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Instituto Nacional de Cancerología
Departamento de Hematología
Unidad de Trasplante de Medula Ósea
Curso de Alta Especialidad de Trasplante de Células Progenitoras Hematopoyéticas
COMPARACIÓN DE PEGFILGRASTIM VS FILGRASTIM EN LA
RECUPERACIÓN HEMATOLÓGICA DESPUÉS DE DOSIS ALTAS DE
QUIMIOTERAPIA Y TRASPLANTE AUTÓLOGO DE CÉLULAS PROGENITORAS
HEMATOPOYÉTICAS
Autor: Dra. Maritza Martínez Miranda
Coautor: Lic. Liliana Rivera Fong
Coautor y Asesor: Dr. Luis Manuel Valero
México, DF Enero 12 de 2014
ANTECEDENTES (marco teórico)
Las dosis altas de quimioterapia y radioterapia van seguidas de trasplante de células
progenitoras hematopoyéticas (TCPH), es un tratamiento potencialmente curativo,
para patologías hematológicas malignas. En pacientes que reciben tratamiento con
un Trasplante Autólogo de células progenitoras hematopoyéticas(TauCPH), las dosis
altas de quimioterapia tienen el objetivo de erradicar la enfermedad y hacer espacio
para que las nuevas células progenitoras se hematopoyéticas (CPH) trasplantadas
puedan reproducirse y poblar la medula ósea con células sanas. Los efectos
secundarios de dosis alta de quimioterapia es que producen una pancitopenia
severa por 9- 14 días pos trasplante y sin trasplante de CPH, la pancitopenia
puede persistir por más de 35 dias o no llegar a recuperarse la hematopoyesis.1-2-3-4-
La neutropenia hace susceptible a los pacientes a desarrollo de infecciones
bacterianas , virales y fúngicas lo que va asociado con alta mortalidad pos trasplante
, por lo que es necesario el uso de los factores estimulantes de colonia de los de
células hematopoyéticas ,como factor estimulante de colonia los granulocitos (FEC-
G), para acelerar el injerto de los pacientes pos trasplantados ,en consecuencia
disminuir la incidencia de infecciones , numero de dias de antibióticos endovenosos
,estancia hospitalaria y en consecuencia evitar resultados fatales de morbimortalidad
pos trasplante de CPH.5- 6-7- 8- 9 .
La neutropenia, se clasifica por la Organización mundial de salud ( OMS) según
Recuento absoluto de neutrófilos (RAN), grado 0: ≥ de 2000 , grado I: 1900-1500
grado II : 1400-1000 , grado III: 900-500 , grado IV: menor de 500, la prolongación
en el tiempo de la neutropenia grado 4 es la mayor causa de mayor de mortalidad
en TCPH10- 11
El factor estimulante de colonias de granulocitos (FEC-G) es una citocina que
estimula la proliferación y diferenciación de las células hematopoyéticas,
principalmente hacia la línea de los neutrofilos.Se encuentra codificado en el gen
17q11-22. En 1960 Metcalf y colaboradores mostraron por medio de cultivos invitrio
de CPH que la proliferación y diferenciación celular de las CPH inmaduras dependen
de factores humorales , que se denominan factores estimulantes de colonias
(FEC).Los monocitos /macrofagos se encuentran dentro de las fuentes de FEC-G ,
pero este factor también puede ser producido por células normales de origen
mesodérmico como células endoteliales vasculares, los fibroblastos, células
mesoteliales y mesenquimales todo estos factores son los que intervienen y ayudan a
las células progenitoras hematopoyéticas CD34+ que son trasplantadas y llegan al
homing de la medula ósea para la repoblación después de un trasplante de TCPH.
12. Los FEC-G Se han obtenido de manera sintética dos formas recombinantes: una
glicosilada (lenograstim) que es sintetizada en células de mamíferos y otra no
glicosilada (filgrastim) sintetizada en Escherichia coli. sus efectos adversos más
frecuentes están enrojecimiento, hinchazón, dolor muscular, articular u óseo, dolor
de cabeza, sangrado nasal, dolor en el lado superior izquierdo del estómago o en el
borde del hombro izquierda, fiebre, diarrea(filgratim) o estreñimiento(pegfilgrastim);
los menos frecuentes falta de aire ,dificultad para respirar, respiración agitada,
sibilancia, mareo, sudoración, urticaria ,sarpullido, prurito hinchazón alrededor de la
boca o los ojos, hematomas o manchas moradas debajo de la piel, de carácter
anormal, esplenomegalia ,ruptura esplénica , síndrome de Sweet (dermatosis
febril),vasculitis cutánea, ,aumento de transaminasas ,acido úrico. Filgrastim, (r-
metHuG-CSF) es un factor estimulante de la colonia de los granulocitos, producido
por tecnología de ADN recombinante estimula la producción de los neutrófilos y
reduce la duración de la neutropenia, y complicaciones asociadas13-14- 15..
