Upload
others
View
2
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Subscriber access provided by b-on / UNIVERSIDADE DO MINHO
Molecular Pharmaceutics is published by the American Chemical Society. 1155
Sixteenth Street N.W., Washington, DC 20036
Published by American Chemical Society. Copyright © American Chemical Society.
However, no copyright claim is made to original U.S. Government works, or works
produced by employees of any Commonwealth realm Crown government in the course
of their duties.
Article
Insights on the Mechanism of Formation of
Protein Microspheres in Biphasic SystemRaquel Silva, Helena Ferreira, Nuno G. Azoia, Ulyana Shimanovich,
Giuliano Freddi, Aharon Gedanken, and Artur Cavaco-Paulo
Mol. Pharmaceutics, Just Accepted Manuscript • Publication Date (Web): 01 Oct 2012
Downloaded from http://pubs.acs.org on October 12, 2012
Just Accepted
“Just Accepted” manuscripts have been peer-reviewed and accepted for publication. They are posted
online prior to technical editing, formatting for publication and author proofing. The American Chemical
Society provides “Just Accepted” as a free service to the research community to expedite the
dissemination of scientific material as soon as possible after acceptance. “Just Accepted” manuscripts
appear in full in PDF format accompanied by an HTML abstract. “Just Accepted” manuscripts have been
fully peer reviewed, but should not be considered the official version of record. They are accessible to all
readers and citable by the Digital Object Identifier (DOI®). “Just Accepted” is an optional service offered
to authors. Therefore, the “Just Accepted” Web site may not include all articles that will be published
in the journal. After a manuscript is technically edited and formatted, it will be removed from the “Just
Accepted” Web site and published as an ASAP article. Note that technical editing may introduce minor
changes to the manuscript text and/or graphics which could affect content, and all legal disclaimers
and ethical guidelines that apply to the journal pertain. ACS cannot be held responsible for errors
or consequences arising from the use of information contained in these “Just Accepted” manuscripts.
� �
��������������� ��������������������������
�� ������������������� ���������
�������������� �������������
����������������
�������������������
�����������������
�����
������������������������ ���!����"#�����
�$���
������������������������������� �!�"��#������������$���%��&��'(%�)����*++,+-*��-�
.%����/������%��"�0�
1�2�3��������4��������"���$��������'&��� �&�������"����&�4��� ��"��������������5�
�����,�"���6���,.����-�7++�������"�*�
8���"9�6����� ������%��:���.�%������$"�3�*����+������"������"��7�
;����������������������������� �!�"��#������������$���%��&��'(%�)����*++,+-*���+�
.%����/������%��"����%��<&�=%����=��� �">�++�-���-��-�+�5�����!>�++�-���-��-�+�7�����
'�� 6'$ =��� �����������3��������%���"3%����?��'@���&���"9���3����?��@�������&% �&����
3�� ���"����� %"���%�&� ��� �� 3������ � ������ �������� �� ��� �A%�%�� ������ �"%��� ��&� ������
����� ��"���=� ����������� �������������&�������&��������A%�%����&���B�����������������
���������� ��� ������ �� ������� �������� ��"���=� �����"�� %���B��������������� �� ����-�
�������"��&������&% �� ���������� ��������������������� �=�� ,�6����%"����&� �����"������0�
�� ������ ��� ��� ���� �� ��� %,����� &%����� ��� ������� �� ��"9� ��3���� �� ��������=��5�
Page 1 of 36
ACS Paragon Plus Environment
Molecular Pharmaceutics
123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748495051525354555657585960
� �
�"� %"���&����� �C����%"�������B��� "�����&������������% %�������'�B������3�"�(�&���
����������� ���B��%���D�� ������������ �&������% %��=��%������%&����&�������������
�����B���� ����� �"� �"����� ��&� "������ ����&���B��� �������&� ��&� "���� ��&���3� � ��&���
��&����"� �������"��&��������3"����&����""����������=� ������������������������������%"����
�����������&=�E���"������������������������"�����&% ����"��&��������� ���������B���-�
�� ��""�&���(��� ��""�&� ��������&��� �����&���3�"��=�0�
F#GEH6��� ����� � �&�I� ��&���3� J��&����"� � 3�"�� �I� �� ��������I� ������I�5�
�� �������=�*�
�=����&% ���7�
�� �,� ��&� ���,���� "��� ����� �%�&� &������� ��&� ������� ���"� ������ �������� ���� ����+�
�� ���%"���� �� &����� �"������ ��&� ������� ���� � &�%�� &�"������ ������� ��&� � ��� �%&�� �����
���3�������% %�����%� �����&���� ����=�,�����
'� �� ���� �"����&�����3����&���"��&�3���%�"� 9� ��&� ,B�9���� ��� ��� ��������������
��,�A%�%�� "�A%�&,��""�&� �� � ���%"��� ��&� ���,��""�&� �� �3%33"��=�� �%�"� 9� ���� ��B�� ������
�� ��������(�&����,���"�A%�&,��""�&������� �%���� ��������� ���3����&% �&���������%���-�
9��&�������������% �����3��������%���"3%����?��'@���,0��%�������%���"3%����?K�'@�5���&��0�
����"3��� ?K�@=*��%�"� 9� ���������� ��������� ����&�������� � ��������B����� "����5�
���"�� "���� ��&� ����� ��3�"��=� ����� ��������� ��� ���������� �� ������ �%���� ����������*�
3����&�3������� ���� �"����&�����3����&�� %���&������%�"����&������&��� ����%"�������7�
���� �"� ���� �� �� %"���%�&� ����&����� �� ��� �A%�%�� ��&�%�=7� ��&��&�� �� ���������+�
������������ �3��������B�� %�� �������������%"���� ������&� ������=��"����� ����
��%"���� ���� ������ ����� �� �� �&����������� ��������� �"%����� ������� � ���� ������
Page 2 of 36
ACS Paragon Plus Environment
Molecular Pharmaceutics
123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748495051525354555657585960
� �
������ �� ��� ������ �%���� �������� ���""=� H�� ��� ���� ���&�� ��� %"����� � ����&����� ����
"�A%�&�� ��&% ��� � %�� � �������� �=�=�� ��� �������� ��B�� ��&� ���"����� ""����� ����
3%33"��=� ��� ""����� �� �% �� 3%33"��� ������ �������� �,���� B��� ����%�� ���9���
������%���� ��&� ��� ��&% ��� �� ����� ��&� �"�=�+,��� ��� �%���!�&�� ��&� �"� ?H�,L@� ��� �������
����,������ &��%"���&�� 3�&�� ��� ���,"��9� ��� ������=�,*� KB������ .�&��9��� � � ��=� ��&�-�
��B��������������3"��������� ���������B�������������&�&��� ����������$�������0�
�=�=�����������% %��������������&������"��?."%��� �' �&@=���' �&�����������!�"�������5�
��&���3� � ����� ���� �� �����"� &���%����� �� ��� ������ ����� ��� �����"� %"����� �*�
��%"���� ���� ������� ��� �� �������� ������=��� KB������ ��� �� ���� �!�"������� B����7�
��� %"�������&�"� 9��������!��������"��%���=��+�
��� ��� ������� B�9� %�� ����� ��"� B��� � �"% �&��� �%����� ��� �����%�"�,�%�����&����
��&���3� � ����� ����� ��� B�""� � "������ ��� ��% %��"� ������� ��� ��� ������ %�&���������
&%������� ��������������=����
��� �%&����� ��� ��% %��"� ������� ��� ��� ������ &%�� � �� �������� ������� %�&��� ������
?%"����� �B����@�B�� ���� B� �������� ��'� ?3����� ���%�� �"3%���@� ������ ��&� ��� ?��"9��-�
��3���@������=� ��� ������ ��� ������ ������������ ��� ����� �� �&���� ��% %��=� �����'��0�
������������"3%"���������-� �������"�� ����������"���,��"�!� �������B��"���������"���5�
������ �� �� 3��,����� �����=�0�� �5� E�� �!�� � ��� %����� ������� ��� ����� ��"��"���*�
&�������� ��% %����B�""� ����&�� %�� �%��� ���� ��������� ��� %�&�����&���� ����� ����������7�
���������������3������ �������3�����"�������=������"����%����%�����B�� %"&������&������+�
�����%��B�9������������% ����% %��"� ������=����
����������������B����"�����������&�3��%�������B�&��������������&���B��������3"�����
��A%�� ������(�����&�&����������&����"� J��&���3� �����=�E�����������!�� ���������B����
Page 3 of 36
ACS Paragon Plus Environment
Molecular Pharmaceutics
123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748495051525354555657585960
� �
��������������� ����������������������������&��������"�������������� ��""�&���
��(����&� ��""�&� �����&����� "��=���
�=�#!��������"��� �����
�=�=�������"����
��"���� ���B���� ���&�� �""� ��� �"����� ��&� �������� %��&� ��� ���� �%&��B���� ���� ��""��-�
�%��"��&� 3�� �����M'"&�� �� ��&� %��&� ��� �� ����&=� ���B��� &���&� 3������ ��"���� $����""((��0�
����N��(������� ��"�((�������"���� �� "%��O�?��&��@=��������������&���B���� ���% �&�5�
3���&� �� ��� ���� � �&��&�"�� ��&� �� ��� �������� ��A%�� �� �� �� �� ����� "�% ��� �������*�
����3���?�2��@=�*� �������&����% %����B�����������(�&�3��P� �����&�� � ��"�����.�3K�7�
?���"����.������@=� ���������&���B�����%��"��&������"����"�(�&�������"=� ����B�������"�(�&��+�
3�� ����� �������� �� "�A%�&� ����������� ?K�2$@� ��&� ����� ��� ������ ?��@�� ��&� ��������
�%����B�������5+Q�?K�2$����+�����$�*�� "���������&���@=� ������������&���A%�%���"%������
� ������� ?�++�R����K�S�0@�B���%��&� ��� ���������=���� ���������&���3� �����&��� �����
B����� ���������&&����H�?%��"��Q@����� ���������"� � ������=� �������&����A%�� �������
��� &�� ��3�&�3�� ����,"���� &���B�� �� ��� ��� ���3"� ���"��%��&� � ��������� ��� ������-�
� �&�?�=�=@�����&%��?�%���������������@=��0�
�=�=�#A%�������5�
����!��������"����%��B��� ����&�������3�,����%"���%�&��%� ��?�+�9K(���� ��T��*�
������"��:�3�� �""�$:���@����&�B����������&�����������%���� �,��=��B���&�"������B����7�
��""�&������� ���������"�%&�=� ������ ��������"�B�����������"���� �""�?&��������7�����+�
��&� ������ 5-���@� �������� ��� ����"�� �"%��� ?�0��2@=� ��� �� ���� �"� ��� �����
������%���B��� ��""�&��������������&�B����3���B���������(����! ��������"� �&�B��������
Page 4 of 36
ACS Paragon Plus Environment
Molecular Pharmaceutics
123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748495051525354555657585960
� -
�������D� 9�� �""��B�� ������������&����������������%���?�+U��V$@=� ���������%���B�����
�����&���%��%�%������%��B����F,�������� %�"���? $�@�������������&������%�����
��&�����&���������3���������"���������"=� ��� $��B���������� �&�B������� � � ��"��� $,��
+*� ���� %�"��&���"����� ��� �&���� ��%���B����� �2����B�����������6=��=� �����
�����"� ������%��� ? �@� B��� �9��� ���� ��� �������� B����� ��� �"%��� ��� �+� �� ����� �-�
� ���������&��������"�������%���? �@����������������������"��+���������"���=� ��� ���������0�
������%���?W @�������������"������"�"���"��B��� �" %"��&������ �� $�������B�����W �X�5�
��,� �����"%���B�����������&���������%�� $��������������W ':#=�*�
�=�=��� ������������������7�
����� ���������B�����������&�3������&���������%�"� 9Y�����&=������"������3�������+�
����,�������� %"����� � ���� B��� ������&� �� ��� ������ �� �� ��� �����J����&�� �A%�%�����
�"%��� ��&� �,&&� ���� �� ��� ���"�%&�� �� �+Q� �� �+�V$� ?U�@� ��� �����=� ��� ����� �����
�A%�%�J����� ������� ?Q@�%��&�B���>� 7-J-�� *+J�+� ��&�0+J�+�� ��&� ��� �� ���� ����� ����� ������
�""B���� � ������������'�B�������"��&>�+=�I�+=-I��=+���&�-=+���2,�=�������� ����� �����
�A%�%�J����� ����������""B������%���B����%��&>��=+I��=+I�-=+���&��+=+���2,�=��-�
�3������ ��"����������������������J����&���� ����������������������"%�����0�
��� �"��9�� B���� �"� �&� ��� �� ����������� ?��V$@� ��� ������ ����� B�� �� ��� �� ��������� B�����5�
""� �&�3�� �����%�����?�+++�����+����=@�%�������� ���� ��%3���?�"� %"���B����� %,����*�
���++���&���9����'�� �@�����&����������������������������J����&��������"%��=��7�
�=�=�� �������������������"� ����� �� ���?� #�@��+�
���� #�����"������ ���&�"%�&��� ���������%��������B���&����&��� ��������&��B��������
�++������ ��3����"�����������&������=� �����������&�����"���������� ���������B�������
3�����&�%�������4H:'�4����#���++��#������%���=����
Page 5 of 36
ACS Paragon Plus Environment
Molecular Pharmaceutics
123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748495051525354555657585960
� 0
�=-=�$�� �"��� �� �����
��� ��� �� �"� ����%�������� 4�"�� 6�&� B��� � ������� �� �+-�R�� B��� �&&�&� � �����
����� � �"���=� ��� ����"���B���� ���"�(�&�B��� �� �� �"� "����� � ��������� �� ����2�� ����
$����#=�����������,&��������"�?��@��� ���% �������������B����B���%��&�?�������5=+����
���"�����Z%�� �@=�-�
�=0=�� ,�6����"�����0�
�������&� ��� ��� B���� �� �&�&� �� ��� ������%��� %����� �� ���9��� #"���� ��� �%�� �++�5�
�������&���� �������������+++� �,���-++� �,�=� ��"���������� ��"� ���3%����&%��*�
��������� �B�������%����������%����B��� ���%%�"���%���&�B���&������=� ���������7�
�� �������� ��%"���� B��� A%� 9"�� ���������&� � �� �����%�� 3���&�� ?F��@� 2�A%�&� H�����+�
E��&B�� �%���� �""� ��� ��� H���� $�""� '����3"�� � ������� ��� ��""�� &������&� ��� "�A%�&����
�"%���=� '""� ����"��� B���� ����%��&� �� "���� ����� ����=� '� .�%������ &� ��"%��� �� ������
'��&����3��&�������B����������&�%�����H��������*=-���B���=� ����%�3����� ����������
��&���������9�������B����&�������&���������� �&�&������������ �%�����������������=����
��� �� �&���� ��% %��� ���� B��� �" %"��&� ���� ��� ������ �� ��� �������&� ���9� ��� ���-�
��� ��������� ���������"�����������'��&���������=�����""����&������"������3���"����B����0�
���&���&���"�,&� ��"%���B����������&�%�������.�%�������%� ��=��5�
�=5=� �"� %"��� �%&���� �� �����J����&�� ����� ��� 3�B���� ��� �A%�%�� ��&� ��� ����� ��*�
�������7�
�"� %"��� &����� �C� ���%"����� B���� �������&� B��� ��� .6H�'$�� �� 9����� %����� ����+�
.6H�H�70� �� �� ���"&�B��� ��� ��������� ���� ���� �� ����=� ��&� "������B���� �������&����
B��� 2�4$�� ��� ��� �"%�� ��&� B��� �# 2#� ��� ��� B���=� 4�,3�&�&� ����� ���� B�������
�" %"��&� %����� �� B��,������ ���&� B��� ���� ��&� "��� ������ %,���� �� *� ��&� ���[�����
Page 6 of 36
ACS Paragon Plus Environment
Molecular Pharmaceutics
123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748495051525354555657585960
� 5
����� ���"�=� '�� ��$� B���� �&�"� B��� %��&=� ��� �"%�� ��&� �"���� B���� %�"�&� � B���
������������3����B���������%��� %�"���� ��������+=�������&�������� ��������%��������
�++�F=� ��������%��� ��"�B������"�����&�B������������ �������%������������&�����"�!������
���� �� +=-���=� ��� ���%"�� ��������� -+���� �� ���%"��&� ���=� ��� �%�3��� �� �,&&� ������
�"� %"���B��� �����������������"��"%���B%"&�3���A%���"�������>����!%�����B���J�,-�
&&� ����?�J�@=�0�
�=*=��� �����������"&�5�
��� ���� ��� �� �� �� �������� ������� B��� �������&� ���� ��� 2B��� ���&��7� �� ���&�*�
3���&� �� ��� A%����� ���� �� �����J����&��� ��� �%�������=� �������&�B��� �������&� �7�
A%������ ��� �����J����&�� ��� �%��������� %����� ��'� ��� ���&��&� �����=� ��� �"� �������+�
� ������� ��� �!��3��&� 3�� �� "%�� ������ �� ��� ����"�� �"%��� ��� ������� ����
�����J����&�� � �������� B�� �� ��� ���� ��� ����%��&� 3�� �"������ � � ���A%��=� ������
�3��3�� ��B�������%��&���5-+�����%��������K�\�������� ������?��� ��@=� ������� ��� �����
���� ���������������B��� �" %"��&�� �&�����#A=�?�@>����
� �� � � �
� ��++
��
����Q���������� ������ �
�� ��� � � � � � � �?�@��-�
B����� ]�^�� ��&� ]�^�� ���� ��� �����"� ��&� ��� ����"� �����J����&�� � ������� ��� ��� �A%�%���0�
�"%���� ����� ���"�=� ������ ���� ��&� ���� ������ �������������J����&���� ��������� ����5�
��"���� � ��� �����"� ��%���������J����&�=�����%�������B���� �� �&�&� ��� ���"� ��� ��&��*�
������%"��B�����!������&�����������"%��U����&��&�&������=��7�
�=7=���(����&�(��,�����"�&������������+�
���(��,�����"���&������(��&����3%������� ���������B����&�������&����-=+�U�+=��V$����
%����� �� ��"����� (����(��� 4�� ?��"����� ����%����@� B��� ��� �"� ������ � "����� ���"������
�����������&����� ���"������� �� ���?�$�@������� ���"�=� ��������J����&���B�������
Page 7 of 36
ACS Paragon Plus Environment
Molecular Pharmaceutics
123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748495051525354555657585960
� *
&�"%�&����&���""�&�B������>�++����&�����&������������������&% �3�"����������������������
����� ��������������3"�&�%�&��������� �"��� ����&�� ��3�&��3��������� �&%���B��� �����&���
%���"������������������� ����&���&%�"����� "�=� ������%"��B�����!������&�������������"%��U���
���&��&�&������=���
�=�+=��� ����������3�"���-�
����� ���������B�������&�����V$������%������=� �����3�"���������� ���������B���0�
����%��&� ��� ����� �� ��(�� &����3%���� (��,�����"� ��&� ��� �� �� �� � ���� =� ���5�
����%������� �� ��(�� ��&� (��,�����"� B���� &��� ������ B��9� 3�� ��� �� �&%��� �����%�"��*�
&�� ��3�&=� ����� �&%���B��� �����&�%� �� "���� ����� ����� ��� �� �� ��&���&%�"����� "�=� ���7�
����3�"��� �� ����� ���������B��� �������&�B���� �����B��� �� �������� �� -Q� ��� ��� ��(�� ��&��+�
(��,�����"=����
�=�6��%"����&���� %��������
�=���������� �������������������
��� ����� �� ������� ?��'� ��&� ��@� B���� �% ����%""�� �����&� � ���� 3�� %����� ��������
��������%"���%�&���������&�3��� #�����%"��?��������@=����%������""%�����������������������-�
"���"�������� �"����� "���B��������%��� ��=� �������"����������� �"��������B%"&�������0�
��� ������� �����"� ��� ��� ��""�&� ��"����� ��&� ��� ��� �� �� �����&� &�%���� ��� �����5�
����&�� �����%�� �� � B��� ��� �A%�%�� ����������� ��� B�""� ��� ��� "����� &���%�����*�
���B���=� $�������� ��� ���� "���B��� ���� ���,�����&� ������ �"� ���� "��� �"�� ��A%����� ����7�
���""�����%�����%��� �,� ��������������3�"�(����3� �%����� ��������""���� ��� ��%��� ���+�
����=�+� �%��������� ��� ���%"�� ���� ���&�� �� �� �� ���� ������%�� ��%"���� ��� ��'����
�� ���������B���� �����&������� ��������=����
Page 8 of 36
ACS Paragon Plus Environment
Molecular Pharmaceutics
123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748495051525354555657585960
� 7
�@� 3@���
���������� #�����������?!-++++�������� ���@��������� �%���� ��������>� ?�@���'���
��&� ?3@����3����&�B��� �������� � ���������-=+���2,�� ��&��+=+���2,�� �����'���&�������
����� ���"�=���
'� "�����"� � �"%��� ��� ��3�� B��� �� �����&� ��� ���� ��&� ���"�(�&� 3�� �� �"�-�
�� �� ���� ����&���� �� ������&� &��� ��� ��&�� %"����"��� ������ ��� ���� ���"%���� �� ������0�
�����������?�������@=�4�"����&������&�������!��3����"�� ���������&�����3������3��&�5�
������� ��� ��� ��� ��"� ������� ������ ��&� ��������� B��� ��� ��%��� �� ��� �"���=� ��� &��� ���*�
����"�� �"%��� ��� ��� ����� � �"%����� ��&� �� �������� ��� �"����� �� ��� �"���� "��&�� � ���7�
����� �����������������&��! �������!����B��������"%��� ������ �����������%��&=��������+�
���%��� �� �������(��� ��� ������ 3������� �� ��� �A%�%�J����� � ������ ��� ���������� �� ���������
"�� ��� �� "���� ��&���3� ���&�%���B��"�� ��� �� ���"��� �"���� �� � A%����� �� ��&� "�=� ������
���%"�� "���"�� &�������� ��� ������ ����������� ��� �� ����� "�� �������� �%�������� �����
������&���3� � �����������% %��=����
Page 9 of 36
ACS Paragon Plus Environment
Molecular Pharmaceutics
123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748495051525354555657585960
� �+
� ���������� �2��>� $�� �"� �������� �� ��'��� ��������� "��&�B��� 4�"�� ��&� &��� ?��������
"����B����������"�����������! ��&�B�����"�����"������-���������&������&� "����B����
��� ���� ���"��� ������� �! ��&� B��� �� "����� "���� �� �**���@=� 6���>� ��� ��� ��������
�� ���% �&����� �� �"�(,�� 9��������%�����_������_���B�����������&�� �������������-�
3�������������A%�%�J����� ������� ��������������������� "�������"������&���3� ���&�%���0�
B��"�� ��� �����"��� �"���� �� � A%����� �� ��&� "��� �%�������� ��������&���3� � ��� ��� ���5�
��% %��=� �����B������� "������������� ���������3�3"��&%������B�����"� %"�������&�*�
����&��������=�7�
����&���������������� ����������������������� �������������%�&�����"�A%���������+�
������������������������% %����%�������� �������������� ������������������=� ������� ������
��������"� ������� B��� ������ ���9�&� ��� ��� �� ������� ������� �� �� ������������
3����&�3��%"���%�&=�K�������B���������� ��������"� ������������ �&������% %���������
��'���&����������� ���������������3��%"���%�&�����&�����%��������� ,�6����������=����
��� ���� ����� � 3��&�� �%�&� ��� ��� �������&� ��� ��� �� ������� ��&� �"�����&��� �� "%&���-�
'��&�����'��&�������&�'��&�����=� �������3�����"�3��&������������������&��3�&��?,$H4K,@��0�
��� "��9� ����=�==� ��� �3������ ��� ���&�B��� ���'��&�� �� ��3�����"�3��&� ��� �������&� ��5�
��� ����� ��3������ �� ��� $XH� 3�&� �� ��� '��&�� ��&� ��� &�� �&� ��� ��� ������ �� �5++,�*�
���� �������
Page 10 of 36
ACS Paragon Plus Environment
Molecular Pharmaceutics
123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748495051525354555657585960
� ��
�0++� �,�=���� ��� ��� ����B�9� �� &������ �%&�� �� ���'��&�� �� 3��&�B��� �&% �&� � ��3�� �����
�� ��������C��� �&������% %��=� ����%�����&� ��"%����� �&%�������������������&������
N���"%��� ����� �����O� ���"���� ����B���� ��� B�&��� �� �������&� 3��&��� �%�� �""B���� �����
�� �����&������������������"������� ��������������B��������3��&�3��&�����"��=�-,�5���
��'�������"3%"�����������&������ �&������% %��� ����������"����`,��"� ��=�*,��������,-�
%�����&� ����"���� ��"9� �� ?6��&�� �"@� �������� ��� ������&� 3�� ������� 3��&�� �� ������0�
��*+�� ����� �,��� B�� �� ���� ���&���&� ���9��� 3��&�� ��� ���� ��% %��=��� �� ��� �� ��������5�
&���"�&� ��������� �� '��&�� �� &� ��"%��� ��� ��'� ��&� ��� �� ��������=� ��� ����*�
����� ��� ���'��&����3��&�B��� ��������&�����"&��� ���&���"�,&� ��"%�&������3��&��7�
����B�� ������� �&������% %���B���&�������&�?�%��������������������%��������&���@=��+�
��'��� ��������� �������&� �� ����"��� `,��"�!� ���� ��� ����� ��% %���� ��&� ����� �����������
���������3������� ���� �"����&��������"��&�&���&��%�3������������������� �&�������
��������% %��=�H������������&�� ���������&� ��"%������%"�&��������� ������������%,���
����� ���=� ���� &��� ��&� ��� ��� ��%����� �������� �������� ��� � A%���������"�� ��%,���
����� ��������� ��&% �&�3���� �������� ������=�'���� ���A%�� ���� ����� ���� �"��-�
�� ����� ��� �"� %"��� &���� �� 3�B���� ��� �"� %"��� ������ &� �����&�� �%�� �� �������� ����0�
����� ���� �� ��� ��&�� ����� ��%��� ��&� ������� �� ������� ���������� ��� ��� �� ���������5�
������=� ��� � ,�6� ���%"�� ��B� ��� ��� �� �&���� ��% %��� �� ��� ��3�%�� ������ B����*�
�����&��B��"������"3%"�����������������������"�������%������� �&������% %���&%������7�
���� "��������=��+�
�� ��� �� 6��%"�� ���� ��� %���� ������ �� ��� '��&�� �� ������ �� ��� � ,�6� ��� �%�� �����
������ �%���� ����������������&�B���-=+���2,������'���&��+=+���2,��������%�����0+J�+������
�A%�%�J����� ���������
Page 11 of 36
ACS Paragon Plus Environment
Molecular Pharmaceutics
123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748495051525354555657585960
� ��
� ��'� ���
� ������&]�^� �� �������� ������&]3^� �� ��������
a,����� �*,��Q� S��7Q� S��7Q� S�-7Q�
`,K�"�!� -�,0*Q� S�0�Q� ,� ,�
6��&�� �"J��"9���
,� ,� S���Q� S��-Q�
%������&�3��&��
,� ,� S��5Q� S��-Q�
&�'�(�)������� ��� ��������)�*+",-
�&.'�(�)����������/���01)�0����)���0�.�)������)�� )��2�,*
���
�����������3������������"3%"������������'����%������%"���%�&�����������"� %"�����
�&�"���� �%&�� B��� �������&� %����� .6H�'$�� ��B���� ��� B��� ��� .6H�H�� ?��.-�'0@���
�� �,���"&=��� ������ ������ ����B���������"�����%"��&��3%��3�����������"��� ��&�"����
����,&&� �����"� %"���B�����&&�&����&�"����&������������ ��B�����""�&�B���B���=� ���-�
�� �&%����B����� �""� ��� ������� ���� ���&�"�� &����3%�&� ��%��� ��� ��� ������ � 3�� ���0�
3�������� ������%"��������� ������ ���=������������B����'������������� ��3�B����5�
B������&��,&&� ���=� ��������������������B�����"� %"����������%��� ������� ����B���*�
�,&&� ���=�KB��������&���������������������"���������B��&����������� �=�7�
��+�
Page 12 of 36
ACS Paragon Plus Environment
Molecular Pharmaceutics
123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748495051525354555657585960
� ��
���������� ���"� %"��� &����� � ���%"���� ���%"�� �� ��'� ��� �� �>�� ?�>�@� ��!%��� �� B���J�,��
&&� ���=���'�?�����@������������� ��B����?��&���&�B���@J�,&&� ����?����B�@=� �����'���
���������������3"���������� ����B����,&&� ���=���
����������""%���������&������� ���3�B���������'��%��� ������������������"=������ "����-�
��� ��� �%��� �� ����� ����B����,&&� ���� ���������&���3� � ?��� �%��� �������"� ��������0�
(��@=���� ����������%��� ������� ����B���B���� "���"�����������������%��� �������"=�5�
�"� %"��� &����� �� �%����� ��� ��'� ��� �&��� ����� ������� ��% %��� �� ��� ������ ��*�
�A%�%�J����� ��"������3�"�(���� ����� ������������3�3"�� "��&���� ����""������� "��=�4�7�
������� ��� �������B�����%�&��������� �&������% %���������B��3��� ,�6����%"�=������B���+�
��� ����� ����� �� �&������� ������� �� ���� ����&� ��% %��I� ���A%��"�� ������� ��(��� �������
3�����&=��%����������������&�� ����B����������������% %����%����������"���������������
������ ��������������� ��������C���3�"��=����
Page 13 of 36
ACS Paragon Plus Environment
Molecular Pharmaceutics
123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748495051525354555657585960
� ��
������������6���������������������"��%��� ������� %%�>�"��@�������%��� ������'��� ������
���B���������I� ����@��� ��� �%��� ������'� ��� "������ ��� ������ ��B���J�,&&� ���=� �����
�����"��B���� �" %"��&�%��������"=���
H���� �������A%����� ��� ���� �%&�� ���B������ ��� ���� ��������� � ���������&� ���-�
�������A%�%�J����� �?B���J�,&&� ���@�&��%�3�������=�����������������������������B���0�
����3"������3"�����B������������������������� , ���� �"������=���� � ��������B����5�
������� ������'� � ���������3� �%����� � ��������3�"B��=+���2,�������B�� %"&���*�
3������ ��������=� ������������� ���3����"��&�����������(������ ��������B�� �����7�
������ ��&�� ����� � ��� ������ �� � ����������� "��=� ����� �������� ������� %����+�
�"��B������������� � ��������! ��&���������"&�B�� �� %"&�3�� �""�&��� � ����������
�3���B�� ������������������&=� ���� � �������3��������������"�������B�"",9�B�� ��� �"����
�� �""�� � �������?$�$@=�$���&�����������!�"����������������� ���������������������
Page 14 of 36
ACS Paragon Plus Environment
Molecular Pharmaceutics
123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748495051525354555657585960
� �-
B%"&� 3�� &�������&� ��� �� �"%��� 3�"B� �� ��� �"� � �������� ��&� B�""� �"�� ���� � ������
�� ��������������3������� � ������=���
��� ���� ���������� � �������� ��&� ���&�������� �A%�%�J����� � ������ �����%��&�����
�� �������� �������B���� �%&��&=� ��� ���%"�� &�������&� ��� ��� ��� � ��������� �����
������ �� �������� ������"&��� ����� ��������� �� �������� ��� ����� �����!��%�����"&������ �-�
�++Q� �� � ������� �� -=+��� 2,�� ��&� �+=+��� 2,�� ��� ��'� ��&� ���� ����� ���"�� ?������� �@=�0�
$������"��� ��� "B��� � ������������������ ������"&�3����&�B��� ������� ��"��&��������5�
����������*+J�+� �����&�����7-J-��A%�%�J����� ����=�*�
� �7�
��������=G��"&�����'�?"�������"@���&����?���������"@��� ����������������%�����&���������+�
�A%�%�J����� ������?QI�0+J�+I�*+J�+���&�7-J-@���&�&�������������� � ��������?+=�I�+=-I����
�=+I�-=+���2,�������'���&��=+I�-=+I��+=+���2,�������@=����
��������%"�� ��� �������3����&�B���"B��������� � �������� ?+=���+=-����&��=+���2,�����
�����'���&��=+����&�-=+���2,�������@� ���3���!�"����&�3�����"B����A%�� ������� ""����������
��'���&�����"� %"�����&����&������������� ����� "�����3������B�� ��&� �������������"&��-�
�� ��� �� ��������� 3����&=� ��� ���"%�� �� �� ��� �,&&� ���� �"%��� ��� ��� �� ����0�
�� �������� ������� ���"&� 3� ���� �����9�3"�� �"�� B���� "B��� ������ � �������� �����5�
%��&=� ��� ����� ��%��� �� ������� ���� �� �,&&� ���� ������ ��� ������� ���� ��� �� ���*�
Page 15 of 36
ACS Paragon Plus Environment
Molecular Pharmaceutics
123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748495051525354555657585960
� �0
���� "��������=� �����������%������%������������������� � �����&��������"%�������
������"&�B�������!����"���++Q�����""������������&=���
�������������������� ���������������B���J����� ��"����3������ �����������������
�A%�"�3��%����������� �������� ����%������� ��������� ����������&% �&�3��%"���%�&�������
��B���3��� ��� ���� ����=�KB������ ��� �&�����J3�&�������������� ��� ������ ���� ���-�
�� ��������� ���3��&�� ��3�&�3����������� �"���"����������� ���&�B���������"����������0�
�&�"=� ��� �&��� � %�&�����&� ��� ��%�� ?�@� �� ������ ��� �������� ��)�)� ��� ��(��� ��� �# �5�
�������B������"��&=� �������"����&��# ��������?�@���B�&��&����������B���%��&��=�*�
!�
�
�
�
�
�
�� �� � � � � � �� � � � � �?�@�7�
B������ ��� ��� ��� �&��3�&� ��%��� ��� ��� ��� ��%�� �� ������ �"%�� ��A%���&� � ���� ���+�
��"������� ��� �&��3�����&�!� ��� ��� ��"����� � ������� ?$J$��B����� ���$� ��� ��� ����"����
� ������� �� �����J����&�� ��� ��� �� �������� ��&� $� ��� ��� �����"� � ������� �����
�����J����&�@=� ��� ��"%��� B���� � �����&� 3�� ��"������ ���������� ��� �� �A%���� ?�@� � ������
�!��������"� &��� �� ��� ��)�)� !=� ��� ��� ��� ��� A%����� ?�@� �� ������ ��� ��� �� �������������
�����%�"��3����&�3��2B������&=��-�
E�� ����!�� ����������"�"�������������� ���3���&��3�&�������"������� ���B�� �� ���3���0�
B�""�&�� ��3�&�3���������"����&��# �������� � ��=��5�
��� �!� � ��"%��� �� ��� 3����&� ��� ��(��� ��)�)� �����"� ������ � ������� ��&��*�
B���J����� ��"�������������%�����(�&������ ���������� ����=� ������3"�����""B�&�3���7�
��������� ? ������������'���&����������(����������%"��� ���&�������� �����"� � ����������+�
������@������"��������� ����B������"B���A%��������������� ����������%��&����������3"�����
�3����������B�����(��&����3%���������B��������""�����(�� ?�������� "���"@=������������
�����3�"����� ����&���'���&��������������%� �������(��� � ���������&�B���J����� ����
Page 16 of 36
ACS Paragon Plus Environment
Molecular Pharmaceutics
123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748495051525354555657585960
� �5
�"�������� �������B����%&��&���&��������&���� �3"������&� �3"���=���'� "���"��������"B�����
��� �"� ������(���� � �������� "��&�� � ���""� ��(������ "��� ��&��������� "B��� ��%�������
������������������ ��B���� �����&�B�����=���
�� ��� � ������ ��� ��"������ ��(�� ?Z,�������@�� ���� "�� ��(�� &����3%��� ?���@� ��&� ��3�"�����
�����������&�����������3����&���������'�������?-=+���2,�@�-�
'A%�%�J����� �����
��"�����?��@
]�^�
]��^�
Z,��������]&=��^�
���� ��3�"���
]B��9^�
0+J�+� +=+��U+=+�� �+�7U��5� +=*0U+=+�� �0�
*+J�+� �=�+U+=+-� -55U�-� +=��U+=+�� ���
7-J-� �=-+U+=+0� �75U��� +=�-U+=+�� �+�
&�'�!������ ����������/�3 ��4���5*6�0�
�� ��� �� ������ ��� ��"������ ��(�� ?Z,�������@�� ���� "�� ��(�� &����3%��� ?���@� ��&� ��3�"���5�
�����������&�����������3����&����������������?-=+���2,�@�*�
'A%�%�J����� �����
��"�����?��@
�]�^�
]��^�
Z,��������]&=��^�
���� ��3�"���
]B��9^�
0+J�+� �=+-U+=+�� �-+-U�7�� +=07U+=+�� �0�
*+J�+� �=*�U+=+�� 70�U�++� +=0*U+=+�� 0�
7-J-� 7=�+U+=�� 5��U50� +=�5U+=+�� 0�
&�'�!������ ����������/�3 ��4���5*6�7�
Page 17 of 36
ACS Paragon Plus Environment
Molecular Pharmaceutics
123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748495051525354555657585960
� �*
���������� �=� 6�"�������� 3�B���� ��� ������ ������� ��� �����"����� ���� �������� ?���� �@����
�" %"��&�����#A=�?�@���&������(��3����&�?��@=���
����� ���������B���� �������&� ���B����� ���A%��"�� ��� ���(�3"�� ��%��� ���&��� �������
"������� ����������� ����������&�������&�3��(��,�����"�����%������=� ���&���3����&�-�
��B�&�������&����&���������A%�%�J����� �������&���� � ��������%��&�������������0�
�����������%��� �� �����=� �����(��,�����"���"%���B�����"���"�������&���%�&�,�-��:���&�,5�
�*��:� �� ��� ��'� ��&� ��� �%���������� ����� ���"�=� ��� ��� �� %���� ���� ��� ������� ���*�
�3�"%����"%�������(��,�����"�������� �������������"������B��������%���� ��������7�
������%��� �=� ������&% ��������������""�������� �������������� ���������&�������&�����+�
���3%����JB������%�����%"����������������3�"��=�-����
'�� ""�&�"� ���� "��� ��� �%����� ���������� ���� �����0� B�� �����&� %� ����%������� �����
���� "����(������������&����%������������������������� �"���3�"��=� ���(��,�����"�B������
�"�� &�������&�� ��� �� ���� ��������� �� ""�&�"� ���� "���� &%�� � &����&���� �� �������
�������� ����"�� �������������������=�5��-�
������%"�������������������������3�"�����������)�)����&�������������"� � ��������0�
����������&�B���J����� ��"���� ���������������&� ��� �3"�������&��=�E��3������ �������5�
Page 18 of 36
ACS Paragon Plus Environment
Molecular Pharmaceutics
123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748495051525354555657585960
� �7
�� �����������(�������������-Q����� ������&�3���� ������������(��,�����"�?��"%��� "������
(��@=� ���� ������ ��� ��&� ��������� �������� ����3�"��=� ���&���3����&� ? �3"�������&��@���
&������������������3�"���������� ���������%��������������������� � ������=���
E���� �������� ��� &�������� ��� ���� �� ��� ����� � ������ �� B��� 3�����&� ��� �����
�� ���������3����&�B���-���&��+Q����,&&� ������������������� B�"���B��9����������-�
��� ��'� �� ��������� ��&� ��!� B��9�� �� ������ ��� ��� �� ��������=� '�� �� ������ ��� ��'�0�
�� �������� ��(�� ?Z,�������@�B��� 3�����&� ��� �""B�>� -55U�-� � 5++U-+���� ��&� �75U��� �5�
�++U�+�������*+J�+���&�7-J-����A%�%�J����� � ����� ����� ���"�=� �����3�"��� ���%"���"��*�
&�������&������&�� �������(��,�����"�������"B�����������(��,�����"���"%���?,7�
�+U���:���&�,�+U���:����*+J�+���&�7-J-����A%�%�J����� ������������ ���"�@=�����"���&����+�
B��� 3����&� ��� ��� �� ���������� B����� ��� �� ������ ��� ��(�� B��� 3�����&>� 70�U�++� ����
�+�+U75���� ��&� 5��U50� � *5+U7+���� ��� *+J�+� ��&� 7-J-� �� �A%�%�J����� � ��������
����� ���"�=� �%��������� ��� (��,�����"� ��"%��� �������&� ������ �� ����3�"���� ���������� �����
������� ��� ����������������%����������B�����������&�?,��U���:���&�,�+U���:����*+J�+����
��&�7-J-����A%�%�J����� ������������ ���"�@=��-�
E���� ���&��������������%"������������3"��� � "%&������� ����������������&�B���0+J�+��0�
������A%�%�J����� ���������&�B������������%����������?-=+���2,����&��+=+���2,�������'��5�
��&���������� ���"�@�������3"�������"�����%������=��*�
�=�=�#��� ���&�������������� �&������&%������� �����������������7�
��� �&��� � �&������ �� ������� ��� ����&�&� ��� � ���3"�� �� ������� ��� �� ���������+�
��������B���%�����!��&������ ���� �"����&"����������"������� �����&��=� ������
�%&�� B��� ����&��� B��� ����� �������&� %����� ��� &�������� ��!�����&��� B��� ��� ������"����
��A%�� ����.b.b.b��B�����.����."� ������&�b� ���3��'"���������������2�% ������'����� ����
Page 19 of 36
ACS Paragon Plus Environment
Molecular Pharmaceutics
123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748495051525354555657585960
� �+
' �&=�H%������B�������"%���������� ������� ���� �"��������������� �����������������
����������""�����&�=� ������%"������&�����"���������&��B�������"����&���3� �����&%������
"�9��2�% ����������� ���������?����!����"��7++�������&���������&�B�����������+=*U+=+-����
������������0+Q����"&���&����������� �����@=�'"����������� ��������""���!�����&���3�"������
������ ��������� �� ��� �"���,B���� ������ ��� 3� �%��� ��B��� �� �%��� ���"�� ��&���3� =�-�
'"���������������""�����&�� �����B���� �����&�B���2�% ���=�0�
���&���������������&�������B����������������(���� ���������&���&���3� ���B���3���&�5�
���������� �&��&�"��B�� �������� �����&J�"������&���&������&���3� ���"=� �������&���*�
��&����������"����%"����]�^!''].''''^��B���*,�������&%����B������4,�����%��"��9�&��7�
'����� �' �&�?!X�,�� ����&%��@���&��� ��"�����&���3� ��=�=� ?'"������ ������&�� �'I�0,�*��+�
����&%��@��B�� ���������������&�B���.������ �����&��"�!�3�"��=� ���&������� �������B�������
�����%����'����� �' �&��� ����,������"� "��&�������� ���������������"&����� �����������
�����������""�����(�����&������"�� �����&��� ��������=� �����9�B���������"�� �����&����
���� "��� �����&% ��������3"���� ���������&%������������,�����������%"���������� ���=����
�%�������������� �����&���(���������&���3� ���"������.''''������"������������-�
����� ����� �� ��� ���"&� �� �� �������� �������� �� &� ������ ��� ��(�� ��"%���� ��&� ������0�
��&�������&���� ���=� ��������%"����&� �������������&���B��� � �����&� �����&��������5�
��&� "����� "������ ��&���3� � ������� "��&� � ���""��� ��(��� ��&� ����� �%��� �� �������� �%���*�
�������������� ������������������"&���&��� ����������3�"��=��7�
��+�
����
����
����
Page 20 of 36
ACS Paragon Plus Environment
Molecular Pharmaceutics
123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748495051525354555657585960
� ��
�� ���������&�� �����"��������(�� ?Z,�������@������ "����(��&����3%���?���@��(��,�����"���
?�@���&���3�"�������3����&����������������&�����&���3���&�������� �&��&�"�?�++�R�@����
%���������A%�%�J����� �������0+J�+���
����&��
?4c$,�����%�@�
��"�����?��@
�]�^�
]��^�
G��"&�]Q^�
Z,��������]&=��^�
���� ��]�:^� ��3�"���
]B��9^�
]�^''].''''^� +=�-�U+=�� �7U7� 05�U�5� +=0U+=+�� ,��U�� ��
]�^�''].''''^� +=0-*U+=+-� 0+U�� 0�+U�0� +=-U+=+�� ,�0U�� ��
]�^�''].''''^� +=*0�U+=�� 0*U�� 0��U��� +=0U+=+5� ,�5U�� ��
]�^�''].''''^� �=++U+=�� 5+U�� -��U�5� +=0U+=+0� ,�7U�� ��
]�^''].''''^-� �=0�U+=�� *7U�� �07U�-� +=�U+=+�� ,�*U�� �0�
]�^�''].''''^-� �=��U+=�� 7*U�� �--U��� +=�U+=+�� ,�5U�� �0�
&�'�!������ ����������/�3 ��4���5*6���
��� �����!�������!�������������&�������B����%��&�3���&��� �������������A%�� ������-�
�� ����� "�%9 ���������� ����3��� ?�2����B��� ��� ���������"� ����3���� ��� �����0�
����%������%����"� �"������ ?K4#@=�*� ��������� ��� ��(���� �������&��� ��� �%��$�������5�
����&%���B�������"� �&�B���������������&����"� ���&���&���3� �����&%���?�� ����@=�*�
�7�
��+�
����
����
����
����
��-�
��0�
Page 21 of 36
ACS Paragon Plus Environment
Molecular Pharmaceutics
123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748495051525354555657585960
� ��
�� ���������&�� �����"��������(�� ?Z,�������@������ "����(��&����3%���?���@��(��,�����"���
?�@���&���3�"��� ����3����&���� ������������&�����&���3���&����2�����A%�� ���?�++�R�@����
%���������A%�%�J����� �������0+J�+���
����&�]�^�
?4c$,�����%�@�
��"�����?��@
�]3^�
]��^�
G��"&�]Q^�
Z,��������]&=��^�
���� ��]�:^� ��3�"���
]B��9^�
F6$$�� $.�F$2��?�$��@�
�=70U+=�� *��U�� �*+U�+� +=-U+=+�� ,�0U�� �0�
F6���� �.�F�2��?����@�
�=5�U+=+-� 5*U�� 75�U�*� +=*U+=+�� ,�0U�� ��
F6GG�� G.�FG2��?� ��@�
�=+5U+=�� 55U+=�� *�7U�-� +=*U+=+�� ,��U�� ��
F6KK�� K.�FK2��?�K��@�
�=7�U+=�� 50U+=7� *�+U��� +=5U+=+0� d��U�� ��
F6���� �.�F�2��?����@�
�=�7U+=+�� 7�U+=0� ��+U�-� +=-U+=+�� ,�+U�� �0�
F622�� 2.�F22��?�2�%@�
�=�*� 7�U�� �++U*� +=�U+=+�� ,�0U�� �0�
&�'�!���/���������������������&.'�!������ ����������/�3 ��4���5*6���
��� �� �� ����&�� ����� ��� �%�� $������� ����&%��� ?�$��@� B���� ���"� �&� 3�� ������� ?����@��-�
�������?� ��@��K���&����?�K��@�������"�"������?����@���2�% ����?�2�%@=� ������%"�������&�0�
��� �3"��-���&� ����"����&������� �������������&�����������������"����=���B��� ������&�5�
���$������� ���� �� ���&� ����� �������(���� ��&� �������� �������� ��� �����D�� �%��� ���*�
�� ��������������=� ��������������"�����&�3��� �����&%�����������&�������������������7�
B������3�"�� ���� �����&���3� J��&����"� � ���� ��� "��&����� ������ ��������������(�����+�
����� ��������=� �������&��B���K���&���������������������"%���&%�����������A%����������
3��� �K���&��������&%����������A%�� �=����
Page 22 of 36
ACS Paragon Plus Environment
Molecular Pharmaceutics
123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748495051525354555657585960
� ��
��� ���"%���� �� ��� �%�������� ��3�"��� ���� ���������B��� �������&�3������%����� �����
��(�� &����3%���� ��� �%��� �� ������� ��&� 3�������� ����� �� �� � ���� � ���� �%������=���
��� ������� ""�&�"����� "�����&���%���������������������������� %"��"��B�������&���������
�A%�%��&������������� D%�����&��������"%������ ������� "����(��B���&������ �%����������
����&������"%��������������� �"���3�"��=�0� �����3�"������%"����B�&�����������&���3���&�-�
������� �&��"� %"����&�"�? �3"���@�� ��������� ���������B����������3�"��=� ���&������0�
�� ��&���3� ��� �� ����&�� ����� ��� ������� ��"�� ���� � ����� &��=� E���� ��&���3� �5�
����&%��� �� ������ ?�X-@�� ����"� %"���������� ��&�� �� ������3"����&� ��������&������ ���*�
B��� ����� �&� ������=� ��� ]�^�''].''''^-� ��&� ]�^�''].''''^-� ����&��� �����"�&� ���7�
�����3����������� �%������=� �����(��&����3%�����&� ���(��,�����"���"%���B����������+�
����"�����&������B����� �������������� �� �� ��������� �=���� ��������� �" %"�����������
��� ��3�"��� �� ��� ���� ����&��� &�������&� ��� �� ������ ��� ��� ��"%��� �� ��(�� &����3%������
������� ����-Q�� ��"����� � ��� �����"� ��(�=��%��������� ���(��,�����"���"%��� ��&� B��&�����
(�����!��3���������3�"��=� ������%"����&� ��&�������"������������&�����������������������
��������&�� �����"�,�����3"�����B�"",&�����&���&���3"���� ���% %���=� �����3�"������%"���-�
��� ������ �K��� ��&�� ���� &�����&� �����2����B���� �"�� ���"%��&� ��&� ��� �� ������ ��� ��� ��(���0�
&����3%��� ?�+Q� �3��� ��� �����"� ��(�@� B��� 3�����&� ����� �%�� B��9�� �� ������ ? �3"�� -@=��5�
'&&����""������(��,�����"���"%������������������&��������B��� "�����(������&� ������*�
��� ��&�� �� �� ��� ���� "��� � ��������=� $������"��� ��� ��� ����� ��&� �2�%�� ��� ��"%����7�
3����&� ��� ��(�� &����3%��� ��&� (��,�����"�� &%����� �%�� ����� B���� ����� ����"��=� ����+�
���%"�� � �����&� ���� ����"�� &%�� � ��� ������ �� �� $������� ��&� ��&���3� � ����&%��=� ������
$������� �""B�� ��� &��%"���&�� 3�&�� 3�B���� ���� ����&%��� ��� �&D� ��� ����&��� � ��&% �����
Page 23 of 36
ACS Paragon Plus Environment
Molecular Pharmaceutics
123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748495051525354555657585960
� ��
�3%�� ��"���3�&�=��%��������������&���3� �������������"�"��������&�2�% ������%�����
������%��� ������������3"���� �&��� ��=���
� ������ ��� ���"%�� �� �� &�������� �"�� ?����� � �&�@� �� �� �������� �������� �"����
?2�����@I��"��?������@I��"��?��"���@I���&��"��?'"�����@�B�������&=��� �������B������"����
�"��?2�����@�&�&��������� ��������=� ����"�������&����������� ��������2������ %"&�-�
���������� ��������������=� ���3������%"�B���3����&�B����"��?��"���@���""B�&�0�
3���"��?'"�����@=� ��������3����&���3� ���"�%���������&�� ��������"��?��"���@����"������5�
�������'"��������&�� ����=� ������"&�� �����&�����"��?������@��� ���������B������"B��=�*�
'""��"��?������ �&�@����&������������������ �����=�7�
�� ���������&�� �����"��������(�� ?Z,�������@������ "����(��&����3%���?���@��(��,�����"��+�
?�@� ��&� ��3�"��� ���� 3����&� ��� &�������� �"�� ?����� � �&�@� ?�++�R�@�� %����� ������
�A%�%�J����� �������0+J�+����
�"�� ?������ �&�@�
��"�����?��@
�]�^�
]��^�
G��"&�]Q^�
Z,��������]&=��^�
��"� ��]�:^�
�"��?������@� -=��U+=�� �7U*� 570U�5� �U+=+�� ,��U+=*�
�"��?��"���@� �=��U+=�� 0+U�� 07+U�0� +=7U+=+�� ,��U+=-�
�"��?'"�����@� �=--U+=�� -+U�� 050U�0� +=*U+=+�� ,�0U��
�"��?2�����@� ,� ,� ,� ,� ,�
&�'�!������ ����������/�3 ��4���5*6����
�""B����#A=�?�@��B�� �����������(������� ����������������&�B���&������������&�����&����
�"��?������ �&�@=�������������&���&����������������� ���������&���3� J��&����"� ��-�
����&%��3�"�� ���������&����A%�� ������&����� ���������� "���B�������&% �&���(�=��0�
Page 24 of 36
ACS Paragon Plus Environment
Molecular Pharmaceutics
123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748495051525354555657585960
� �-
���
���������6�"��������3�B�����������&���3���&�������� �&��&�"�����&��"��?������ �&�@���
������� ��� �����"��������� �������� ?�����@�� �" %"��&�����#A=� ?�@���&� �����(��3����&���
?��@=���
�-�
�0�
���������6�"��������3�B���� �������&���3���&����2������&��"��?������ �&�@�������� ���5�
�����"��������� ��������?�����@�� �" %"��&�����#A=�?�@���&������(��3����&�?��@=�*�
�7�
��+�
����
Page 25 of 36
ACS Paragon Plus Environment
Molecular Pharmaceutics
123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748495051525354555657585960
� �0
�=�=������&��� ����������� �����������������
������� ���� ��%��"� �� ��"� %"���� ������""�� �������� ��&���3� � ��&� ��&����"� ���
������������������% %��=��������A%�%����������������������3"�������% %����3���&��������
3�"�� �� 3�B���� %��� ��&����"� � �������� ������� ��� ������ ��&���3� � �������� ��� ����
����������������"�������=�E�������������������� �����% �����%"���%�&���������"��&��-�
��� 3������ � ������� �� B���J��&���3� � �"����� ������� ��&� � �&��� ����� ��% %��� ��&�0�
������� � ��� ������ �=������&���� �� ��� ������ ��% %���� ��� �&���������� �� "%&�� �� ���5�
�&��� ���������������������B������������'��B�������������� ��� �������B�����%�&����*�
����� �� �&���� ��% %��=� ��� � ��&���� �� ��� � ��� B���J�"���� ������ �� ��&�� �7�
�������"�,�����3"����&�%,�����������=�����""� �������������������������������""�B����+�
��&���3� � ���� ����� ������� �������� � �"���� ��&���&����"� � ���� ����� �������B�������
?��������@=�H%�����%"��? �3"������&��@��%����� ���������������&��3�&������������ ����������
�%"�"����� ������=� �� �������� ������� ��� ��"��"�� ��&����&��� �� ��� ������ �� �����
$����������&� �������������� �� ���������&��������� �� �� ��������3"������ "��=����""�����&����
��3"�� ���� "��� ��� 3�� 3����&� B��� ��� ����� B���� ���� ��&� B��� ����&��� B��� "�����-�
��&���3� J��&����"� ���A%�� ��=��0�
��5�
Page 26 of 36
ACS Paragon Plus Environment
Molecular Pharmaceutics
