Introducción a la genética médica. 17. Defectos congénitos de origen genético y ambiental

8/12/2019 Introduccin a la gentica mdica. 17. Defectos congnitos de origen gentico y ambiental

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Araceli Lantigua Cruz

DEFECTOS CONGNITOSDE ORIGEN GENTICOY AMBIENTAL

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Se describe como un defecto congnito toda aquella anormalidad de estructura

anatmica visible al examen clnico del recin nacido, o posterior al nacimiento,

cuando se hace patente el defecto funcional de un rgano interno afectado

anatmicamente, por ejemplo cardiopatas, defectos renales o del sistema excretor,

defectos de las vas biliares, de las vas digestivas, etc.

Estos defectos pueden ocurrir de forma aislada, o como defectos congnitos

mltiples, y la mayora de las veces sus factores causales son interpretados como

enfermedades genticas o "taras familiares". Los padres de un beb que nace con

algn tipo de defecto congnito generalmente se preguntan: Por qu a mi, si en

nuestras familias no hay estos antecedentes? O cuando el defecto realmente es de

origen hereditario y el neonatlogo los enva a consulta de gentica, afirman casi

con alegra ..."es la marca de la familia", sobre todo si el defecto procede por la

va paterna, y en estos casos le restan importancia al mismo, ya que se conoce en

la familia la historia natural del defecto y tienen experiencia de cmo abordar por

su cuenta el defecto, o si tienen mayor severidad, exigen la atencin temprana que

ya conocen resulta ms efectiva para tratar el problema de su hijo lo ms adecua-damente posible.

Por otra parte, como se analiz en el Captulo 1, los defectos congnitos tam-

bin aparecen por la accin de agentes ambientales a los que se expone la emba-

razada y que interfieren en el desarrollo normal del embrin.

Dos conclusiones pueden estar latentes en esta introduccin:

No todos los defectos congnitos tienen una etiologa gentica, ni todos las

enfermedades genticas presentan defectos congnitos.

En este captulo se abordarn los factores etiolgicos que determinan la pre-

sencia de los defectos congnitos y esperamos que el lector aclare sus dudas en

relacin con este tema.


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TIPOS DE DEFECTOS CONGNITOS

Teniendo en cuenta que las anomalas congnitas pueden tener un factor causal gentico

o ambiental, es preciso utilizar el trmino defecto al referirnos a los mismos mientras no

se tenga conocimiento del factor causal que pudo originarlo.

Los defectos congnitos por su magnitud se distinguen como mayores y menores.

Los primeros, relativos a los defectos que tienen un compromiso funcional importante

para la vida del individuo, tienen consecuencias mdicas, estticas, requieren de aten-

cin temprana, algunas veces de urgencia y por tanto tienen tambin repercusin social.

Tienen una frecuencia del 2 al 3 % de los recin nacidos (Figura 17.1).

Figura 17. 1. A: Defecto congnito mayor. B: Defecto congnito menor. C: Signo dismrfico.

Los denominados defectos menores son defectos estructurales relativamente fre-

cuentes, que denotan un crecimiento desproporcionado de una parte anatmica, que notienen un significado relevante en la atencin mdica y que tampoco tienen un significa-

do especial a nivel social. Son defectos que tienen ms bien un significado predictivo

sobre el origen prenatal de un estado patolgico especfico, como por ejemplo el retraso

mental. Estas anomalas menores se sobrelapan con pequeas anormalidades descritas

como signos dismrficos, se presentan con una frecuencia aproximada del 15%.

Tambin se ha observado que en recin nacidos con ausencia de signos dismrficos, la

frecuencia de defectos congnitos mayores es menor al 1%, mientras que cuando hay un

solo signo dismrfico, la probabilidad de un defecto mayor es del 3%. Cuando hay dos

defectos menores el riesgo de que se presente un defecto mayor es del 10% y cuando hay

tres o ms defectos menores la frecuencia de un defecto mayor se eleva al 20%, por lo que

el examen y deteccin de defectos menores o signos dismrficos, es importante para eldiagnstico o deteccin de defectos mayores estructurales o funcionales, sobre todo de

rganos internos que no pueden ser detectados fcilmente por la simple observacin.


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DEFECTOS CONGNITOS Y MORFOGNESIS

Los defectos congnitos, en sentido general, ocurren durante la morfognesis, en elperiodo embrionario, desde la tercera semana hasta la octava semana con prolongacinhasta la semana 12 del desarrollo, ya que hay estructuras como el cerebro, los dientes, losgenitales, los rganos de la audicin y de la visin, y los pliegues de flexin de las manosy pies, que se extienden ms all de las ocho semanas.

Hay al menos cuatro tipos de problemas o patognesis que afectan la morfognesisgenerando los defectos congnitos (Figura 17.2), ellos son:

1. La pobre formacin de un tejido debido a defectos genticos propiamente dichosy que ya han sido estudiados, pero en los cuales la anormalidad gentica afecta a

genes involucrados en el desarrollo. Son a estos tipos de defectos congnitos, a losque se les denomina malformacin.

2. Efecto de fuerzas inusuales sobre los tejidos genticamente bien formados, aestos defectos congnitos se les denomina deformidad.

3. Ruptura de tejidos y red de vasos sanguneos genticamente bien formados y quese conocen como disrupcin.

4. Un cuarto tipo de problema de la morfognesis se conoce como displasiay serefiere a la organizacin anormal de las clulas de un tejido. Las displasias tienen

un origen gentico.

AB

C D

Figura 17.2 A: Disrupcin. B: Deformidad. C: Malformacin. D: Displasia


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En ocasiones hay sobrelapamiento entre estos tipos de defectos, que estn en corres-

pondencia con el momento del desarrollo embrionario en el que hacen su aparicin.

Cuando esto ocurre en estadios muy tempranos del desarrollo, es difcil su determinacin

y quedan en la mayora de las veces, enfocados como malformaciones, sobre todo cuan-

do no hay evidencia alguna de deformidades o disrupciones.

MECANISMOS MOLECULARES Y CELULARES DEL DESARROLLOEMBRIONARIO

Cuando se produce la fecundacin, comienza un nuevo ciclo celular en el que se

enfrentan los cromosomas y genes homlogos de los 23 cromosomas que contienen los

proncleos masculinos y femeninos. Durante las primeras divisiones mitticas del cigoto,el ciclo celular se distingue por presentar solamente las fases de sntesis y divisin celular.