Filgrastim (Neupogen ®), surge como molécula original, fue iniciada su forma
recombinante humana de la entre 1984 y 1986, se utiliza de manera segura desde
1991. En la actualidad han surgidos genéricos de filgrastim.Neupogen y sus
genéricos fuerón aprobada por la Administración de Fármacos y Alimentos (FDA )
como auxiliar de tratamientos de enfermedades malignas ,hematológicas y en
pacientes susceptibles de recibir quimioterapia por cualquier índole, las dosis
recomendadas de filgrastim son 5 mcg /kg/día para pacientes que reciben
quimioterapia no mieloablativas y 10mcg/kg/día para quimioterapia mieloablativas
seguidos de Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas, su administración
es diaria debido a su corta vida media ( 3-5 horas ),y depuración renal, la
dosificación diaria de filgrastim se debe mantener hasta que se haya sobrepasado el
nadir teórico de neutrófilos y el recuento de estas células retorne a su rango normal,
su eficacia depende del número de días que se administra. Varios estudios apoyan
que la administración de filgrastim después de trasplante de células progenitoras
hematopoyéticas reduce significativamente el tiempo de recuperación de neutrófilos
por esta razón su administración se volvió una práctica estándar en muchas
instituciones de trasplante de células progenitoras hematopoyéticas,16-17- 18
Alternativamente, Pegfilgrastim ( Neulasta ) , en la actualidad ha sustituido de la
práctica diaria a filgrastim en pacientes que reciben tratamiento con TauCPH . Los
estudios que comparan el uso de pegfilgrastim y filgrastim en TauCPH ,inician desde
2003 con un estudio experimental en ratones comparando pegfilgratrim y filgrastim
después de TCPH ,documentando que una sola dosis de pegfilgrastim por vía
subcutánea fue tan eficaz como la administración diaria de filgrastim, lo que resulto
en una mejora significativa de la recuperación de los neutrófilos después de la
mieloablación seguida de TCPH, además las Concentraciones plasmáticas de
pegfilgrastim se mantuvieron en los animales neutropénicos hasta después de la
aparición de la recuperación hematopoyética.19
Las investigaciones fuerón seguido por estudios fase II y fase III , ambos estudiós
compara Pegfilgrastim versus filgrastim en TauCPH, evalúan la eficacia en la
recuperación de neutrófilos , los costos y la seguridad de pegfilgrastim de dosis única
(6 mg de dosis) versus diaria filgrastim (5 -10 mcg / kg / día) La mediana del tiempo
hasta el injerto de neutrófilos fue de 10 días para pegfilgrastim versus 13.7 días para
filgrastim a dosis de 10 mcg/kg/dia (fase II) , y el estudio fase III refiere que en ambos
grupos un promedio de 12 días para recuperación de neutrófilos, no hubo diferencia
e utilizaron filgrastim a dosis 5mcg/kg/día . 20 -21 en contra parte , Wannesson L y
colaboradores en un estudio reciente en fase II compara Pegfilgrastim para
acelerar el injerto de neutrófilos después de TauCPH de células madre periféricas
,además evalúa la reducción de uso de antibióticos y días de hospitalización lo
compara con filgrastim en pacientes con mieloma múltiple y linfoma encontrando un
promedio de dias de injerto de neutrófilos de 9.5 dias para pegfilgrastim y 11 dias
para filgrastim lo lleva a menor dias de hospitalización, y menor uso de antibióticos
intravenosos además con pegfilgrastim se demostró un ahorro en costos 22 , los tres
estudios encuentran que Pegfilgrastim parece ser eficaz y seguro para acelerar , la
recuperación de neutrófilos ,y se disminuye la estancia intrahospitalaria incluso puede
ser útil en uso ambulatorio después de trasplante y podemos decir que el rango
encontrado para acelerar la recuperación de neutrófilos es entre 9.5 -12 días ,
aunque en unos estudios el tiempo de injerto de neutrófilos ha sido el mismo para
ambos FEC-G, se encontró menor días de estancia intrahospitalaria ,menor uso de
antibióticos intravenosos con una sola dosis Pegfilgrastim, a dosis diarias de
filgrastim lo que lleva a reducción de los costos en pacientes que reciben tratamiento
TauCPH lo que coadyuva el costo más alto de Pegfilgrastim.23- 24
Pegfilgrastim es una forma de filgrastim pegilado , Se produce por tecnología del
DNA recombinante en Escherichia coli, es un conjugado covalente del G-CSF
humano recombinante (r-metHuG-CSF) con una molécula de polietilenglicol (PEG) de
20 kd, su forma pegilado le da característica de duración sostenida de filgrastim
como consecuencia de una menor depuración renal disminuye su aclaramiento
plasmático, lo que lleva a un aumento de la vida media de 33,+/- 2 horas en
comparación a las 3-5 horas para filgrastim ,a pesar de la diferencia en la vida
media, pegfilgrastim, posee actividad clínica similar cuando se utiliza para prevenir
infecciones en el paciente neutropénico, la eficacia de pegfilgrastim una sola dosis
por ciclo de quimioterapia de dosis altas seguidas de TauCPH es comparable a
filgrastim dosis diaria hasta recuperación de neutrófilos. Tanto filgrastim y
pegfilgrastim mejoran la probabilidad de completar la quimioterapia de dosis
mieloablativas y no mieloablativas25- 26 . Pegfilgrastim y filgrastim presentan el mismo
mecanismo de acción, causando un aumento marcado de los neutrófilos en la sangre