123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748495051525354555657585960
� �5
���������� ��� �����"� �� ������� ���B��� �� ������ �� �������� ������>� �@� ������ �����
�"%��I� �@� ������ ����������� �� ��� ������ �� �� �A%�%�J����� � ������ ��B���� �����
��&����"� � ����&%��� ?��&� "�@� ����� ���� B��� B���� ��&� ��� ��&���3� � ����&%��� ?��������
"�@� ����� �B��� ��� ����� � �����=� ������� ��&� � �&��� ����� ��% %��� ��&� ��� �&������-�
�� "%&���������&��� �����������=�0�
�=�$� "%�����5�
�����%&������&�������"�������������� ����%"���%�&������������������ �����������*�
&�������� ������� ��&� ����&��=� K������� �� B��� ���3"����&� ��� ��� ��%�� �� ������ ��&� ���7�
��&���3� ��"�����"%������ ��������������"����������������������� �%���� ���������+�
�� ���=� ��� %��� �� &�������� ������ � ����&��� �""B�� %�� � 3�"����� ��� ��� ����� 3�"�� �� �����
��&����"� J��&���3� ��� ��� ��� ��D�� ���%�� � ��"� ��� �&��� � ����� �� �����������
����������&�� ���A%��"������������3�"�(���=�.���������""�������%"��������"������3"������
� "%&��������������� "������������&���3�"�(�����������������&���&��%"��&��3�&���3%����
��������� ������&���3� ���&���&����"� ������ ���=���-�
Page 27 of 36
ACS Paragon Plus Environment
Molecular Pharmaceutics
123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748495051525354555657585960
� �*
����B�9�����&��������%�&B�9����&�������������� ������ ��������3"�������� �%����
�� ��������=�E��3�"��������������3"���3%�"&�&�����&����� "���B������ ��� ������������� �����
3�����"��&����3���&� �"������� �����"&=���
���
�-�
�0�
�5�
�*�
�7�
��+�
����
����
����
����
��-�
��0�
��5�
��*�
��7�
��+�
����
����
����
Page 28 of 36
ACS Paragon Plus Environment
Molecular Pharmaceutics
123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748495051525354555657585960
� �7
��.�6#�$'� �H4�=���
���������� #�����������?!-++++�������� ���@��������� �%���� ��������>� ?�@���'���
��&� ?3@����3����&�B��� �������� � ���������-=+���2,�� ��&��+=+���2,�� �����'���&�������
����� ���"�=���
������� �2��>� $�� �"� �������� �� ��'��� ��������� "��&�B��� 4�"�� ��&� &��� ?������-�
"����B����������"�����������! ��&�B�����"�����"������-���������&������&� "����B��0�
��� ���� ���"��� ������� �! ��&� B��� �� "����� "���� �� �**���@=� 6���>� ��� ��� ������5�
�� ���% �&����� �� �"�(,�� 9��������%�����_������_���B�����������&�� �������������*�
3�������������A%�%�J����� ������� ��������������������� "�������"������&���3� ���&�%���7�
B��"�� ��� �����"��� �"���� �� � A%����� �� ��&� "��� �%�������� ��������&���3� � ��� ��� ����+�
��% %��=� �����B������� "������������� ���������3�3"��&%������B�����"� %"�������&����
����&��������=����
������� ���"� %"��� &����� � ���%"���� ���%"�� �� ��'� ��� �� �>�� ?�>�@� ��!%��� �� B���J�,���
&&� ���=���'�?�����@������������� ��B����?��&���&�B���@J�,&&� ����?����B�@=� �����'����
���������������3"���������� ����B����,&&� ���=��-�
���������6���������������������"��%��� ������� %%�>�"��@�������%��� ������'��� �����0�
���B���������I� ����@��� ��� �%��� ������'� ��� "������ ��� ������ ��B���J�,&&� ���=� ����5�
�����"��B���� �" %"��&�%��������"=��*�
��������=G��"&�����'�?"�������"@���&����?���������"@��� ����������������%�����&���������7�
�A%�%�J����� ������?QI�0+J�+I�*+J�+���&�7-J-@���&�&�������������� � ��������?+=�I�+=-I��+�
�=+I�-=+���2,�������'���&��=+I�-=+I��+=+���2,�������@=����
����
Page 29 of 36
ACS Paragon Plus Environment
Molecular Pharmaceutics
123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748495051525354555657585960
� �+
������� �=� 6�"�������� 3�B���� ��� ������ ������� ��� �����"����� ���� �������� ?���� �@����
�" %"��&�����#A=�?�@���&������(��3����&�?��@=���
���������6�"��������3�B�����������&���3���&�������� �&��&�"�����&��"��?������ �&�@���
������� ��� �����"��������� �������� ?�����@�� �" %"��&�����#A=� ?�@���&� �����(��3����&���
?��@=�-�
���������6�"��������3�B���� �������&���3���&����2������&��"��?������ �&�@�������� ���0�
�����"��������� ��������?�����@�� �" %"��&�����#A=�?�@���&������(��3����&�?��@=�5�
�$K#�#� � 2#�=�*�
���������������"��� 9�������B������������� ��������������>��@�����������"%��I�7�
�@� ������ ����������� �� ��� ������ �� �� �A%�%�J����� � ������ ��B���� ��� ��&����"� ��+�
����&%��� ?��&� "�@� ����� ����B���B���� ��&� ��� ��&���3� � ����&%��� ?������ "�@� ����� ����
B��� ��� ����� � �����=� ������� ��&� � �&��� ����� ��% %��� ��&� ��� �&������ �� "%&��� �� ������
�&��� �����������=����
'�2#�=����
�� ��� �� 6��%"�� ���� ��� %���� ������ �� ��� '��&�� �� ������ �� ��� � ,�6� ��� �%�� ���-�
������ �%���� ����������������&�B���-=+���2,������'���&��+=+���2,��������%�����0+J�+����0�
�A%�%�J����� ������5�
�� ��� � ������ ��� ��"������ ��(�� ?Z,�������@�� ���� "�� ��(�� &����3%��� ?���@� ��&� ��3�"����*�
�����������&�����������3����&���������'�������?-=+���2,�@��7�
�� ��� �� ������ ��� ��"������ ��(�� ?Z,�������@�� ���� "�� ��(�� &����3%��� ?���@� ��&� ��3�"����+�
�����������&�����������3����&����������������?-=+���2,�@����
Page 30 of 36
ACS Paragon Plus Environment
Molecular Pharmaceutics
123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748495051525354555657585960
� ��
�� ���������&�� �����"��������(�� ?Z,�������@������ "����(��&����3%���?���@��(��,�����"���
?�@���&���3�"�������3����&����������������&�����&���3���&�������� �&��&�"�?�++�R�@����
%���������A%�%�J����� �������0+J�+���
�� ���������&�� �����"��������(�� ?Z,�������@������ "����(��&����3%���?���@��(��,�����"���
?�@���&���3�"��� ����3����&���� ������������&�����&���3���&����2�����A%�� ���?�++�R�@��-�
%���������A%�%�J����� �������0+J�+�0�
�� ���������&�� �����"��������(�� ?Z,�������@������ "����(��&����3%���?���@��(��,�����"�5�
?�@� ��&� ��3�"��� ���� 3����&� ��� &�������� �"�� ?����� � �&�@� ?�++�R�@�� %����� ���*�
�A%�%�J����� �������0+J�+�7�
��+�
����
����
����
����
��-�
��0�
��5�
��*�
��7�
��+�
����
����
����
����
Page 31 of 36
ACS Paragon Plus Environment
Molecular Pharmaceutics
123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748495051525354555657585960
� ��
'��H$�' #��$H4 #4 ���
����������� �!��������=�'&&����"������������ "%&���������&�����&����A%�� ��&���"����&���
� ,�6���� �%������������ ��������=� ����������"��������"�3"��������� ����������������������
����>JJ�%3�=� �=��=���
�-�
'� KH6��4�H6�' �H4�0�
"�������������#������5�
;���������� �� ������ ��������� �� �!�"�� #������������ $���%�� &�� '(%�)��� �*++,+-*��*�
.%����/������%��"����%��<&�=%����=��� �">�++�-���-��-�+�5�����!>�++�-���-��-�+�7��7�
#������"����� ��������+�
������%� ����B���B�������%��� ���3%�������""��%���=�'""��%���������������������"����
��������"����������������%� ���=�����
�������������������
����B�9�B����%����&�3��2�&B������D� M�%"��%� ���"���&� �"��!�"������B%�&�?�=�=����
�� %3�%�@������������&�������&�B%�&����"����4���,$ ,�++0,+�05�����&�3���H�KJ��#��-�
�� ,����� ������&��$ ������""B�������6KJ���J�*7�7J�++5=��0�
'$F4HE2#�.�#4 ��5�
����B�9�B����%����&�3��2�&B������D� M�%"��%� ���"���&� �"��!�"������B%�&�?�=�=��*�
�� %3�%�@� ��������� ��&� ������&�B%�&� ���"����4���,$ ,�++0,+�05��=�K�"���� ����������7�
���9�� �H�KJ��#� ��� ,����� ���� ��&� �$ � ��� ��""B����� ��6KJ���J�*7�7J�++5=� ����+�
Page 32 of 36
ACS Paragon Plus Environment
Molecular Pharmaceutics
123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748495051525354555657585960
� ��
�%����B����9�B"�&�����"����$����""((������N��(������� ��"�((�������"���� �� "%��O���
�������%��"������"9� ��=���
���
���
�-�
�0�
�5�
�*�
�7�
��+�
����
����
����
����
��-�
��0�
��5�
��*�
��7�
��+�
����
����
����
����
��-�
��0�
Page 33 of 36
ACS Paragon Plus Environment
Molecular Pharmaceutics
123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748495051525354555657585960
� ��
6#�#6#4$#����
�=� ���� �� �=� $=I� � ����&���� P=� �=�� ��"�,'����3"���� ������"�� ��� ������%� � ��"�����=����� ��(��� ����$$%&�-��?�@��*�5,*��=����=� :�%������=I��������=I�.����K=I�E�����4=I�Z�������=���"� %"�����"�,'����3"�������%��� ��,2�9������&��������4��%3�����&�4������ "��=�#������� �����������������$$&�-�77��?*@��-�--,-�0+=�0��=� $��"&�����E=� �=I� 4��� 6=I������� '=� F=I� 2����� �=� .=�� ����&�����3������ ��� $���� �"�5�#�"%��=�!�����70���!�����(����$$%&�����?-,0@��0-�,0-7=�*��=� �%�"� 9��F=��=I�.����������=�E=���������� ��� ���%"������4��A%�%��2�A%�&�=�8��7�����!�����������%%$��?���@��5*+5,5*+7=��+�-=� .��������� �=� E=I� �%�"� 9�� F=� �=�� 4��A%�%�� 2�A%�&� ��""�&� �� � ���%"��=� #����������#��0��� ����%%�&������--=����0=� .����������=�E=I�F"3� 9��F=�'=I��������6=�2=I��%�"� 9��F=��=I�E�33��'=I�E�"�����2=�P=I����E�����=I��������4=��=I����&��&���=�'=I���,��������=��#����������(��� ������%%�&��+�����=����5=� �%�"� 9��F=��=I�.����������=�E=��#������� ������������������%%�&�**��55+*=��-�*=� E�����=I��%�"� 9��F=��=���� ���� �""����&% �&�K���"3����� �3%33"��=�9� �����0���)����������0��#������%%�&��5���*7=��5�7=� �%�"� 9�� F=� �=I� .��������� �=� E=I� F"3� 9�� F=� P=I� E���� �=�� $���� ���(���� ���*��� ���� �""���������&������� �%���� ��������=��� ��)���������������%%�&���� ?�@���0-,�7��0*=��+��+=� ������ =�P=I�2�������P=��=I��������=��=I�Z����G=��������������� �������>����%���������A%�%���������"������������"%��� �� ������=��� ��)���������������%%�&����?�@��7�,7-=������=� �%�"� 9�� F=� �=I� ��� ��� .=� P=�� '��"� ����� �� �"���%�&� �������"�� $�������=��������������9� ������)���%%%��?�7@���7-M��0=������=� 6���� P=I� '��99%����� �=I� #%"������ H=I� ��� ������� $=I� 6������� P=I� .�������� �=���-�#���������%"���%�&���&% �&� �������3%33"��������%��������A%�%���"%���=��� ��)�����0�����������$$�&�����?-@����-,��7=��5���=� 2�"��� $=I� #",�������� �=I� K������� �=� P=�� ��� ���� � �� �"%��� "���"� �� �"���� � ��&��*�&������ � ���%"�� �����5+�9K(� B��� ������ ���� �"� ��� �=��� ��)�������������$$�&������7�?�@���5-,�57=��+���=� '�������=I�.�&��9����'=���,��3�&��'���4�6�A%���&���� ����� ���� �"������������������� �%���� ��������>� ���$�������������&��=�(�������8��$$&��00��?�@��5+-,5+5=�����-=� ������� =�P=�����%��'"3%���=�����#�� ���!������%��&��5���0�,��-=�����0=� G����% ����F=I�F�9% ����G=I� �9����� =I�F�9% ����'=I�H�������=I�����%����F=I���(%�������=�P=��8��9����(�����%�%&���+��?�@����5,��7=��-��5=� 2(���=I�$"������=�$=��(�������%�%&�0����+-,���=��0��*=� '�� ����.=��=I�2����F=I�P����E=I�2����� 9����.=I�F%"9������'=��=I�.����B�"",E�"&�� =I��5�K�"�,��(��� K=I� � .��&��� .=I� ����� b=,G=I� E��"�� �=� �=�� �� ����� 2�%9 ��� ��������*�����3�����&�����4�,6�&%�&����%� ����4� ������� ���4���"�E%�&�K��"���=��� �9����7�$$$&�0��?�+@�����5,��-�=��+��7=� 2B����H=�K=I�6��3�%����4=� P=I�'=� 2�B��� ����I�6��&�""�� 6=� P=�� ����������%���������B����"��,����"�6�����=�8��(����!������%��&��7���?�@���0-,�5-=�����+=� �%�D���� K=�� $���� ���(���� �� �"�&� 2���&� 4������ "��� ��&� �� ����� "�=� ������:0�)0����)� �� ;��/�<��/� )� ���� ;������ �00������)�� 9� ���)� ���� �00��� ��)��4���%((������$=��#&=�$6$�������22$>�� ��6�����"��&����++-I������,00=��-�
Page 34 of 36
ACS Paragon Plus Environment
Molecular Pharmaceutics
123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748495051525354555657585960
� �-
��=� '���&���� �=I� G��� �=�� ����&% �&� #"� ��� �������� �%&���� �� 4�"�� 6�&� ��� ����������� ���� �H��$""�&�"�4������ "��=��0�� ����!������ ����$$�&�0+��?�@��**-,***=�����=� .�����������=I��B"�����=��=����� ��"%����� ��%&���������2���&���3���4�"��6�&=���8��:0����)���%��&��0��5*�,5*7=�����=� K������ �=� �=I� ����� ���� �=�� � �6� ��� �� �� � $���� ���(���� �� ������ ��% %��� ���-�'A%�%����&�4�,'A%�%����&��=�8��9����!� ����(=�4�������%%%&�5��?�,�@���+5,���=�0���=� $��%���F=�F=��� �6J' 6����������'&���������������"��%��� ��=�(��� ����)�5��%%�&��7��?�,-@���-5,�07=�*��-=� ��"���� �=� �=I� �%���� K=�� #!�������� �� ��� �� �&���� ��% %��� �� ������� 3��7��� ��"��&�� �6���� ��=�(�0������)��%��&��-���07,�*5=��+��0=� ����� '=I� K%����� �=I� $�%������ E=� �=�� ������ �� �&���� ��% %���� ��� E���� ��������� �&,����������'��&�����������&���� ��=�(�����) ����%%$&��7��?��@����+�,��+*=�����5=� F���K=I� G�� �=I� 2%�b=I� .%� 2=I� ���� P=I� .=�� b=�� �� ��"%��� �� H���"����&� ���9���������&������#!������""���&����&�.�%�������&�"����$������������ B,���������"�.������$�����������8��!����� �/������$$�&��+*0��?�,�@���0+,�0�=��-��*=� .e"������� �=I�.e(�����=I���% ����=��=I�E������ P=�� ��% %��"� ��&��%� ���"�$������� ����0��"����� ��&����������%��'"3%�����"%���=��� ��)��������������$$�&�����?�@���5�,�*�=��5��7=� G���"�9�����.=��=I� ������� ����=�4=I�#"���9����'=�'=���� �&������% %�����."3%"����*�����������'&������2������������"%��,'��������� ��3������������%����� ���������6��7���� �� ��=�!������8�������$$�&�05��?�@���*-,�7�=��+��+=� �%��F=I�.���3��B��F=I�K������2=I�F"�3�����'=��=I�63����2=��� �6�$���� ���(������������ �� �&���� ��% %��� �� ������� #� ���%"��&� B����� �2.'� �� ��������=� 8�� !�� ���������������)���%%%&�-*��?�@���-5,�00=������=� �9�&���F=I����������=I�'9���F=���� �&������% %���������������%��'"3%���� ������'���� ���&�$���� ��%��� ����"%���=�8��!������>� ��2���������%��&���5��?�@����+,��0=��-���=� :�� � �"���'=I����&&���.=I�$��� ,��%"��'=����&����&�3"��������"������&�����"9��0���3������&�F�����=�(��������������)�$$�&�7��?�@����77,��+-=��5���=� K����� �=I� F%(����� $=I� ���� &��� ���"�� �=I� 2��&��"�� #=�� .6H�'$�� �>� '"������� ����*�K���"��#��� �����2�&,��"�� �&����&�� �"�3"���"� %"������%"���=�8��!�����<������!��0� ���7�$$�&����?�@����-,��5=��+���=� H���3���9��$=I�:�""���'=I����9��'=�#=I�:���.%��������E=��=��'����"� %"��� �� ��������"&� ����&� �� ��� ����� #���"��� �� K�&����� ��&� �"����>� ��� .6H�H�� �� �,���"&�����������������-�'-���&�-�'0=�8��������2�!��0� ��!���) ��$$�&��-���0-0,�050=�����-=� ������ �=,�=I�K%�����.=�� #��� �� �� #�%"�������� �� ���$��""�&�6�"����� �� �� "��!�"����? �!"f@�����4��������������&����&�3"���"������8��!�� ������������)��$$�&�5���?�@��-�,�-�07=��0��0=� ��"����=I�K�����������=I�F%������=�4=���2.'�4������ "��������%����"�����>� ��������5������'�=�!� ����<����;��/�!��������) �$$�&�����?-@���*5,���=��*��5=� ��"����=I�����&B�D��:=I�K�����������=I�����3�����P=I���9B�9����=I�F%������=�4=�:=�6=���7�������� �� ��&����&�3"�� 4������ "��>� '� 4��"� '���� �� � #� ���%"����� ��"�� �"%3"���+���� ���� �"�#""��� �' �&=����� �������/��$$�&��0���*�7,�*��=������������������-�
Page 35 of 36
ACS Paragon Plus Environment
Molecular Pharmaceutics
123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748495051525354555657585960
� �0
�G4H����=� ���������������� �����&% �&�3��%"���%�&��""B��� ��������"� ����������
����������������� ��������������=� ������� ���"��&����������������"�����&���
��,�"�����%�����������������3������ ������=����������&���&����������% %�����&������
�&�������� "%&���������&��� �����������=�K�������B���������B����������������
�� �������������������������=�-�
�0��5�
�*�
�7�
��+�
Page 36 of 36
ACS Paragon Plus Environment
Molecular Pharmaceutics
123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748495051525354555657585960