Cuando las clulas comienzan a diferenciarse, de nuevo en el ciclo celular se eviden-

cian sus cuatro fases y esto est en correspondencia con la produccin de ARNm de la

expresin de protenas, a partir de los genes del nuevo genoma.

Esto nos permite reflexionar sobre el origen materno de las protenas utilizadas en G1,

S, y G2, y probablemente en la totalidad de las primera divisiones mittica del periodo de

segmentacin. Los ARNm para la sntesis de estas protenas provienen exclusivamente

de genes maternos, como ocurre en la Drosofila melanogaster, o sea de las clulas ma-

ternas de origen folicular que rodean al vulo o corona radiante que permanecen hasta la

formacin del blastocisto rodeando a esta estructura.

Recordemos adems que el genoma mitocondrial es trasmitido solamente por la va

materna.

Existen genes de la polaridad que pertenecen al genoma de la madre, que tienen la

informacin que establece la polaridad cfalocaudal, dorsoventral, mediolateral y que

definen lateralidad derecha e izquierda del cuerpo. Esto se ha observado en el modelo

corporal de la Drosfila melanogaster y se supone pudiera ser similar en el humano.

Ahora bien, a partir del cigoto ocurren un nmero de eventos, todos regulados y pro-

gramados genticamente, que se describen tanto en la embriologa descriptiva como en la

embriologa experimental, esta ltima ya cuenta con muchos avances que explican desde

el punto de vista celular y molecular, los cambios que se describen en la primera.


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Eventos molecularesLos genes involucrados en todos los mecanismos celulares son en su mayora facto-

res de transcripcin, que tienen una funcin especfica en el desarrollo embrionario.

Estos factores de transcripcin, se clasifican, atendiendo a su especificidad sobregenes o tejidos, como inespecficos (porque actan sobre gran variedad de genes) yespecficos de tejidos, por su accin sobre genes especficos que van a determinar eldestino de un tejido determinado.

Estos factores de transcripcin de genes involucrados en el desarrollo funcionan alunirse al promotor del gen en cuestin, cambiando la estructura del ADN, que contiene el

gen, de modo tal, que se inicia la transcripcin del mensaje en el ARN m y posteriormen-te, la protena que ser la estructura molecular que regula la realizacin de un procesocelular especfico.

Las secuencias de ADN con funciones de promotores se encuentran adyacentes alADN con funciones codificantes, o muy cerca de estas regiones, pero las secuencias deADN con funciones de potencializadores o amplificadores de los promotores, son seg-

mentos del ADN, que pueden estar fisicamente muy lejos del gen y que como su nombre

lo indica, modifican la accin del promotor como se esquematiza en la Figura 17.3.

A C T IV A D O R E S

C O A C T IV A D O R E S

R E P R E S O R

P O T E N C IA L IZ A D O R E S

F A C T O R E S D E

T R A N S C R IP C IO N

A D N

P O L IM E R A S A

P R O M O T O R

R E G I N C O D IF IC A N T E

Figura 17.3. Grupos de protenas que se unen para activar, inhibir o potencializar la accin de los genes

involucrados en el desarrollo.


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Los factores de transcripcin en un papel regulador tambin pueden inhibir la expre-

sin del gen. Estos factores de transcripcin son estructuras proteicas que generalmente

requieren de la accin de otras protenas con funciones de activadores y de coactivadores,

y que son reguladas por la accin de protenas represoras (Figura 17.3). Todas estas

protenas estn codificadas por genes que funcionan durante el desarrollo embrionario.

Como el proceso del desarrollo embrionario requiere de la accin simultnea de mu-

chos genes, se estima que existen genes rectores, regulados por factores de transcripcin

maestros, similares a los directores de una gran orquesta sinfnica, que dirigen a uno o a

grupos de genes de forma simultnea, pero siguiendo un afinado cronograma de activa-

cin y de inactivacin, y al propio tiempo de retroalimentacin, ya que los factores de

transcripciones tambin se encuentran regulados genticamente.

El esquema que representa la figura 17.3, da una idea de lo complicado de este proce-

so molecular y de cmo el plegamiento de la molcula de ADN permite que estructurasde ADN, con funciones de potencializadores y que se encuentran muy alejadas de una

regin codificante de un gen y de su promotor, se acerquen con la accin conjunta de

protenas especficas, para cada estructura gnica que requiera ser expresada o inhibida

en un momento determinado.

Se describen diferentes estructuras de las protenas que actan como factores de

transcripcin, tres de ellas se mencionan a continuacin.

1. Helice-giro-hlice. Formada por 2 pequeas cadenas de aminocidos en forma de

hlice, una que reconoce al promotor y a la otra que mantiene a la hlice lectora en

la posicin correcta.

2. Cremallera de leucima. La leucima se repite en las cadenas que se alinean a modo

de una cremallera, que se abre al reconocimiento de la secuencia de ADN promo-

tor.

3. En dedos de zinc. Esta protena se estructura alrededor de tomos de zinc, de

modo tal que se producen prolongaciones que semejan dedos, y de esta forma se

mantienen estables y reconocen secuencias de ADN que corresponden a promo-

tores de genes especficos.

Adems de los factores de transcripcin, existen otros mecanismos de control de la

expresin gentica que corresponden con patrones de metilacin del ADN y que estn

en relacin con el fenmeno explicado en el Captulo 10, y que recibe el nombre de

impronta genmica. La tasa de metilacin de bases de citocima, vara (aumenta o

disminuye), a lo largo del desarrollo embrionario, regulando la expresin de los genes enestado diploide o haploide.


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Otro mecanismo de regulacin de la expresin gnica, est relacionado con la con-

densacin que experimenta la molcula de ADN al formar la cromatina y enrollarse de

forma ms compacta, con las protenas histonas, propias del empaquetamiento del ADN.

La condensacin del ADN o hetereocromatina, en la que la compactacin de los

genes no permite la funcin de grupos de genes adyacentes, y la eucromatina, en la que

la molcula de ADN est ms desenrrollada y permite la funcin de genes especficos

con sus potencializadores y promotores.

Estos mecanismos moleculares mantienen un lenguaje gentico, que se traduce en

los cambios de diferenciacin, movimientos celulares y comunicaciones celulares. Una

vez que una clula se diferencia, mantiene en las clones que derivan de ella, el mismo

esquema de expresin de los genes que tuvo lugar en la primera clula, es decir hay un

registro de pasos que queda como una "memoria celular".

Eventos celulares

Existen un nmero de eventos celulares importantes en el desarrollo embrionario:

Crecimiento (basado fundamentalmente en mitosis).