periférica en 24 horas, con elevaciones mínimas de los monocitos y/o linfocitos. Al
igual que filgrastim, los neutrófilos producidos en respuesta a pegfilgrastim presentan
una funcionalidad normal o mejorada como demuestran las pruebas de quimiotaxis y
de función fagocítica. 27- 28
Tras una única administración subcutánea de pegfilgrastim, la concentración sérica
máxima de pegfilgrastim ocurre de 16 a 120 horas después de la administración y las
concentraciones séricas se mantienen durante el periodo de neutropenia posterior a
la quimioterapia de dosis altas , la concentración sérica disminuye rápidamente al
comenzar la recuperación de los neutrófilos, por lo que la Unión al receptor de
neutrófilos es también un componente importante de la depuración de pegfilgrastim,
su eliminación no es lineal con respecto a la dosis, parece eliminarse principalmente
por el aclaramiento mediado por los neutrófilos, que se satura a altas dosis,
consistente con un mecanismo de aclaramiento autorregulado, el aclaramiento sérico
de pegfilgrastim disminuye al aumentar la dosis29,se asoció con un tercio en la
reducción de dos tercios en el riesgo de hospitalización por neutropenia febril en
relación con la riesgo en los pacientes que recibieron profilaxis con filgrastim. 30-31-
32. La dosis recomendada de Neulasta es de 6 mg SC dosis única por cada ciclo de
quimioterapia, en dosis altas de quimioterapia seguido de TauCPH una sola dosis de
Pegfilgrastim es equivalente a múltiples dosis diarias de filgrastim, según los estudios
mencionados previamente se recomienda administrar entre día 1- 5 días después
del trasplante y muestra seguridad comparable y perfiles de eficacia a las inyecciones
diarias de filgrastim. La mayoría de los estudios lo han utilizado en el día 1 o 2 pos
TauCPH , y una minoría lo ha evaluado al día 5 después del trasplante 19-20-21-22-23- 33-
34-35 Tres organizaciones internacionales relacionadas con cáncer, la Organización
Europea para la Investigación y Tratamiento del Cáncer, la Sociedad Americana de
Oncología Clínica, y la Red Nacional Integral del Cáncer de EE.UU, están de acuerdo
en que filgrastim o pegfilgrastim deben recibirse como profilaxis cuando el riesgo de
neutropenia febril con un régimen de quimioterapia es ≥ 20%, o cuando el riesgo es
del 10-20% y también si el paciente tiene otros factores de riesgo para neutropenia
febril 36 podemos decir que FEC-G son útiles para el apoyo de los pacientes que
recibieron células madre hematopoyéticas de trasplante autologo , lo que resulta en
la recuperación de neutrófilos más rápido y menor incidencia de neutropenia febril ,
pegfilgrastim es más caro que filgrastim pero en gran medida esto se compara con
la duración del tratamiento porque pegfilgrastim es una sola dosis , mientras que
filgrastim sus aplicación es diaria hasta que se de la recuperción de neutrófilos
Ambos medicamentos se consideran igual de eficaces en TCPH. 37. Estudios en
pacientes con Mieloma múltiple y trasplante autólogo podemos decir que estos
pacientes son susceptibles a infecciones por el uso constante de esteroides y la
afectación de células plasmáticas, lo cual aumenta al recibir dosis altas de
quimioterapia seguidos de TauCPH , en estos estudios una sola dosis de
Pegfilgrastim a mostrado seguridad y eficacia a los proporcionados por inyecciones
diarias de Filgrastim y se asocia con una disminución de la incidencia de los eventos
infecciosos después TCPH , sin embargo en algunos estudios de pacientes con
Mieloma múltiple no se encontraron diferencias en cuanto a incidencia de infecciones
,pero si en que la duración de neutropenia febril es menor en el grupo de
pegfilgrastim, concluyen que el pegfilgrastim podría ser utilizado de forma segura
pacientes con mieloma múltiple y TauCPH 22-38 Es de mencionar que en pacientes
con tumores germinales que reciben tratamiento con altas dosis de quimioterapia
seguidos de trasplante autólogo no se encontraron estudios que compraran ambos
medicamentos.
la efectividad de Pegfilgrastrim dosis única en la recuperación de neutrófilos, Sobre
la base de las pruebas de eficacia es comparable con la dosis diaria filgrastim.
En el presente estudio compararemos Pegfilgrastrim versus filgrastim en pacientes
que reciben dosis altas de quimioterapia seguidos de un trasplante Autólogo de
células progenitoras hematopoyéticas (TauCPH) se incluyen pacientes con
diagnósticos de Linfoma , mielomas múltiple y tumor germinal así definir eficacia de
Pegfilgrastim en la aceleración de recuperación de neutrófilos comparándolo con
filgrastim.
JUSTIFICACIÓN: Estandarizar la práctica más eficaz, documentar evidencia en la
utilización de filgrastim o Pegfilgrastim para disminuir el tiempo de neutropenia
secundario a dosis altas de quimioterapia y evitar prologar el riesgo infecciones que
aumenten la morbimortalidad en TAuCPH.
OBJETIVOS
El principal objetivo es comparar la eficacia de Pegfilgrastim versus Filgrastim en
la disminución del tiempo de la recuperación de neutrófilos después de
quimioterapia a dosis altas con acondicionamientos BEAM, R-BEAM ,R-PEAM
,PEAM ,MELFALÁN 200 Y ICE seguido de ASCT de sangre periférica en
pacientes con Linfomas de Hodgkin ,no Hodgkin, mieloma múltiple y cáncer
testicular.
