FARMACI DEL SIMPATICO

Innervazione simpatica e parasimpatica

Sintesi delle catecolamine

FARMACI DEL SIMPATICO

- Re-uptake - Allontanamento (diffusione e assorbimento temporaneo a proteine plasmatiche) -  Degradazione (MAO, COMT) -  Deposito (da sintesi e re-uptake): a) in pool mobile (utile all’arrivo del PA e spiazzabile con agonisti indiretti) e da qui (contro gradiente 1/200) in pool profondo (riserva); entrambi in granuli b) In pool superficiale (libero nel citoplasma). In surrenali granuli di adrenalina: -  1 molecola di ATP -  4 molecole di adrenalina -  1 proteina specifica (cromogranina) -  1 molecola di enzima (dopamina-beta-idrossilasi)

FARMACI DEL SIMPATICO

Meccanismi di trasduzione attivati dalla stimolazione dei recettori α e β

FARMACI DEL SIMPATICO

RECETTORI α2

Famiglia Sottotipi Trasduzione

α2 α2A

α2B

α2C

cAMP K+ Ca++

cAMP Ca++

cAMP

RECETTORI RECETTORI αα22--ADRENERGICIADRENERGICI

Localizzazione soprattutto presinaptica

La stimolazione dei recettori α2 inibisce l’adenilato ciclasi attraverso una proteina G inibitoria (Gi) causando un abbassamento del contenuto intracellulare di AMPc e quindi una ridotta attivazione della PKA. La proteina Gi determina anche attivazione dei canali al K

+ inward rectifiered inibizione dei canali al Ca2+voltaggio-dipendenti.

IPERPOLARIZZAZIONEIPERPOLARIZZAZIONE

• Inibizione del rilascio dei neurotrasmettitori adrenergici

• Ridotta liberazione di Ach dai neuroni mienterici colinergici

RECETTORI RECETTORI αα22--ADRENERGICIADRENERGICI

Localizzazione postsinaptica

CONTRAZIONE muscolatura liscia vasale attraverso l’inibizione

dell’ADENILATO CICLASI e riduzione dei livelli di cAMP

Non viene attivata la PKA che non può fosforilare la chinasi

della catena leggera della miosina inattivandola

DISTRIBUZIONE E FUNZIONE DEI RECETTORI α2

MUSCOLATURA LISCIA VASALE

TERMINALI NERVOSI Catecolaminergici

Gangli intramurali dello stomaco

inibizione liberazione NA inibizione liberazione ACh

Arteriole: coronarie, pelle e mucose, renali

contrazione

MUSCOLATURA LISCIA ORGANI Stomaco

Intestino

rilassamento rilassamento

RENE

PANCREAS CELLULE β

Tubuli prossimali diminuzione escrezione Na+, k+, Cl- diminuzione secrezione insulina

PIASTRINE aggregazione

Recettore Tessuto Mecc. trasduzione Risposta

α1

Muscolatura liscia vasaleMuscolatura liscia organiStomaco, pareti dell’intestinoTratto genito-urinario, sfinteriFegatoSNC

↑IP3/DAG↑IP3/DAG

↑IP3/DAG↑ IP3/DAG

Contrazione

RilassamentoContrazioneGlicogenolisi, gluconeogenesiStato di vegliaSecrezione ACTH, LH

α2

Terminazioni nervoseCatecolaminergicheGangli intramurali dello stomacoMuscolatura liscia vasaleMuscolatura liscia organiRenePancreasPiastrineSNC

↓ cAMP

↓ cAMP↓ cAMP↓ cAMP↓ cAMP↓ cAMP↓ cAMP

Inibizione liberazione NAInibizione liberazione ACh

ContrazioneRilassamento (presinaptico)Diminuzione escrezione SaliDiminuzione secrezione insulinaAggregazioneAumento secrezione GH

Gli alfa-2 adrenocettori agonisti, o alfa-2 agonisti, sonoampiamente utilizzati nel cane e nel gatto (ed in altre specieanimali) per i loro effetti sedativi, analgesici e di risparmiodegli anestetici. Gli agenti di questa classe, tuttavia, sonodotati anche di molti altri effetti fisiologici.