Diferenciacin celular (basado en mecanismos bioqumicos, moleculares y celula-

res).

Motilidad celular (fenmeno de migracin celular).

Muerte celular programada (fenmeno que permite el modelado de rganos, elimi-

nando estructuras embrionarias transitorias).

Finalmente, el fenmeno de induccin embrionaria permite el destino de determinados

grupos celulares y se encuentra subordinado a los fenmenos celulares anteriores.

Crecimiento

El crecimiento del embrin es un aspecto que comienza con las primeras divisiones

celulares an no diferenciada.

Se supone que el cuerpo humano adulto, est compuesto por unos diez billones (10)

de clulas.

El incremento numrico se relaciona con el ndice de divisiones mitticas y el control

de la velocidad con que este fenmeno se produce est tambin regulado, de forma

similar a como lo hacen los factores de transcripcin de genes, pero en este caso son

protenas especficas que regulan el ciclo celular incluyendo por supuesto la mitosis. Dentrode este grupo proteico se encuentran dos tipos fundamentales de protenas:


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Las ciclinas.

Las protenas quinasas dependientes de ciclinas. (Protenas del ciclo de divisin

celular Cdk).

Se han aislado un gran nmero de protenas denominadas factores de crecimiento

que tienen funciones en el crecimiento y la diferenciacin celular, entre ellas:

El factor de crecimiento neuronal (NGF).

(crecimiento de axones).

El factor de crecimiento epidrmico (EGF).

El factor de crecimiento de insulina I (IGF-I).

Los factores de crecimiento fibroblstico (FGF).

Los factores de crecimiento eritroproyetria (EPO).

Las hormonas tambin actan sobre el crecimiento:

La hormona del crecimiento.

La lactgeno placentaria.

La especializacin de cada clula, finalmente, regula los mecanismos de diferencia-

cin, divisin, destino, crecimiento e induccin embrionaria.

Motilidad o migracin celular

La motilidad celular es un mecanismo por el cual muchas de las estructuras corpora-

les se distribuyen y ordenan.

Hay estructuras orgnicas cuyas clulas se originan en distintos puntos del embrin y

tienen un destino especfico por lo que estn obligadas a migrar. Se reconocen dos meca-

nismos biolgicos para que ocurra este fenmeno: el reconocimiento y la adhesividad

celular.

Generalmente en la embriognesis las clulas migran en grupos.

Las clulas que tienen estas caractersticas se desplazan siguiendo itinerarios prede-

terminados para cada variedad de clulas. No se detienen antes ni despus de los luga-

res de su destino y si esto no ocurriera as, se originaran defectos que se conocen con el

nombre de heterotopias de tejidos, que cuando ocurren en clulas del sistema nervioso

pueden tener severas consecuencias.


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La migracin celular entonces no ocurre sin rumbo, sino regulada genticamente. La

fibronectina es una protena extracelular que se conoce que marca su camino y el colgeno

parece ser una protena extracelular que marca hasta donde debe migrar la clula.

Las clulas que migran cambian su estructura citoplsmatica en su lado frontal, donde

aparecen invaginacionaes anchas y aplanadas como lminas, que reciben el nombre de

lamelipodios, en la formacin de estas curiosas estructuras estn involucradas proteinas

del citoesqueleto. De cada una de estas estructuras pronto aparecen otras en forma de

pas como finos pseudpodos, denominados micropas que en su interior poseen fila-

mentos de actina agrupados en manojos; estas micropas se adhieren a las zonas marca-

das por la fibronectina y se contraen avanzando de este modo hasta sitios especficos, por

reconocimiento de las molculas de protenas, hasta su destino. Le siguen en propiedad,

la adhesividad, determinada por glicoprotenas denominadas molculas de adhesin celu-

lar o CAM (clulas de adhesin molecular). Estas protenas desaparecen en cuanto lasclulas comienzan a migrar y reaparecen al llegar a su punto de destino, donde se ensam-

blan con otras clulas para formar el tejido determinado .

Otro fenmeno ocurre con las conexiones entre las clulas nerviosas y de stas con

las clulas musculares. Las neuronas ms que migrar hacen crecer sus axones, perma-

neciendo en su sitio los cuerpos celulares. Para ello, en el extremo distal de los axones

que tomarn contacto, entre ellos o con la fibra muscular, se desarrolla una estructura a

la que se le denomina cono de crecimiento, muy parecida a los laminopodios de la clula

migratoria, pero en lugar de micropas son prolongaciones ms largas denominadas

filipodios.

Muerte celular programada o apoptosis

La muerte celular esta programada en el desarrollo embrionario. Permite la aparicin

de orificios, la formacin de tubos, se eliminan clulas, estructuras vasculares transito-

rias. A este tipo de muerte celular se le conoce con el nombre de apoptosis.

La apoptosis ocurre durante toda la vida.

Las clulas en apoptosis, sufren cambios hasta convertirse en fragmentos de deriva-

dos nucleares y organoides citoplasmticos que quedan incluidos en vesculas, que final-

mente son fagocitadas por macrfagos y clulas vecinas que producen su degradacin

final.

Algunos ejemplos de etapas del desarrollo embrionario que requieren de apoptosis

son: la gastrulacin, la desaparicin del piso de la notocorda, la desaparicin de la mem-

brana buco faringea, la desaparicin de las membranas interdigitales, entre otros muchosprocesos de la formacin de rganos especficos.


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Induccin embrionariaLa induccin es un mecanismo regido jerarquicamente desde el punto de vista gentico.

Es un fenmeno en cascada, donde el destino de una regin embrionaria depende de

recibir una seal extracelular de una segunda regin generalmente adyacente. Por defi-

nicin, la primera regin debe ser competente para responder a las seales de la segunda

regin, hay situaciones en las que unos tejidos son inductores en tanto que otros son

inducidos, lo que explica que el que debe recibir la seal de induccin ha de estar prepa-

rado para responder a la seal en cuestin o sea ser competentes y reaccionar a las

funciones ordenadas. La competencia abarca un periodo de tiempo muy preciso esto

significa que si se producen asincronas de tiempo, la influencia de la seal de induccin

sera nula y en consecuencia no se produce el desarrollo de las estructuras esperadas.

La notocorda ejerce induccin sobre el ectodermo que se comporta como competen-te, pero que a su vez no tiene accin inductiva sobre el endodermo ni sobre el mesodermo.