Los objetivos secundarios: Comparar Pegfilgrastim y filgrastim, en la influencia
de injerto de plaquetas , incidencia de infecciones, efectos adversos, uso
hemocomponentes sanguíneos, dosis de CD34 +, y estancia intrahospitalaria.
MATERIALES Y METODOS.
DISEÑO DEL ESTUDIO
Es un estudio comparativo de una cohorte retrospectiva de 82 pacientes que
recibieron tratamiento con dosis altas de quimioterapia seguidos de un Trasplante
autologo de células progenitoras hematopoyéticas de sangre periférica en la unidad
de trasplante del Instituto de Cancerología de la Ciudad de México, el periodo
comprendido para ambas cohortes fue Enero 2009 hasta Diciembre 2011 para 41
pacientes en el grupo de Filgrastim y Diciembre 2011 hasta Octubre 2013 para 41
pacientes en el grupo de Pegfilgrastim. Se sometió al comité de ética institucional
METODOLOGIA DEL ESTUDIO:
Los diagnósticos de los pacientes son Linfoma de hodgkin, Linfoma no hodgkin, y
mieloma múltiple, y tumor testicular, los pacientes ingresan a la unidad de trasplante
en 1era remisión o en 2da remisión y algunos en 3era remisión de la enfermedad.
Los protocolos de acondicionamientos de dosis altas de quimioterapia utilizados en
el periodo tiempo del estudio son BEAM, PEAM, R-BEAM , R-PEAM para linfoma de
Hodgkin y Linfoma no hodgkin se elige la terapia según su estirpe histológica y los
resultados de inmunohistoquimica, acondicionamiento Melfalan 200, para mieloma
múltiples y para cáncer testicular acondicionamiento ICE . Las dosis aplicadas de
Filgrastim de 10mcgr/kg/día cada 12 horas inicia en el día +6 hasta lograr la
recuperación hematológica y Pegfilgrastim dosis única de 6mg, en el día + 5
posterior a TCPH.
Los datos de las variables se recolectan por la Revisión de datos registrados en los
expedientes clínicos físico y electrónico desde el ingreso hasta el egreso por medio
de a una encuesta diseñada previamente. Para comparar la respuesta de ambos
medicamentos en la recuperación hematopoyética es documentada por biometría
hemática realizadas el ingreso hasta el egreso del paciente para fines del estudio
documentamos desde el día +1 pos trasplante para definir el día de inicio de
neutropenia y plaquetopenia hasta el día de recuperación hematológica. Definimos
recuperación hematológica a la persistencia del recuento de neutrófilos absolutos ≥
500 por 48 horas y plaquetas de ≥ 20,000 por 7 días consecutivos.
Variables.
Expediente, Edad y genero Diagnostico
histopatológico
Línea de Tx
previas
Estadio de remisión al
ingreso
Acondicionamiento
altas dosis
Pegfilgrastim y
filgrastim, fecha y
día de inicio,
numero de
aplicaciones
Biometría hemática Fecha de inicio
de neutropenia
(RAN )
Fecha de inicio
de
plaquetopenia
Fecha de recuperación
hematológica ,días de
neutropenia y
trombocitopenia
Estancia
hospitalaria
Numero de
aféresis plaquetas
y concentrados
eritrocitarios
Efectos adversos de FECG Dosis de C34+ Número de
infecciones
definida por
cultivos +
Días de antibióticos Días de fiebre
SELECCIÓN DE PACIENTES
Se incluyeron todos los pacientes ingresados con indicación de trasplante autólogo
de CPH, a la unidad de trasplante de células progenitoras hematopoyéticas del
Instituto Nacional de Cancerología de México DF, desde el periodo comprendido
desde en año Enero 2009 hasta Octubre 2013.
Se incluyen patologías hematológicas malignas de Linfomas y Mieloma múltiple y
patologías malignas de tumores sólidos entre ellos tumores germinales que tienen
indicación de trasplante autologo de células progenitoras hematopoyéticas y que
recibieron factor estimulando de colonias de los granulocitos con filgrastim ó
Pegfilgrastrim, y se excluyeron los pacientes que no cumplían los criterios
mencionados
ANALIS ESTADISCO
Para las variables numéricas se evaluaran medidas de tendencia central y dispersión,
de acuerdo al análisis de la distribución de la población, para determinar diferencias
se usarán pruebas paramétricas y no paramétricas. Se considerá significativo un
valor de p≤ de 0.05.se realizara grafica de Kaplan mejer para estimación de
probabilidad del tiempo de injerto de neutrófilos, Se utilizará el programa estadístico
SPSS en su versión 12.0
RESULTADOS.
Fueron incluidos 82 pacientes , las edades comprendidas de 19 años a 65 años ,
con una media de 43-44 años, recibieron tratamiento con dosis altas de
quimioterapia seguidos de un trasplante autologo de células progenitoras
hematopoyéticas, obtenidas de sangre periférica en el periodo comprendido
desde Enero 2009 hasta Octubre 2013.