In origine si riteneva che gli alfa-2 recettori fossero distri-buiti soltanto a livello presinaptico, agendo come meccanismodi feedback negativo per la regolazione del rilascio di nora-drenalina da parte dei neuroni noradrenergici. Oggi è noto cheesistono degli alfa-2 recettori post-sinaptici in vari tessuti,dove esercitano molti degli effetti degli alfa-2 agonisti.

Gli alfa-2 agonisti comunemente utilizzati nel cane e nelgatto sono rappresentati da (dex)medetomidina, xilazina eromifidina. Differiscono fra loro per quanto riguarda laselettività per i recettori alfa-2 (medetomidina >>> romifi-dina > xilazina), la farmacocinetica e, naturalmente, lastruttura chimica. La medetomidina e la romifidina sonoimidazoline, mentre la xilazina no. Alcuni degli effetti del-la medetomidina e della romifidina sono probabilmentemediati dall’imidazolina piuttosto che dagli alfa-2 recettori.

Sistema nervoso centrale

Nell’encefalo, gli alfa-2 agonisti inibiscono il rilascio dinoradrenalina. Il locus ceruleus è particolarmente ricco dialfa-2 recettori ed è coinvolto nella regolazione del sonno edella veglia. Si ritiene che l’effetto sedativo/ipnotico deglialfa-2 agonisti sia mediato a questo livello. Questi agentiinoltre diminuiscono l’ansia, sebbene, a dosi elevate, laxilazina possa anche causarla, grazie ad un effetto sui recet-tori alfa-1.

Gli alfa-2 agonisti riducono il fabbisogno di farmaci ane-stetici, anche fino all’80% nel cane ed al 100% nel ratto. Nelgatto, nell’unico studio disponibile, è riferita una riduzionedel 27% della concentrazione alveolare minima dell’alotanodopo la somministrazione per via orale di 15 µg/kg di dex-medetomidina. Si ritiene che l’effetto di risparmio degli ane-stetici sia mediato dalla riduzione del rilascio di noradrena-lina, principalmente da parte del locus ceruleus. Tuttavia,poiché la MAC è ridotta nella misura massima del 40%quando la trasmissione noradrenergica viene totalmente abo-lita, è probabile che siano coinvolti altri meccanismi.

Gli alfa-2 agonisti causano analgesia. Questo effetto èmediato dai recettori del corno dorsale del midollo spinale edel tronco encefalico. Inoltre, possono potenziare l’analgesiaindotta dagli oppiacei e dalla ketamina. Quando vengonosomministrati per via subaracnoidea, gli alfa-2 agonisti ed il

midazolam, la neostigmina, la lidocaina o gli antagonisti delNMDA producono una antinocicezione sinergica. La xilazi-na può avere degli effetti analgesici aggiuntivi, dovuti allasua interazione con i recettori alfa-1. Tuttavia, clinicamente,l’analgesia mediata dalla medetomidina è più profonda edura di più di quella indotta dalla xilazina.

Gli alfa-2 agonisti inducono ipotermia, per inibizione deimeccanismi noradrenergici centrali responsabili del control-lo della temperatura corporea e per diminuzione dell’attivitàmuscolare.

Sistema cardiovascolare

Gli alfa-2 agonisti, quando vengono somministrati pervia endovenosa, inducono una risposta cardiovascolarebifasica. Inizialmente, la pressione sanguigna aumenta, acausa di un incremento della resistenza vascolare sistemi-ca. Poi diminuisce, per effetto di un calo della frequenza edella gittata cardiache. La resistenza vascolare sistemicarimane elevata o ritorna progressivamente alla normalità, aseconda del farmaco e della dose impiegati. Quindi, lapressione sanguigna viene mantenuta entro limiti normali oportata al di sotto della norma. Possono essere presenti del-le bradiaritmie. Gli effetti cardiovascolari degli alfa-2 ago-nisti sembrano essere dose-dipendenti, benché possa esi-stere un effetto soffitto.