Los fenmenos inducctivos suelen producirse en cadena;

Regin A regin b que se transforma en B regin c que se

transforma en C Regin d que se transforma en D

La notocorda induce al ectodermo para formar el tejido nervioso, este origina la ves-

cula ptica que a su vez induce al ectodermo supradyacente para que se desarrollo de el

cristalino, que junto con la propia vescula ptica, induce al mesodermo circundante a

que se forme la coroides y la esclertica. Una regin inducida pasa a ser inductora.

El fenmeno de induccin comienza al formarse el embrin trilaminar, cuando se

establecen relaciones de vecindad entre los tejidos.

Las hormonas tambin ejercen induccin entre tejidos distantes, la formacin de los

genitales externos son un ejemplo de ello.

CONTROL GENTICO DEL DESARROLLO

Como hemos visto son muchos los genes que estn involucrados en el desarrollo

corporal y que tienen su accin durante la etapa de morfognesis. El control gentico del

desarrollo de cada parte corporal, se conoce por los experimentos realizados en la Drosfila

melanogaster y en vertebrados, aves y mamferos como el ratn. La presencia en el

humano, de las protenas que regulan cada parte corporal de las encontradas en estasespecies, son evidencias de la existencia de homologa en el control gentico de su


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embriognesis, por lo que se han incorporado los mismos nombres asignados a los genes

de las especies donde fueron descritos por primera vez, a los genes humanos comprome-

tidos en el desarrollo.

La complejidad de los nombres y de la accin de cada gen o grupos de genes, hace

difcil la comprensin de este tema para el estudiante.

Con el objetivo de organizar metodolgicamente su estudio, se les incluye una versin

resumida del estado actual del tema.

Genes de segmentacin

Qu son genes de segmentacin?

Son genes cuyas protenas se expresan dando lugar a estructuras anatmicas parti-

culares de acuerdo con su posicin corporal.

Se han identificado tres grupos de genes de segmentacin:

. Genes gap que funcionan determinando segmentos embrionarios adyacentes a la

estructura en formacin. Las mutaciones de estos genes se expresan por el defec-

to, prdida o delecin de la regin anatmica correspondiente.

. Genes de la regla de los pares, que funcionan en la determinacin de segmentos

alternos a la estructura en formacin. Sus mutaciones producen anormalidades de

la formacin de los segmentos involucrados.

. Genes de polaridad de segmentos1, que determin porciones de cada segmento. Sus

mutaciones producen anormalidades anatmicas de los mismos.

Los genes de la polaridad de segmentos, producen morfgenos conocidos como

hedgehog y wingless, cuyas estructuras gncas se conservan a lo largo de la evolucin.

En mamferos se han identificado genes homlogos al hedgehog denominados Sonic

hedgehog, Desert hedgehogy tambin homlogos al wingless.

El Sonic hedgehog (SHH) funciona en el desarrollo del tubo neural y sus mutacio-

nes pueden originar holoprosencefalia.

1No confundir con los genes de la polaridad de origen materno y que tienen la accin de definir las regionescfalo-caudal, ventrolaterales izquierdoa y derecha y dorso ventral, en etapas muy tempranas del

desarrollo del cigoto.


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Sus nombres se deben a los estudios realizados por sus mutaciones en la Drosofila y

se ha incorporado su denominacin, a los vertebrados incluyendo al hombre, en la medi-

da en que se ha comprobado su homologa con ellos.

Genes hometicos

Qu son los genes hometicos?

Son genes del desarrollo corporal que identifican los diferentes segmentos corporales.

Contienen en su estructura gnica, una secuencia de de 180 pb (pares de bases) bases

del ADN conservada, equivalente a decir que presentan en sus protenas, 60 aminocidos

(aa) casi idnticos en su secuencia en diferentes especies. A esta caracterstica se le

denomina homeobox (HOX).

Este grupo de genes estn involucrados en el control del desarrollo espacial, comoocurre con los HOX D, en la determinacin del hueso y el lugar que ste va a ocupar, en

el desarrollo de las extremidades.

Los HOX se expresan sintetizando protenas que tienen funcin de factores de trans-

cripcin y que especifican el destino celular y establecen su eje regional.

La tabla 17.1 describe los grupos de genes hometicos en el humano, el nmero de

genes de cada grupo, su denominacin en nmeros arbigos y su localizacin cromosmica.

Tabla 17.1. Homeobox en el humano.

Cajas pareadas (PAX)

Otros tipos de genes con secuencias de ADN conservadas son: cajas pareadas (paired

box. PAX). Tienen 130 aa conservados en sus protenas, se conocen.

como PAX (PAX 3 y PAX 6). Mutaciones de estos genes en el humano producen elsndrome Waardenburg y el defecto ocular aniridia (falta de iris).


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Genes con caja HMG (Grupo de Alta Movilidad o Higth Movility Group)

Estos genes tienen una secuencia conservada de 79 aa, que se conoce con el nombre

HMG. A este grupo de genes corresponden los genes SOX cuyas protenas son reguladoras

de la transcripcin y se expresan durante la embriognesis. En el humano se ha detecta-

do una mutacin del SOX9 que se encuentra localizado en el cromosoma 17, que causa

una enfermedad gentica sea denominada displasia campomlica (defectos seos y de

genitales).

El gen SOX9 se expresa en la cadena de genes que estn relacionados con la dife-

renciacin de la gnada primitiva. En embriones cromosmicamente XY, activan la trans-

cripcin del gen SRY que funciona diferenciando la gnada primitiva en testculo.

Genes T

Estos genes comparten una secuencia homologa denominada caja T o T-box. Se les

denomina TBX y estn relacionados con la formacin del mesodermo y la diferenciacin

de la notocorda.

Algunos estn en el mismo cromosoma muy cerca unos de otros formando grupos

(clusters). Uno de estos grupos se encuentra en el cromosoma humano nmero 12, (genes

TBX3 y TBX5).

Mutaciones del gen TBX5 causan el sndrome Holt-Oram (que se caracteriza por

defectos de formacin de las extremidades superiores y cardiopata congnita, conocido

tambin como sndrome corazn manos).

Factores de transcripcin en dedos de zinc

Estos genes producen protenas que forman estructuras espaciales involucrando a

molculas de zinc. Los ms conocidos en el humano son denominados GL13 y WT1.

Mutaciones del gen GL13 causan en el humano un defecto congnito conocido como

cfalopolisindactilia, en tanto que las mutaciones de WT1 pueden producir nefrocar-

cinoma.


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Genes de transduccin de seales

Estos genes producen protenas que se encuentran en el exterior de las clulas y que

son del tipo de los factores de crecimiento. Funcionan como transductores de seales

hacia al interior de las clulas, regulando el crecimiento y la diferenciacin celular.