Los pacientes se dividieron en dos brazos: se realizó un estudio retrospectivo
comparativo de una cohorte histórica, Para brazo de filgrastim desde el año Enero
2009 y Diciembre 2011. En total fueron 41 pacientes, con Linfomas de Hodgkin 8
pacientes, 16 Linfomas No Hodgkin, 16 Mieloma múltiple y 1 tumor germinal no
seminoma.
El brazo de Pegfilgrastim desde 10 de Diciembre 2011 a 31 de Octubre 2013. Un
total de 41 pacientes con Linfomas de Hodgkin 7 pacientes, 17 Linfomas No
Hodgkin, 16 Mieloma múltiple y 1 tumor germinal no seminoma. para el análisis de
los pacientes se incluyeron las variables de edad, genero, diagnóstico de base, línea
de tratamiento recibidas previo a trasplante, esquemas de acondicionamiento, dosis
de células progenitoras hematopoyéticas y numero de aplicaciones de filgrastim y
Pegfilgrastim (Análisis descriptivo de los pacientes en tabla 1 ) .Nuestro objetivo
principal fue comparar ambos medicamentos en la recuperación hematológica
después de dosis altas de quimioterapia y trasplante autologo, para lo cual se
revisaron todas las Biometrías hemáticas desde el día cero hasta el día +15 pos
trasplante , evaluando neutrófilos y plaquetas, las dosis de células progenitoras
hematopoyéticas infundidas promedio fue de 2.73 millones /kg de CD34+. Es de notar
que los pacientes con filgrastim 28 fueron tratados con Neupogen y 13 con FECG
genéricos. Numero de Dosis de FECG : la media de filgrastim fue de 17, hasta un
máximo de 36 dosis por paciente, lo que implica exponer al paciente a 17 a 36
piquetes durante su estancia, comparado con 1 dosis en paciente con Pegfilgrastim
por paciente .(Tab 2 precio en Incan de FECG)
La recuperación de neutrófilos (injerto) con Pegfilgrastim se da en un periodo de
tiempo más corto, las primeras recuperaciones se observaron en el día +6, mientras
que con filgrastim las primeras recuperaciones se dieron el día +9; por otro lado el
100% de los pacientes con pegfilgrastim se recuperaron el día +11 mientras que con
filgrastim se lograron el 100% de las recuperaciones el día + 15 (figura 1a) Utilizamos
el método Kaplan Meier, el cual sabemos que es un método de medir sobrevida,
esta descrito que es útil para comparar la probabilidad de beneficios al comprar dos
medicamentos se calcula la probabilidad de recuperación de un sujeto en un tiempo
“x, donde o representa 0 probabilidades y 1 significa 100% de probabilidades. Vemos
que con pegfilgrastim, 61% de los pacientes tienen la probabilidades de
recuperarse para el día +10, mientras que con filgrastim tiene el 30% de los pacientes
tienen la probabilidades de recuperarse en el mismo tiempo en el día +10 (Figura 1
b) .Además comparamos ambos medicamentos en la recuperación de neutrófilos
correlacionando con diagnósticos de base de los pacientes .En el caso de los LH, es
muy notorio que hay una recuperación más rápida con pegfilgrastim. Con filgrastim,
tardan hasta + 14 días en recuperarse, mientras que con pegfilgrastim todos se han
recuperado en el día +11 (figura 1c)
En LNH con Pegfilgrastim se recuperaron en el día +11 y con filgrastim en el día
+13.(figura 1d) y
Mieloma Múltiple con Pegfilgrastim se recuperaron en el día +11 y con filgrastim en el
día +15.(figura 1d) lamentablente con tumor germinal solo fueron 2 pacientes con
pegfilgrastim +9 y filgrastim (Neupogen) +9 por lo que no se es posible evaluar . En
cuando a la recuperación de neutrófilos la respuesta hematológica fue
estadísticamente significativa a favor de pegfilgrastim el 100% de pacientes se
recuperación en el día +11, versus filgrastim la respuesta hematológica para
neutrófilos fue en el día +15.
Injerto de plaquetas se puede observar una ligera ventaja del pegfilgrastim los días
del 11 al 13, sin embargo el día 14 se emparejan y se mantienen iguales el resto del
tiempo. Figura 2a y la proporción de recuperación de plaquetas (Kaplan Meier)
Figura 2b , pero no se encontró significancia estadística (figura 2c)
En los objetivos secundarios evaluamos
Toxicidad
No hubo muertes en este estudio. Ninguna toxicidad podría ser
Atribuido específicamente a la inyección de PegFilgrastim, ni Filgrastim. Ni efectos
severos secundarios a dosis altas de quimioterapia, ni por la infusión de las células
progenitoras hematopoyéticas, Ningún paciente desarrolló síndrome de injerto,
además ningún paciente llego a requerir nutrición parenteral.