L’aumento della resistenza vascolare sistemica è dovu-to alla vasocostrizione in risposta alla stimolazione deirecettori alfa-2 sulla muscolatura liscia dei vasi. Il calodella gittata cardiaca è correlato all’effetto bradicardico.La bradicardia è inizialmente dovuta ad un riflesso deibarocettori e poi alla simpatolisi centrale. Poiché la ridu-zione della gittata cardiaca sembra essere principalmentecorrelata alla bradicardia, è stata suggerita la combinazio-ne con anticolinergici. Tuttavia, l’impiego concomitante diquesti ultimi e degli alfa-2 agonisti provoca ipertensione,ed effetti indesiderati sulla funzione cardiaca. Di conse-guenza, non viene consigliata.

Gli alfa-2 agonisti inducono una ridistribuzione del flus-so ematico. Quello diretto agli organi più vitali (ad es. cuo-re, encefalo, rene) possono essere parzialmente o totalmentepreservati a spese della scarsa perfusione degli organi menovitali (cute, muscolo, intestino, ecc…). Storicamente, glialfa-2 agonisti sono stati segnalati come causa di aritmie.Tuttavia, è stato dimostrato che la dexmedetomidina aumen-ta la soglia delle aritmie indotte dall’adrenalina attraverso uneffetto sui recettori dell’imidazolina.

Gli alfa-2 adrenocettori agonisti nel cane e nel gatto

Bruno PypendopDr Med Vet, DscV, Dipl ACVA, Davis, California, USA

50° Congresso Nazionale Multisala SCIVAC

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Gli alfa-2 adrenocettori agonisti, o alfa-2 agonisti, sonoampiamente utilizzati nel cane e nel gatto (ed in altre specieanimali) per i loro effetti sedativi, analgesici e di risparmiodegli anestetici. Gli agenti di questa classe, tuttavia, sonodotati anche di molti altri effetti fisiologici.

In origine si riteneva che gli alfa-2 recettori fossero distri-buiti soltanto a livello presinaptico, agendo come meccanismodi feedback negativo per la regolazione del rilascio di nora-drenalina da parte dei neuroni noradrenergici. Oggi è noto cheesistono degli alfa-2 recettori post-sinaptici in vari tessuti,dove esercitano molti degli effetti degli alfa-2 agonisti.

Gli alfa-2 agonisti comunemente utilizzati nel cane e nelgatto sono rappresentati da (dex)medetomidina, xilazina eromifidina. Differiscono fra loro per quanto riguarda laselettività per i recettori alfa-2 (medetomidina >>> romifi-dina > xilazina), la farmacocinetica e, naturalmente, lastruttura chimica. La medetomidina e la romifidina sonoimidazoline, mentre la xilazina no. Alcuni degli effetti del-la medetomidina e della romifidina sono probabilmentemediati dall’imidazolina piuttosto che dagli alfa-2 recettori.

Sistema nervoso centrale

Nell’encefalo, gli alfa-2 agonisti inibiscono il rilascio dinoradrenalina. Il locus ceruleus è particolarmente ricco dialfa-2 recettori ed è coinvolto nella regolazione del sonno edella veglia. Si ritiene che l’effetto sedativo/ipnotico deglialfa-2 agonisti sia mediato a questo livello. Questi agentiinoltre diminuiscono l’ansia, sebbene, a dosi elevate, laxilazina possa anche causarla, grazie ad un effetto sui recet-tori alfa-1.

Gli alfa-2 agonisti riducono il fabbisogno di farmaci ane-stetici, anche fino all’80% nel cane ed al 100% nel ratto. Nelgatto, nell’unico studio disponibile, è riferita una riduzionedel 27% della concentrazione alveolare minima dell’alotanodopo la somministrazione per via orale di 15 µg/kg di dex-medetomidina. Si ritiene che l’effetto di risparmio degli ane-stetici sia mediato dalla riduzione del rilascio di noradrena-lina, principalmente da parte del locus ceruleus. Tuttavia,poiché la MAC è ridotta nella misura massima del 40%quando la trasmissione noradrenergica viene totalmente abo-lita, è probabile che siano coinvolti altri meccanismi.