Las mutaciones de estos genes, adems de producir alteraciones del desarrollo pue-

den dar lugar a distintos tipos de cnceres.

El protooncogen RET situado en 10q11.2, produce una protena del tipo de las tirosinas

quinasas. Sus mutaciones que lo transforman en oncogen, producen cncer del tiroides,

otras mutaciones mantienen la estructura de protooncogen pero afectan el desarrollo

embrionario como es el caso de la enfermedad Hirschprung (fracaso de la migracin de

las clulas que darn origen a las clulas ganglionares de la mucosa y plexo mesentrico

del intestino grueso. (El nio afectado presenta distensin abdominal y obstruccin intes-

tinal).

Receptores de factores de crecimiento fibroblstico

Los receptores de factores de crecimiento fibroblstico (FGFR), son genes que pro-

ducen protenas que se caracterizan por presentar un segmento extracelular que se rela-

ciona con los factores de crecimiento fibroblstico especficos, un segmento intramembrana

citoplasmtica y un segmento intracitoplasmatico. Los cambios conformacionales de esta

protena, activan a otras protenas intracelulares, que a su vez pueden transmitir la seal

hasta el ADN nuclear determinando con esto una respuesta de funcin celular. Losgenes FGFR que se describen en el humano son FGFR1, FGFR2 y FGFR3. Mutaciones

del gen FGFR3 dan lugar a sndromes seos dentro de los que se encuentra la baja talla

denominada Acondroplasia.

DESARROLLO EMBRIONARIO DE LAS EXTREMIDADES

El desarrollo embrionario de las extremidades es un buen ejemplo para ilustrar lo

hasta aqu expuesto. Desde el punto de vista gentico, esta parte del desarrollo humano

ha tenido un avance importante en los ltimos aos, debido a la identificacin de varias

familias de genes involucradas en el desarrollo embrionario general, que han sido detec-

tadas en su mayora, en el ratn, con homlogos secuenciales de los genes del desarrollo

identificados en la mosca Drosfila. Tambin en el humano se han detectado genes con


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homologa de estas familias cuyas mutaciones se expresan en malformaciones aisladas o

en sndromes con alteraciones congnitas mltiples.

Los resultados experimentales de la participacin de muchos de estos genes en el

desarrollo de la extremidades de animales, como las aves y el ratn, han permitido la

comprensin de la jerarqua de sus funciones, extrapolando los modelos de mecanismos

moleculares al desarrollo embrionario del humano y en particular al desarrollo de las

extremidades.

Aspectos esquemticos generales, para el estudio del desarrollo del esqueleto

Recordar algunas definiciones del desarrollo embrionario como:

Origen del mesenquima:- Ectodermo.

- Mesodermo.

Origen de los epitelios:

- Ectodermo.

- Mesodermo.

- Endodermo.


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Embriloga descriptiva de las extremidades

Los brotes de las extremidades superiores hacen su aparicin en el da 24, de la

cuarta semana del desarrollo, a nivel de las somitas cervicales C5 a C8. Cuatro das

despus, (da 28) aparece el brote de las extremidades inferiores, a nivel de las somitas

lumbares L3 a L5.

Estos brotes surgen por el engrosamiento y formacin de una masa de mesnquima

nuclear, procedente del mesodermo lateral correspondiente, esta masa celular mesen-

quimatosa se encuentra cubierta por ectodermo, en el cual se desarrollan cambios con

actividad celular inductiva.

Para el da 33, se pueden distinguir en las extremidades superiores las placas de las

manos, antebrazos y hombros, mientras que en las extremidades inferiores solo se distin-

guen los brotes en forma de aletas.

El da 37, en la placa de las manos se distingue la placa digital que dar origen a los

dedos y se observa un incremento en la longitud de las extremidades. En las inferiores se

comienzan a distinguir los muslos, las piernas y la placa del pie.

Para el da 38, en las extremidades superiores, se hacen visibles los rayos digitales y el

engrosamiento radial de la placa digital. Ya para estos das comienza a ocurrir la apoptosis

que har posible la independencia de los dedos. En las extremidades inferiores se obser-

va un incremento de longitud y se evidencia perfectamente la placa de los pies.

Ya en el da 44, en la placa digital, se observan escotaduras entre los rayos de los

dedos, el codo es obvio, mientras que en las extremidades inferiores se evidencian los

rayos digitales, pero aun no se individualizan.

Alrededor del da 47, las extremidades superiores se han alargado, se evidencia per-fectamente sus partes anatmicas, incluyendo el progreso de la individualizacin de los

dedos, se mantiene el antebrazo en flexin horizontal. Los dedos de los pies (artejos), aun

no se encuentran individualizados.

En el da 52 se aprecia encorvamiento de las extremidades superiores, ya los dedos

estn libres y en sus yemas se aprecian engrosamientos o "pads" tctiles donde se forma-

rn las huellas digitales. Las manos estn ligeramente flexionadas en sus muecas y se

proyectan hacia la lnea media corporal, frente a la eminencia cardiaca, pero los dedos de

ambas manos no se tocan aun. Por su parte, las extremidades inferiores han crecido, y

los pies se aproximan a la lnea media y ya comienzan a individualizarse los artejos.

En el da 56 tanto las extremidades superiores como las inferiores estn definitiva-

mente formadas. Las manos entrelazan los dedos en la lnea media y los pies se tambin

se tocan en la lnea media.


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Origen embrionario de los tejidos y estructuras componentesde las extremidades

- Huesos y cartlagos articulares, tendones cpsulas articulares, ligamentos y vasos

sanguneos, proceden del mesodermo lateral.

- Msculos extensores y flexores, de los miotomas diferenciados de las somitas

cervicales y lumbares, que llegan al brote de las extremidades por migracin.

- Melanocitos y clulas Schwann del ectomesnquima de las crestas neurales, en

tanto que los nervios son prolongaciones de las neuronas medulares de origen

ectodrmico.

Bases moleculares del patrn de formacin del esqueleto apendicular

Qu es un patrn de formacin?

La organizacin espacial de la diferenciacin de clulas y de tejidos que tienen lugar

en el proceso de la morfognesis de los rganos y finalmente del cuerpo como un todo.

Patrn de formacin de las extremidades:

En los brotes de las extremidades, una clula puede "conocer" su posicin con respec-

to a tres ejes (Figura 17.4):

- Eje longitudinal: Hombro-brazo-antebrazo-mueca-mano.

