpale

Manifestazioni cliniche

Visceromegalia:

•Ghiandole salivari

•Fegato

(epatomegalia)

•Milza

(splenomegalia)

•Reni

•Tiroide (gozzo)

•Lingua

(macroglossia)

•Oligo-amenorrea (72%)•Mal di testa (55%)•Impotenza (36%)

Manifestazioni cliniche

Compressivi locali:

•Cefalea

•Emianopsia temporale

•Idrocefalo (raro)

•Rinorrea del liquor

•Epilessia temporale

Complicanze e prognosi

L’acromegalia si associa ad aumentata mortalità e morbilità con una diminuzione dell’aspettativa di vita (in media <10 anni)

Complicanze respiratorie•50% dei pazienti presentano ostruzione delle vie aeree superiori•Sleep-apnea è una delle complicanze più serie, si presenta in circa il 70% dei pz.

Complicanze neoplasticheÈ noto che GH ed IGF-1 sono potenti stimoli alla proliferazione di cellule sia sane che neoplastiche e possono agire come fattori permissivi per l’azione di altri fattori di crescita

•Studi sono condotti per valutare il ruolo del GH e dell’IGF-1 nella patogenesi di neoplasie soprattutto di mammella colon apparato linfoematopoietico•Il 50% degli acromegalici sviluppa poliposi del colon

Complicanze e prognosi

Complicanze e prognosi

Complicanze metaboliche•Insulino resistenza 80% dei pz•Alterato metabolismo glucidco 20-40% dei pz•Diabete mellito tipo 2 13-25%dei pzDiabete ipofisario• Un eccesso di GH provoca chetosi e iperglicemia,

(diabete ipofisario) similmente al diabete pancreatico.

• nel diabete ipofisario, il glucosio entra nelle cellule ma non viene utilizzato.

• Un prolungato stato di iperglicemia può esaurire le cellule produttrici di insulina del pancreas, e provocare diabete pancreatico secondario.

Complicanze cardiovascolari e ipertensione arteriosa•Più importante causa di morte in questi pz•Ipertrofia concentrica con fibrosi interstiziale•Alterazioni elettrocardiografiche di ipertrofia ventricolare sinistra•Aritmie•Ispessimento parete arteriosa•Prevalenza di ipertensione 13-60% dei pz

Complicanze e prognosi

Diagnosi

La diagnosi di acromegalia si basa su:

•Segni e sintomi clinici

•Elevati livelli plasmatici di GH ed IGF-1

•Alterata risposta del GH e dell’IGF-1 ai test dinamici

•Alterazione del ritmo circadiano del GH

•Radiologica (TAC/RMN)

Diagnosi

Alterazione del normale ritmo circadiano del GH:

Ritmo del GH

Nell’acromegalia si ha una maggior frequenza di picchi secretori e assenza del picco secretorio notturno

DiagnosiAlterazione dei Test dinamici:

Test OGTT:Nei soggetti normali l’iperglicemia determina una riduzione dei livelli di GH mentre negli acromegalici non si registra questo effetto inibitorioI tumori GH-secernenti rispondono a stimoli che non

hanno nessun effetto nei soggetti normali “RISPOSTA PARADOSSA”:Test al TRH al GnRH-test

Allo stimolo con GHRH il GH può rimanere invariato o mostrare una risposta eccessiva rispetto al normale

Test OGTT

0

1

2

3

4

5

6

7

8

1

Tempi

Val

ori

di G

licem

ia

Normale

Acromegalia

DiagnosiDopo che i test di laboratorio hanno confermato il sospetto clinico di acromegalia è necessaria una valutazione radiologica del cranio:

•RMN Ipofisi: 1) per valutare se si tratta di un Macroadenoma o un microadenoma o un’iperplasia

2) per valutare l’eventuale presenza di complicanze delle strutture adiacenti per una scelta terapeutica

•RX cranio:

Terapia

Ci sono tre possibili approcci terapeutici:

1.Terapia chirurgia

2.Terapia medica

3.Terapia radiante

1.Terapia chirurgica

L’adenectomia per via transfenoidale rappresenta l’intervento di prima sceltaLa percentuale di successo varia in base all’esperienza del chirurgo con indici di guarigione dell’80% per i microadenomi e del 50% per i macroadenomi

Vantaggi:•Decompressione delle strutture adiacentiComplicanze•Ipopituitarismo post-chirurgico

2.Terapia medica

Dopamino-Agonisti: Cabergolina e BromocriptinaUsati soprattutto nei pz con tumori a secrezione mista GH/PRLAbbassano i livelli di GH nel 20% e dell’IGF-1 nell’8%

Analoghi della somatostatina: Octreotide LanreotideSi somministrano sottocute. Oggi esistono dei preparati LAR che possono essere somministrati 1 volta/28 giorni

Antagonisti del recettore del GH: Pegvisomant

3.Terapia radianteSi può ricorrere alla terapia radiante nei pz che hanno una persistente ipersecrezione postoperatoria o presentino controindicazioni all’intervento chirurgico

Il tempo che intercorre tra l’irradiazione e la risposta clinica è lungo (anni) quindi va associata una terapia medicaEffetti collaterali e complicanze:Locali (1-2%)•Lesione dei nervi ottici•Paralisi dei nervi cranici•Necrosi tissutale•Disturbi della memoria•Letargia

Ipopituitarismo (50%) dopo 10 anni dal trattamento

Nuove metodiche:Radiochirurgia (gamma knife)

Cellule dell’adenoipofisi

• Tipo cellulare: Lattotropo• Ormone: Prolattina• Colorazione: Acidofila o cromofoba• Localizzazione: Sparse, specie

regione posterolaterale; circa il 15%

IPOTALAMO

IPOFISI

DOPAMINA (-)PRF (+)

? TRH ? VIP ?

Prolattina

MammellaCellule galattotrope

Eziopatogenesi

Cause di iperprolattinemia:

1. Deficit di controllo inibitorio dell’ipotalamo mediante secrezione di Dopamina (adenoma non-secernente)

2. Difetto dei meccanismi di trasporto della Dopamina

3. Resistenza recettoriale alla Dopamina

4. Adenoma Prolattino-secernente (causa più frequente)

5. Da farmaci (es. antidepressivi)

Manifestazioni cliniche

• Femmine:– Galattorrea (30-

80%)– Amenorrea – Infertilità – Diminuzione

libido

• Maschi:– Impotenza – Diminuzione

libido– Galattorrea

(<30%)

Manifestazioni cliniche

Compressivi locali:

•Cefalea

•Emianopsia temporale

•Idrocefalo (raro)

•Rinorrea del liquor

•Epilessia temporale

Diagnosi

La diagnosi di iperprolattinemia si basa su:

•Segni e manifestazioni cliniche

•Test dinamici

•Dosaggio sierico della PRL basale

•Dosaggio della curva della PRL

•RMN encefalo/ipofisi

•Campo visivo

Terapia

Terapia chirurgica:

Adenectomia transfenoidale

Terapia medica:

Dopamino-Agonisti: Bromocriptina Cabergolina: hanno un effetto positivo sia sui livelli ematici di PRL sia sulle dimensioni del tumore essendo per questo talvota utilizzati come trattamento pre-chirurgico