Infecciones: presento mayor número de infección los pacientes con Filgrastim, que
con Pegfilgrastim el cual se documentó por hemocultivos positivos. En cuanto al
número de infecciones, son menos en el grupo con pegfilgrastim, casi la mitad, pero
nuevamente son muy poco frecuentes en ambos grupos, por lo que no hay
diferencias significativas (figura 3ª) se documentó en 6 pacientes de grupo de
pegfilgrastim y 12 del grupo de filgrastim
Tiempo intrahospitalario: los pacientes Filgrastim estuvieron ingresados mayor
tiempo se puede observar que para Pegfilgrastim la primera alta se da al día 16,
mientras que con filgrastim se da el día 17. Por otro lado, para el día 31 todos los
pacientes tratados con pegfilgrastim han sido dados de altas, mientras que con
filgrastim, el último paciente dura 36 días hospitalizado. figura 4a (gráfica de día de
alta de los sujetos) Si unimos estos datos con lo encontrado en el día de
recuperación hematológica, podemos decir que la pronta recuperación de los
sujetos, permite una reducción en la estancia hospitalaria que seguramente es
redituable a nivel económico. Curiosamente no hubo diferencias significativas en
tiempos intrahospitalarios . (Figura 4b) Tabla 3. Precio día de hospitalización según
nivel socioeconómico en pesos Mexicanos.
COMPARACIÓN DE TRASFUSIONES DE AFÉRESIS PLAQUETARIAS
En el caso de las aféresis plaquetarias, el grupo con pegfilgrastim requirió un poco
más que el grupo con filgrastim. Sin embargo es casi imperceptible y no hay
diferencia significativa( figura 5ª)
COMPARACIÓN DE TRASFUSIONES DE CONCENTRADOS ERITROCITARIOS
En cuanto a los concentrados eritrocitarios, es menor el requerimiento en los
pacientes con pegfilgrastim. Sin embargo, la necesidad de concentrados parece ser
muy baja, por debajo de medio concentrado en ambos grupos. No hay diferencia
estadísticamente significativa entre ambos grupos (figura 6 a)
Tabla 3. PRECIO DE DÍA DE HOSPITALIZACIÓN POR NIVEL SOCIOECONOMICO
UTMO INcan
Tabla 1. ANÁLISIS DESCRIPTIVO DE LA MUESTRA
Todos Filgrastim Pegfilgratim
Edad
Media (d.e.) 44.01 (13.68)
Media (d. e.) 43.64 (13.83)
Media (d.e.) 44.37 (3.72)
Género Masculino Femenino
f (%) 45 (54.87) 37 (45.12)
f (%) 24 (58.54) 17 (41.46)
f (%) 21 (51.22) 20 (48.78)
Diagnóstico LH LNH MM Tumor germinal no seminomatoso
f (%) 15 (18.29) 33 (40.24) 32 (39.02)
2 (2.03)
f (%) 8 (19.51) 16 (39.02) 16 (39.02)
1 (2.43)
f (%) 7 (17.07)
17 (41.46) 16 (39.02)
1 (2.43)
Líneas de tratamiento pre trasplante Primera Segunda Tercera
f (%) 35 (42.68) 44 (53.66)
3 (3.66)
f (%) 18 (43.90) 22 (53.66)
1 (2.43)
f (%) 17 (41.46) 22 (53.66)
2 (4.88)
Esquema de acondicionamiento BEAM PEAM R-BEAM R-PEAM MELFALAN 200 ICE
f (%) 16 (19.51) 14 (17.07)
3 (3.66) 15 (18.29) 33 (40.24)
2 (2.03)
f (%) 16 (39.02)
2 (4.88) 3 (7.32) 3 (7.32)
16 (39.02) 1 (2.43)
f (%) 0 (0.0)
12 (29.27) 0 (0.0)
12 (29.27) 16 (39.02)
1 (2.43)
Dosis CD34
Media (d.e.) 2.73 (0.93)
Media (d.e.) 2.64 (1.18)
Media (d.e.) 2.84 (0.61)
Aplicaciones de FEC
Media (d.e.) 17.13 (5.23)
Media (d.e.) 1.05 (0.22)
Tabla 2. COSTOS DE FECG
F.ptes Dosis
Pegfilgrastim
Precio
Pegfil
F ptes Dosis
filgrastim
Precio Gene Precio Neupogen
13,593 366 3,858
39 1 13,593 3 11 4,026 42,438
2 2 27,186 1 12 4,392 46,296
10 14 5,124 54,012
2 15 5,490 57,870
12 16 5,856 61,728
1 17 6,222 65,586
5 18 6,588 69,444
1 20 7,320 77,160
2 22 8,052 84,876
1 23 8,418 88,734
1 25 9,150 96,450
1 34 12,444 131,172
1 36 13,176 138,888
Genéricos( Biocilin, Dextrafile,Inmunef )
Figura 1a. . COMPARACIÓN EN PORCENAJE EN RECUPERACIÓN
NEUTROFILOS PARA PEGFILGRASTIM VS FILGRASTIM
Figura 1b. COMPARACIÓN DE LA PROBABILIDAD EN RECUPERACIÓN
NEUTROFILOS PARA PEGFILGRASTIM VS FILGRASTIM. (Kaplan Meier)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Po
rce
nta
je
Día
Porcentaje de pacientes con recuperación de neutrófilos
Filgrastim
Pegfilgrastim
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Pro
bab
ilid
ad d
e re
cup
erac
ión
Días
Función de recuperación de neutrófilos
Filgrastim
Pegfilgrastim
Figura 1c. COMPARCIÓN DE LA RECUPERACIÓN DE NEUTROFILOS PARA
PEGFILGRASTIM VS FILGRASTIM .LINFOMA DE HODGKIN
Figura 1d. COMPARCIÓN DE LA RECUPERACIÓN DE NEUTROFILOS PARA
PEGFILGRASTIM VS FILGRASTIM.LINFOMA NO HODGKIN
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
S(t)
Días
Función de recuperación de neutrófilos en pacientes con LH
Filgrastim
Pegfilgrastim
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
S(t)
Días
Función de recuperación de neutrófilos en pacientes con LNH
Filgrastim
Pegfilgrastim
Figura 1e. COMPARCIÓN DE LA RECUPERACIÓN DE NEUTROFILOS PARA
PEGFILGRASTIM VS FILGRASTIM. MIELOMA MULTIPLE
Figura 1f. COMPARCIÓN DE LA RECUPERACIÓN DE NEUTROFILOS PARA
PEGFILGRASTIM VS FILGRASTIM. (Significancia estadística)
t = 2.351 gl = 80 p = 0.021
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
S(t)
Días
Función de recuperación de neutrófilos en pacientes con MM
Filgrastim
Pegfilgrastim
0
2
4
6
8
10
12
14
Filgrastim Pegfilgrastim
Recuperación de neutrófilos
FIGURA 2a. COMPARCIÓN PEGFILGRATIM VS FILGRASTIM PORCENTAJE DE
RECUPERACIÓN DE PLAQUETAS
FIGURA 2b. COMPARACIÓN DE PEGFILGRASTIM VS PROBABILIDAD DE
RECUPERACIÓN DE PLAQUETAS.