Cadera-muslo-pierna-tobillo-pie.

- Eje crneo caudal: Orientacin del primer dgito (craneal) y del quinto dgito(caudal).

- Eje dorsoventral: Extensin (dorsal); flexin (ventral).

P R O X IM A LD IS T A L

C R A N E A L

C A U D A L

D O R S A L

V E N T R A L

Figura 17.4. Esquema del patrn de formacin de las extremidades con sus tres ejes.


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La condensacin mesodrmica nuclear, adquiere capacidad de formacin de extremi-

dades, en respuesta a seales mediadas por el factor de crecimiento de insulina I (IGF-I)

y por la insulina.

Este fenmeno molecular determina la aparicin de una organizacin celular de in-

duccin en la regin apical del ectodermo, que cubre al brote y que recibe el nombre de

cresta ectodrmica apical (AER). Por otra parte, se forman los factores de crecimiento

fibroblstico (FGFs), en especial el FGF-8, sintetizado en estas propias clulas en va de

diferenciacin y que definen subgrupos celulares, que se hacen competentes para formar

una regin denominada zona de actividad de polarizacin (ZPA) de las extremidades

superiores e inferiores respectivamente, cuya funcin es la de definir la orientacin cfa-

lo caudal.

A su vez AER produce nuevos FGFs tales como los FGF1, FGF2, FGF 4 y FGF 8, que

tienen dos funciones : mantener el crecimiento y establecer el eje prximo-distal.Las funciones de cada uno de los FGFs y de sus receptores, est comenzando a

comprenderse.

Otros productos proteicos involucrados son los genes HOX (9 al 13) del grupo D.

El HOX D 13, tiene su accin en manos y dedos (metacarpos y falanges), pero a su

vez los metacapianos y la falanges solo se forman normalmente si, adems, estn presen-

tes las protenas de los genes HOX D12 , 11, 10 y 9. En la formacin de la fila distal de los

huesos del carpo atuan los productos proteicos de los genes HOX 9 al 12, el cbito, el radio

y la fila proximal del carpo se forman bajo la accin de los productos proteicos de los genes

HOX D 11, 10 y 9, el hmero por las protenas de los genes HOX D 10 y 9 y finalmente la

escpula se forma por la accin de la protena expresada por el gen HOX D 9.

Experimentos relacionados con la formacin del eje crneo-caudal o cfalo-caudal

han evidenciado que ste se determina por la accin de morfgenos, entre los que se

encuentra el cido retinico (vitamina A). Estos morfgenos difunden para formar un

gradiente que determinar la posicin de cada dgito. Una alta concentracin de morfgeno,

inducira la formacin del quinto dedo y la disminucin gradual de concentracin, los

dedos cuarto, tercero, segundo y primero, es decir una direccin de gradientes de mayor

a menor en el sentido caudal-ceflico.

El desarrollo seo comienza en el da 33 por un mesnquima precursor, a partir del

cual comienza a ocurrir la condrificacin, unos das ms tarde (el da 40 del desarrollo)

ya comienza la osteognesis propiamente dicha.


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ETIOLOGA AMBIENTAL DE DEFECTOS CONGENITOS

La cantidad de procesos moleculares y celulares, su organizacin y regulacin tempo-

ral, puede verse alterada por la accin de agentes extraos, que pueden producir reaccio-

nes celulares incomunes o gradientes de sustancias, que pueden modificar la accin es-

pecfica de morfgenos y como consecuencia, provocar defectos de diferentes grados de

severidad en el desarrollo embriofetal, aun cuando la estructura y funcin del genoma

recin formado, se encuentre intacto, como para lograr una anatoma y funcin bioqumica

y fisiolgica normal en el recin nacido.

Estas sustancias o agentes extraos, pueden tener diferentes acciones y cuando ac-

tan en el periodo comprendido entre la fecundacin y la segunda semana (preimplantacin)

de la gestacin, pueden ocurrir dos opciones: eliminacin del cigoto antes de que la mujer

incluso advierta su embarazo, o un grado de afectacin celular tal, que conlleve a la

prdida de clulas que comienzan a producirse a partir de los primeros periodos post

fecundacin (segmentacin), en cuyo caso, generalmente no tiene lugar ningn efecto.

En este periodo la prdida de algunas clulas no tiene implicaciones en el futuro desarro-

llo embriofetal, ya que aun no hay una diferenciacin celular especfica.

Entre la tercera y octava semanas del desarrollo, e incluso para algunos rganos hasta

la semana 12, en que se completa la organognesis, la accin de agentes extraos o

sustancias en este periodo de la gestacin, pueden interferir con los procesos celulares

de proliferacin, crecimiento migracin o apoptosis, modificando sustancialmente los pro-

cesos de induccin y diferenciacin. Las anormalidades generadas sern defectos con-

gnitos mayores y menores dando lugar en ocasiones a defectos congtnitos mltiples.

En periodos ms tardos, de la semana 12 al final de la gestacin, estos agentes osustancias extraas, pueden hacer diana en tejidos que se encuentran madurando, pero

ya no se observan defectos congnitos mayores sino ms bien crecimientos despro-

porcionados de partes fetales y en consecuencia, se pueden observar signos dismrficos

o defectos menores, sin embargo algunos rganos y en especial el sistema nervioso cen-

tral (SNC), pueden resultar daados funcionalmente.

Tambin estas sustancias o agentes extraos afectan en sentido general, el funciona-

miento placentario y como resultado se produce un crecimiento intrauterino retardado.

Cuando estas sustancias producen anormalidades en la formacin de rganos y siste-

mas reciben el nombre de teratgenos y en sentido general, prcticamente todos los

agentes teratgenos producen retraso del crecimiento intrauterino.

Lo hasta aqu expuesto, explica el por qu defectos como:

. la infertilidad o los abortos espontneos,


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. los defectos de morfognesis,

. las deficiencias del crecimiento prenatal,

. las alteraciones funcionales del SNC

. e incluso la muerte fetal,

se refieren como indicadores generales de teratogenicidad.

El efecto de un agente que tiene acciones desfavorables como teratgeno, se expre-

sa en un amplio espectro que se debe a:

1. La dosis del agente y el tiempo de exposicin al mismo,

2. Las semanas de gestacin en el momento de la exposicin,

3. La susceptibilidad de la madre y del producto al agente debido a variaciones

genticas y metablicas,4. Interaccin con otros factores ambientales.