Gli alfa-2 agonisti causano analgesia. Questo effetto èmediato dai recettori del corno dorsale del midollo spinale edel tronco encefalico. Inoltre, possono potenziare l’analgesiaindotta dagli oppiacei e dalla ketamina. Quando vengonosomministrati per via subaracnoidea, gli alfa-2 agonisti ed il

midazolam, la neostigmina, la lidocaina o gli antagonisti delNMDA producono una antinocicezione sinergica. La xilazi-na può avere degli effetti analgesici aggiuntivi, dovuti allasua interazione con i recettori alfa-1. Tuttavia, clinicamente,l’analgesia mediata dalla medetomidina è più profonda edura di più di quella indotta dalla xilazina.

Gli alfa-2 agonisti inducono ipotermia, per inibizione deimeccanismi noradrenergici centrali responsabili del control-lo della temperatura corporea e per diminuzione dell’attivitàmuscolare.

Sistema cardiovascolare

Gli alfa-2 agonisti, quando vengono somministrati pervia endovenosa, inducono una risposta cardiovascolarebifasica. Inizialmente, la pressione sanguigna aumenta, acausa di un incremento della resistenza vascolare sistemi-ca. Poi diminuisce, per effetto di un calo della frequenza edella gittata cardiache. La resistenza vascolare sistemicarimane elevata o ritorna progressivamente alla normalità, aseconda del farmaco e della dose impiegati. Quindi, lapressione sanguigna viene mantenuta entro limiti normali oportata al di sotto della norma. Possono essere presenti del-le bradiaritmie. Gli effetti cardiovascolari degli alfa-2 ago-nisti sembrano essere dose-dipendenti, benché possa esi-stere un effetto soffitto.

L’aumento della resistenza vascolare sistemica è dovu-to alla vasocostrizione in risposta alla stimolazione deirecettori alfa-2 sulla muscolatura liscia dei vasi. Il calodella gittata cardiaca è correlato all’effetto bradicardico.La bradicardia è inizialmente dovuta ad un riflesso deibarocettori e poi alla simpatolisi centrale. Poiché la ridu-zione della gittata cardiaca sembra essere principalmentecorrelata alla bradicardia, è stata suggerita la combinazio-ne con anticolinergici. Tuttavia, l’impiego concomitante diquesti ultimi e degli alfa-2 agonisti provoca ipertensione,ed effetti indesiderati sulla funzione cardiaca. Di conse-guenza, non viene consigliata.

Gli alfa-2 agonisti inducono una ridistribuzione del flus-so ematico. Quello diretto agli organi più vitali (ad es. cuo-re, encefalo, rene) possono essere parzialmente o totalmentepreservati a spese della scarsa perfusione degli organi menovitali (cute, muscolo, intestino, ecc…). Storicamente, glialfa-2 agonisti sono stati segnalati come causa di aritmie.Tuttavia, è stato dimostrato che la dexmedetomidina aumen-ta la soglia delle aritmie indotte dall’adrenalina attraverso uneffetto sui recettori dell’imidazolina.

Gli alfa-2 adrenocettori agonisti nel cane e nel gatto

Bruno PypendopDr Med Vet, DscV, Dipl ACVA, Davis, California, USA

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In origine si riteneva che gli alfa-2 recettori fossero distri-buiti soltanto a livello presinaptico, agendo come meccanismodi feedback negativo per la regolazione del rilascio di nora-drenalina da parte dei neuroni noradrenergici. Oggi è noto cheesistono degli alfa-2 recettori post-sinaptici in vari tessuti,dove esercitano molti degli effetti degli alfa-2 agonisti.

Gli alfa-2 agonisti comunemente utilizzati nel cane e nelgatto sono rappresentati da (dex)medetomidina, xilazina eromifidina. Differiscono fra loro per quanto riguarda laselettività per i recettori alfa-2 (medetomidina >>> romifi-dina > xilazina), la farmacocinetica e, naturalmente, lastruttura chimica. La medetomidina e la romifidina sonoimidazoline, mentre la xilazina no. Alcuni degli effetti del-la medetomidina e della romifidina sono probabilmentemediati dall’imidazolina piuttosto che dagli alfa-2 recettori.