(kaplan meier)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
Po
rce
nta
jes
Días
Porcentaje de recuperación de plaquetas
Filgrastim
Pegfilgrastim
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
Pro
bab
ilid
ad d
e r
ecu
pe
raci
ón
Días
Función de recuperación de plaquetas
Filgrastim
Pegfilgrastim
FIGURA 2c. COMPARACIÓN DE PEGFILGRATIM VS FILGRATIM RECURACIÓN DE
PLAQUETAS (significancia estadística)
t = 0.469 gl = 80 p = 0.640
FIGURA 3ª COMPARCIÓN PEGFILGRASTIM VS FILGRASTIM EN FRECUENCIA DE INFECCIONES
t = 1.022, gl. = 80, p. > 0.05 (comparación de medias grafica de barras)
0
2
4
6
8
10
12
14
Filgrastim Pegfilgrastim
Recuperación plaquetas
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1
Filgrastim Pegfilgrastim
No. Infecciones
No. Infecciones
FIGURA 4a COMPARCIÓN DE PEGFILGRATIM VS FILGRASTIM GRÁFICA DE
DÍA DE ALTA DE LOS SUJETO
FIGURA 4b COMPARCIÓN DE PEGFILGRATIM VS FILGRASTIM ESTANCIA
INTRAHOSPITALARIA (significancia estadística )
t = 0.119 gl = 77 p = 0.906 no hay diferencia estadística
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1
1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35
Filgrastim
Pegfilgrastim
0
5
10
15
20
25
Filgrastim Pegfilgrastim
Días de estancia hospitalaria
TABLA 3. PRECIO DE DÍA DE HOSPITALIZACIÓN POR NIVEL
SOCIOECONOMICO UTMO INcan
Precio 1 2 3 4 5 6 K KS
Día hospital 82 163 409 866 1,226 1,389 1,634 2,043
FIGURA 5 a COMPRACIÓN PEGFILGRATIM VS FILGRASTIM Y REQUERIMIENTOS
PLAQUETARIOS
t = -0.168, gl. = 80, p > 0.05
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
1.2
1.4
1.6
1.8
2
Filgrastim Pegfilgrastim
Aféresis plaquetarias
Aféresis plaquetarias
FIGURA 6 a COMPRACIÓN PEGFILGRATIM VS FILGRASTIM Y
REQUERIMIENTOS DE CONCENTRADOS ERITROCITARIOS
t = 0.843, gl = 80, p. > 0.05
DISCUSIÓN: La administración de factores estimulantes de colonia de los
granulocitos como filgrastim utilizado a dosis diaria reduce el tiempo de
recuperación hematológica su uso es una práctica habitual en muchas unidades
de trasplante de medula ósea , en la actualidad PegFilgrastim una sola dosis
según estudios ofrece mejores resultados o iguales, 23, 24 con la salvedad que se
somete al paciente a un solo piquete durante todo el tratamiento y con filgrastim
estaremos administrándolo diario hasta recuperación hematológica lo que varía en
cada paciente hasta 36 piquetes durante el tratamiento Por lo que la finalidad de
este estudio fue comparar la eficacia de Pegfilgrastim dosis única versus filgrastim
dosis diaria hasta obtener recuperación hematológica y así poder estandarizar
cual practica es más eficaz y segura en la recuperación de neutrófilos
documentando evidencia y definir si seguiremos utilizando filgrastim o
Pegfilgrastim, concomitantemente disminuir el riesgo de morbimortalidad por
infecciones dismuyendo el tiempo de neutropenia secundario a alas dosis altas de
quimioterapia durante el trasplante autólogo de células progenitoras
0
0.05
0.1
0.15
0.2
0.25
0.3
0.35
Filgrastim Pegfilgrastim
Concentrados eritrocitarios
Concentrados eritrocitarios
hematopoyéticas de los pacientes con linfomas , mieloma múltiple y tumor
germinal de nuestra institución médica.