Teniendo en cuenta el origen de un teratgeno, podramos clasificarlos en agentes

exgenosque llegan a la madre en su relacin con el ambiente externo y al producto a

travs de sta, y en endgenos, atendiendo al funcionamiento anormal de las condicio-

nes endocrinometablicas maternas afectando concentraciones de metabolitos especfi-

cos, que llegan al producto en concentraciones inusuales a travs de la funcin placentaria

y que, como en el caso de los agentes de origen exgeno, pueden interferir en el proceso

de embriofetognesis.

Agentes teratgenos exgenos

Los agentes teratgenos con estas caractersticas se clasifican atendiendo a su natu-

raleza en:

- Biolgicos.

- Qumicos.

- Fsicos.

Biolgicos: Son agentes infecciosos que atacan al producto embriofetal en el tero,

provoca inflamacin de tejidos en diferentes grados de desarrollo y ocasiona en muchas

ocasiones, muerte celular no programada, la patognesis de la mayora de sus efectos, si

no todos se deben a disrupcin de los tejidos formados en el momento de su aparicin.

Estos agentes incluyen:


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. Virusy dentro de este grupo los ms frecuentes son el virus de la rubola, el

citomegalovisus, poliovirus, herpes simples, varicela zoster, SIDA, entre otros mu-

chos.

Los efectos de estos agentes son muy similares: microcefalia calcificaciones ce-

rebrales, convulsiones, dficit auditivo y visual (diversos grados de afectacin ocu-

lar), prematuridad, crecimiento intrauterino retardado.

. Bacterias, en este grupo la sfilis, micoplasma, listeriosis, etc.

. Parsitos, Aunque se conocen varios parsitos que cruzan la barrera placentaria

solamente se conoce que infecte al feto el toxoplasma, que produce sntomas simi-

lares a los que ocasionan los agentes virales, en especial coriorretinitis.

Qumicos. Los agentes qumicos son un grupo importante de sustancias con efecto

teratognico pero para su anlisis pueden agruparse en tres clases:

Qumicos ambientales, en los que se destacan aquellos que contaminan el am-

biente como los componentes mercuriales, pesticidas.

Las drogas no prescriptivas, como el consumo de alcohol, tabaco y otras drogas

como la cocaina, mariguana, opiacios y frmacos comunes, no prescriptos como

los salicilatos, la talidomida, etc.

Drogas prescriptas, como agentes anticancergenos, anticuagulantes, antibiticos

aminoglicsidos (estreptomicina, gentamicina), anticonvulsivantes como

trimetadiona, fenoteina, barbitricos, entre los ms importantes, el cido retinoco,

entre otros muchos.

Los agentes qumicos interfieren la accin de procesos moleculares impidiendo eldesarrollo de los mecanismos celulares ya explicados.

Fsicos. Las radiaciones ionizantes son el ejemplo ms conocido. Los estudios reali-

zados al exponer animales a altos niveles de radiaciones de este tipo, han sugerido que

solamente dosis de energa tan altas como 200 rads tiene la capacidad de producir cre-

cimiento intrauterino retardado, daos del SNC incluyendo microcefalia, y defectos ocula-

res.. El periodo de mayor sensibilidad est alrededor de la segunda y quinta semanas des-

pus de la concepcin. Los altos niveles de radiaciones se presentan en tratamientos espe-

cficos, no as para exmenes radiolgicos incluso del tipo de las pielografias renales, sin

embargo todo tipo de estudio que implique radiaciones debe evitarse durante el embarazo o

al menos analizarse riesgo contra beneficio. Por otra parte, las radiaciones ionizantes, ade-

ms del riesgo como teratgenos tienen riesgos como agentes mutagnicos y cancergenos.

El otro agente fsico que puede tener accin como teratgeno es el calor. Las altastemperaturas afectan el desarrollo del SNC tales como defectos de migracin y de cierre


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del tubo neural. Los baos de sauna, los trabajos en los que la mujer embarazada tenga que

exponerse a altas temperaturas muchas horas al da, o incluso eventos febriles (temperatu-

ras superiores a 1.5 grados por encima de la temperatura habitual) son factores de riesgo.

Los teratgenos caracterizados como tales, cuando actan en el primer trimestre de

la gestacin, ocasionan defectos mltiples especficos que permiten ser reconocidos por

su expresin desde el punto de vista mdico como sndromes tales como fetal por

rubola, por alcoholismo, por efectos del calor etc.

SUSCEPTIBILIDAD GENTICA AL EFECTO DE TERATGENOS

Como este es un aspecto que explica el alto grado de expresividad variable de los

defectos ocasionados por teratgenos, que es difcil de comprender, exponemos un ejemploque ilustra el mismo y adems integra los conocimientos anteriores con el tema en cuestin.

Las sorderas en el humano son una condicin que tienen en su etiologa factores

genticos y ambientales. Para su estudio se clasifican en sorderas sindrmicas, para

referirse a los sndromes conocidos que cursan con ese defecto auditivo y no sindrmicas,

para referirse a los tipos que no presentan otros defectos anatmicos o funcionales aso-

ciados. Los factores genticos en estas ltimas pueden deberse a la expresin de sim-

ples mutaciones y estas a su vez, afectar tanto al genoma nuclear como al mitocondrial.

Existe un tipo de sordera en la que se ha encontrado una mutacin en el genoma mitocondrial

de tipo homoplsmico ( A1555G). Las personas que solamente tienen esta mutacin no

presentan sordera, pero si una predisposicin a padecer otoxicidad por la accin de

aminoglicsidos. Una mujer embarazada que presente esta mutacin la va a trasmitir a su

descendencia la mutacin al 100% de sus hijos, con sus mitocondrias, como correspondea este tipo de herencia y por supuesto, tanto ella como su feto sern susceptibles a la

accin ototxica de antibiticos con estas caractersticas.

CONDICIONES ENDOCRINOMETABLICAS MATERNASANORMALES

El ejemplo ms ilustrativo, aunque no el nico, es la diabetes insulino dependiente, que

es causa de perdida de embarazos o de malformaciones que involucran preferencialmente

a las extremidades. Tambin, la diabetes materna determina anormalidades en el creci-

miento y desarrollo fetal que, cuando es por sobrecrecimiento origina, cuando menos, elriesgo de que al nacer se observen en el recin nacido, defectos del tipo de las deformi-

dades.