Sistema nervoso centrale

Nell’encefalo, gli alfa-2 agonisti inibiscono il rilascio dinoradrenalina. Il locus ceruleus è particolarmente ricco dialfa-2 recettori ed è coinvolto nella regolazione del sonno edella veglia. Si ritiene che l’effetto sedativo/ipnotico deglialfa-2 agonisti sia mediato a questo livello. Questi agentiinoltre diminuiscono l’ansia, sebbene, a dosi elevate, laxilazina possa anche causarla, grazie ad un effetto sui recet-tori alfa-1.

Gli alfa-2 agonisti riducono il fabbisogno di farmaci ane-stetici, anche fino all’80% nel cane ed al 100% nel ratto. Nelgatto, nell’unico studio disponibile, è riferita una riduzionedel 27% della concentrazione alveolare minima dell’alotanodopo la somministrazione per via orale di 15 µg/kg di dex-medetomidina. Si ritiene che l’effetto di risparmio degli ane-stetici sia mediato dalla riduzione del rilascio di noradrena-lina, principalmente da parte del locus ceruleus. Tuttavia,poiché la MAC è ridotta nella misura massima del 40%quando la trasmissione noradrenergica viene totalmente abo-lita, è probabile che siano coinvolti altri meccanismi.

Gli alfa-2 agonisti causano analgesia. Questo effetto èmediato dai recettori del corno dorsale del midollo spinale edel tronco encefalico. Inoltre, possono potenziare l’analgesiaindotta dagli oppiacei e dalla ketamina. Quando vengonosomministrati per via subaracnoidea, gli alfa-2 agonisti ed il

midazolam, la neostigmina, la lidocaina o gli antagonisti delNMDA producono una antinocicezione sinergica. La xilazi-na può avere degli effetti analgesici aggiuntivi, dovuti allasua interazione con i recettori alfa-1. Tuttavia, clinicamente,l’analgesia mediata dalla medetomidina è più profonda edura di più di quella indotta dalla xilazina.

Gli alfa-2 agonisti inducono ipotermia, per inibizione deimeccanismi noradrenergici centrali responsabili del control-lo della temperatura corporea e per diminuzione dell’attivitàmuscolare.

Sistema cardiovascolare

Gli alfa-2 agonisti, quando vengono somministrati pervia endovenosa, inducono una risposta cardiovascolarebifasica. Inizialmente, la pressione sanguigna aumenta, acausa di un incremento della resistenza vascolare sistemi-ca. Poi diminuisce, per effetto di un calo della frequenza edella gittata cardiache. La resistenza vascolare sistemicarimane elevata o ritorna progressivamente alla normalità, aseconda del farmaco e della dose impiegati. Quindi, lapressione sanguigna viene mantenuta entro limiti normali oportata al di sotto della norma. Possono essere presenti del-le bradiaritmie. Gli effetti cardiovascolari degli alfa-2 ago-nisti sembrano essere dose-dipendenti, benché possa esi-stere un effetto soffitto.

L’aumento della resistenza vascolare sistemica è dovu-to alla vasocostrizione in risposta alla stimolazione deirecettori alfa-2 sulla muscolatura liscia dei vasi. Il calodella gittata cardiaca è correlato all’effetto bradicardico.La bradicardia è inizialmente dovuta ad un riflesso deibarocettori e poi alla simpatolisi centrale. Poiché la ridu-zione della gittata cardiaca sembra essere principalmentecorrelata alla bradicardia, è stata suggerita la combinazio-ne con anticolinergici. Tuttavia, l’impiego concomitante diquesti ultimi e degli alfa-2 agonisti provoca ipertensione,ed effetti indesiderati sulla funzione cardiaca. Di conse-guenza, non viene consigliata.