Pegfilgrastim es una forma de filgrastim pegilado , Se produce por tecnología del
DNA recombinante en Escherichia coli, es un conjugado covalente del G-CSF
humano recombinante (r-metHuG-CSF) con una molécula de polietilenglicol (PEG)
de 20 kd, su forma pegilado le da característica de duración sostenida de
filgrastim como consecuencia de una menor depuración renal disminuye su
aclaramiento plasmático, lo que lleva a un aumento de la vida media de 33,+/- 2
horas en comparación a las 3-5 horas para filgrastim ,24 a pesar de la diferencia en
la vida media, pegfilgrastim, posee actividad clínica similar cuando se utiliza para
prevenir infecciones en el paciente neutropénico, la eficacia de pegfilgrastim una
sola dosis por ciclo de quimioterapia de dosis altas seguidas de TauCPH es
comparable a filgrastim dosis diaria hasta recuperación de neutrófilos. Tanto
filgrastim y pegfilgrastim mejoran la probabilidad de completar la quimioterapia de
dosis mieloablativas y no mieloablativas. Nuestro estudio muestra que Pegfilgratim
se puede utilizar de forma segura en el día + 5 pos trasplante autologo, porque los
días de recuperación de injerto son en menor tiempo al comparar con Filgrastim
después de dosis altas de quimioterapia y trasplante autólogo, no se reportaron
efectos adversos secundarios a ninguno de los FECG. Pero tiempo para el injerto
de neutrófilos para el brazo de los pacientes con Pegfilgratim es estadísticamente
significativamente más corto en comparación con la cohorte del brazo de pacientes
con filgrastim, las primeras recuperaciones con Pegfilgrastim se observaron en el
día +6, mientras que con filgrastim las primeras recuperaciones se dieron el día +9;
además el 100% de los pacientes con pegfilgrastim se recuperaron el día +11
mientras que con filgrastim se lograron el 100% de las recuperaciones el día + 15
teniendo 4 días antes de recuperción con Pegfilgrastim utilizando una sola dosis,
respecto a filgrastim utilizado a dosis de 10mcg/kg/día cada 12 horas , encontrando
una media de 17 dosis y hasta un máximo de 36 dosis por paciente necesarias para
acelerar el injerto, teniendo en cuenta que para bienestar del paciente es más
significativo 1 una sola aplicación en caso de Pegfilgrastim que tolerar múltiples
aplicaciones con filgrastim, lo cual en pacientes que se someten a trasplante es
importante utilizar medicamentos eficaces y efectivos ,pero también es importantes
disminuir lo invasivo como punciones que rompen la barrera de la piel y aumente
riesgo de infecciones, así como por el tiempo que un paciente está ingresado el
someterlo a menor estrés secundario a múltiples punciones también disminuye el
riesgo de que paciente entre en un estado de incomodidad que lo lleve a depresión
y ansiedad, por lo que en bienestar del paciente también es muy importante durante
un proceso de trasplante el exponerlo a menor cantidad de punciones lo que
provoque dolor. por medio del método Kaplan Meier, se calcula la probabilidad de
recuperación del injerto de neutrófilos en nuestros pacientes así como en un
paciente cualquiera en un tiempo “x, donde o representa 0 probabilidades y 1
significa 100% de probabilidades. Vemos que con pegfilgrastim, 61% de los
pacientes tienen la probabilidades de recuperarse para el día +10, mientras que
con filgrastim tiene el 30% de los pacientes tienen la probabilidades de recuperarse
en el mismo tiempo (día +10) lo que estadísticamente significativo.
No se reportaron efectos adversos en ambos medicamentos.
CONCLUSIONES
• La recuperación de neutrófilos (injerto) con Pegfilgrastim se presentó en el
día +11 mientras y con Filgrastim fue el día + 15
• Algunos pacientes con Pegfilgrastim presentaron recuperaciones muy
tempranas en el día +6, mientras que con Filgrastim las primeras
recuperaciones se dieron el día +9
• En la evaluación de probabilidad de recuperación de neutrófilos nuestros
pacientes con Pegfilgrastim, tiene 61% de probabilidades de recuperarse
para el día +10, mientras que con Filgrastim tiene el 30% de probabilidades
de recuperarse en el mismo tiempo (día +10)
• Los resultados de injerto de neutrófilos son estadísticamente significativos
y no hubo diferencias en la recuperación de plaquetas.
• Teniendo en cuenta que con Pegfilgrastim se utiliza 1 sola dosis, mejora el
entorno psicosocial del paciente por que no está expuesta a múltiples
piquetes.
• los paciente con Pegfilgrastim tuvieron menos requerimientos
transfusionales, y menos infecciones.
• Concluimos:
• Los resultados de nuestro estudio que la administración única de 6mg de
Pegfilgrastim en el día +5 pos TAuCPH es eficaz en disminuir el tiempo de
recuperación de Neutrófilos, con 4 días de diferencia.
• Lo que disminuye la morbimortalidad secundaria a infecciones, sin efectos
adversos en su aplicación, a pesar que el costo de Pegfilgratim es mayor
que Filgrastim, la disminución de estancia hospitalaria, disminución de
infecciones, evita el uso de antibióticos, menor requerimientos
transfusionales, compensan en forma muy importante el mismo
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