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Otro ejemplo lo constituyen defectos metablicos maternos, como la fenilcetonuria. Se

manifiesta en madres que fueron tratadas en su infancia con dietas carentes de fenilalanina

y que ya de adultas dejaron el tratamiento. Como ellas siempre presentan niveles plasmticos

muy altos de fenialanina, estas concentraciones tan altas pasan al producto y actan como

teratgenos. El efecto es un desarrollo anormal del SNC, evidenciado por microcefalia y

retraso mental.

DEFECTOS CONGNITOS DE LAS EXTREMIDADES

La etiologa de los defectos congnitos de las extremidades como para cualquier otrotipo de defecto congnito, puede ser gentica o ambiental (teratgenos). Los defectos

genticos a su vez, pueden ser monognicos, cromosmicos o multifactoriales, mientraslos ambientales pueden ser por el efecto teratognico de medicamentos (como la talido-mida), drogas, fsicos como el calor y biolgicos por inflamacin de clulas o tejidos enfase de diferenciacin.Tambin, hay que tener en cuenta defectos congnitos uterinos maternos que impidan elmovimiento fetal y esto determine compromiso sanguneo, que afecte el desarrollo de los

vasos sanguneos transitorios para la formacin de una parte de la extremidad, o comoelemento disruptivo por disminucin del flujo sanguneo, comprometiendo el riego sanguneode una parte de la extremidad atrapada mecnicamente por el defecto uterino en cuestin.

Se ha propuesto una clasificacin atendiendo al tipo de defecto:

. Defectos por reduccin de extremidades, como la amelia y las meromelias, las

oligodactilias.. Defectos por duplicacin, que da lugar a las polidactilias.

. Defectos por deficiencia de muerte celular programada, como las sindactilias.

. Defectos que originan gigantismos parciales de las extremidades, o de partes de

ellas.

. Defectos que originan acortamiento simtricos de las cuatro extremidades, como

las displasias seas.

Algunas anormalidades del desarrollo que pueden producir estos defectos:

. Detencin del desarrollo (falla en los componentes)

. Fallas en la diferenciacin de componentes primordiales.

. Duplicacin de componentes.

. Sobrecrecimiento.

. Hipoplasia (poco desarrollo).


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. Anormalidades de la apoptosis celular.

. Defectos focales (por disrrupcin).

. Anormalidades generales del esqueleto por displasias, como ocurren en la

osteognesis imperfecta y otros trastornos genticos que afectan el desarrollo seo

incluyendo errores congnitos del metabolismo de tipo lisosomal.

DEFECTOS CONGNITOS DEBIDOS A FUERZAS MECNICAS

El trmino deformacin indica moldeado anormal de una parte anatmica, determi-

nada por fuerzas mecnicas inusuales.

La deformidad se reconoce por perdida de la simetra de la alineacin, posicin anor-

mal o configuracin distorsionada, cuando ocurre depus de la organognisis, no presentadefecto tisular subyacente. Los tejidos genticamente anormales, sin embargo, son ms

susceptibles a deformacin.

Cuando las deformidades ocurren en etapas fetales del tercer trimestre, son usual-

mente reversibles y la magnitud del defecto ocasionado depender de la intensidad de la

fuerza y del tiempo en que sta se mantuvo.

Generalmente las deformidades se producen por fuerzas extrnsecas sobre el feto

como:

Presin por gemelar.

Presin por anomalas uterinas.

Compresin por disminucin del lquido amnitico.

Existen tambin factores intrnsecos que no corresponden analizar en este material

como anormalidades neurolgicas o renales.

DEFECTOS CONGNITOS DEBIDO A DISRUPCIONES

Este fenmeno de disrupcin es el resultado de un proceso disruptivo que altera

estructuras ya formadas. Se describen un amplio rango de alteraciones de este tipo, que

en sentido general abarcan: alteraciones de forma y configuracin, divisin de partes

usualmente no divididas, fusin de partes usualmente no fusionadas y prdidas de partes

previamente presentes.Las causas de disrupciones son usualmente ambientales y pueden dar lugar a prdida,

genticamente programada, de suplemento sanguneo.


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Los agentes disruptivos incluyen estrs mecnico severo y se agrupan en:

Bandas amniticas.

Infecciones virales intrauterinas.

Isquemia de cualquier causa.

RESUMEN

Los mecanismos celulares de proliferacin celular, migracin, diferenciacin, muerte

celular programada y el fenmeno de induccin embrionaria, estn regulados por genesque ocupan determinada jerarqua en el desarrollo. Mutaciones de esos genes pueden

ocasionar defectos congnitos de diversa magnitud y complejidad. Muchos de ellos ac-tan de forma combinada a travs de sus protenas, en zonas reguladoras que activan,

inhiben o potencializan la accin de genes especficos. Un defecto de la funcin de esas

protenas por mutaciones de regiones codificantes, zonas de empalme de intrones, pro-

motores o de su regulacin en el momento apropiado, pueden ocasionar malformaciones.

La no competencia de una regin del embrin a la accin inductora de una segundaregin puede ocasionar fallas en la formacin de una parte del embrin, que finalmente

se expresa por un defecto congnito. Mutaciones simples, aberraciones cromosmicas

no balanceadas o defectos polignicos o multifactoriales, pueden ser la etiologa gentica

de malformaciones especficas. Similares consecuencias pueden tener lugar cuando un

factor ambiental de procedencia materma exgeno, o por anormalidades del sistema

endocrinometablico materno o endgenas, hace diana en zonas embrionarias impidien-

do, por ejemplo, la competencia de una regin del embrin a la induccin de otra reginembrionaria, o compitiendo con algunas de las protenas involucradas en la activacin o

inhibicin de un proceso jerarquizado por genes, cuya funcin es normal, o tambin oca-

sionar la disrupcin de tejidos o regiones vasculares por la accin de teratgenos, como

las radiaciones o el calor excesivo y prolongado.

La susceptibilidad gentica de la madre y del embrin, pueden ser un mecanismo de

defensa gentica frente a la accin de agentes teratgenos, que junto a factores relacio-

nados con la dosis y el tiempo de exposicin del teratgeno, as como el tiempo de desa-rrollo embrionario en que ste tiene lugar, explican la variabilidad de expresin de la

accin de los teratgenos.

La confluencia de factores genticos o ambientales que producen malformaciones,

disrupciones o deformidades en etapas tempranas del desarrollo, dificultan llegar a cono-

cer exactamente la etiologa del defecto, que en ltima instancia, queda clasificado como

malformacin. Frente a la impotencia de los dismorflogos cabe preguntarse: Podr la

gentica molecular dilucidar esta duda?

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Introducción a la genética médica. 17. Defectos congénitos de origen genético y ambiental