Gli alfa-2 agonisti inducono una ridistribuzione del flus-so ematico. Quello diretto agli organi più vitali (ad es. cuo-re, encefalo, rene) possono essere parzialmente o totalmentepreservati a spese della scarsa perfusione degli organi menovitali (cute, muscolo, intestino, ecc…). Storicamente, glialfa-2 agonisti sono stati segnalati come causa di aritmie.Tuttavia, è stato dimostrato che la dexmedetomidina aumen-ta la soglia delle aritmie indotte dall’adrenalina attraverso uneffetto sui recettori dell’imidazolina.

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Azione dei farmaci a livello della sinapsi noradrenergica

FARMACI DEL SIMPATICO

Ruolo del recettore β1-adrenergico nella modulazione della funzione cardiaca

FARMACI DEL SIMPATICO

Effetti della stimolazione catecolaminergica nella cellula muscolare liscia

FARMACI DEL SIMPATICO

Effetti dell’infusione endovenosa di noradrenalina, adrenalina e isoprotenerolo sulla frequenza del polso, sulla

pressione arteriosa e sulla resistenza periferica

FARMACI DEL SIMPATICO

FARMACI DEL SIMPATICO

Classificazione delle azioni principali dei farmaci del sipatico

1. Azione eccitatoria periferica [sulla muscolatura liscia dei vasi cutanei e delle mucose e sulle ghiandole salivari e sudoripare]

2. Azione inibitoria periferica [sulla muscolatura liscia intestinale, bronchiale e vasi sanguigni che irrorano i muscoli scheletrici]

3. Azione eccitatoria cardiaca [aumento della forza di contrazione]

4. Azioni metaboliche [glicogenolisi e aumento della liberazione di acidi grassi dai tessuti di deposito]

5. Azioni endocrine [modulazione della liberazione di insulina, renina e ormoni ipofisari]

6. Azioni sul SNC [stimolazione della respirazione, aumento della vigilanza e dell’attività motoria ]

FARMACI DEL SIMPATICO

Attività farmacologiche dell’Adrenalina-1 a) Azione diretta sul cuore [Aumento inmotropismo, cronotropismo, batmotropismo e dromotropismo per azione sui β1 cardiaci= aumento P sistolica. L’effetto cronotropo positivo è antagonizzato dall’aumento del tono vagale quando la P sale per vasocostrizione periferica da α1. A dosi basse si ha vasodilatazione periferica (recettori b2 più sensibili) → ≠ P diastolica a seconda della dose]

b) Azione sulla P arteriosa sistemica [Nel muscolo scheletrico il tono vasale aumenta per alte dosi (α-stimolo) e diminuisce con basse dosi (β-stimolo). I recettori β2 sono anche responsabili dell’ipotensione che segue la somministrazione di dosi di Adrenalina che hanno prima stimolato i recettori α. - Nello splancnico il tono diminuisce. - Nel polmone il flusso diminuisce (vasocostrizione diretta + ostacolato deflusso per aumento dell P in atrio sn. Diminuito deflusso + vasocostrizione + spostamento di massa sanguigna dal grande al piccolo circolo → aumento della P nel piccolo circolo e rischio di edema polmonare) - Nelle coronarie e nel cervello il flusso dipende poco dall’effetto diretto delle catecolamine - Nel muscolo liscio dipende dal tipo di recettore. Intestino: rilasciamento (α e β); bronchi: rilasciamento e broncodilatazione (β), decongestionamento mucose (α); inibizione liberazione istamina per stimoli antigenici (β)]

FARMACI DEL SIMPATICO

Attività farmacologiche dell’Adrenalina-2

c) Azione sul SNC [Azione stimolante con irrequietezza, cefalea, apprensione, tremori]

c) Effetti metabolici [Iperglicemia (per α stimolo è inibita l’increzione di insulina); iperlipemia (per β stimolo aumenta la concentrazione di acidi grassi circolanti – effetto calorigeno); kaliemia (iperkaliemia iniziale e transitoria seguita da ipokaliemia prolungata]

d) Altri effetti [facilita liberazione Ach a livello della trasmissione neuromuscolare; effetto diretto sulle miocellule (β stimolo); diminuzione della fatica muscolare (α stimolo)]

FARMACI DEL SIMPATICO

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