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DIRECCION REGIONAL SUR S S Í M § J 8 ^ ' DELEGACION REGIONAL YERAJCRU3SNORTE ¿ UNIDAD DE MEDIDiNA FAMILIAR NUMV57

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I N M U N O G L O B U L I N A E ( I s E )

Y A S M A B R O N Q U I A L

T E S I S QUE PARA OBTENER EL POSTGRADO

EN LA ESPECIALIDAD DE:

MEDICINA FAMILIAR P R E S E N T A

Dra. María Antonia Marín Guzmán A S E S O R :

Dra. Edith Juárez Hernández

H . V E R A C R U Z , V E R . D I C I E M B R E D E 1 9 9 8

Y A S M A BRÜNÍ

QUE PARA OBTENER EL POSTGRADO

EN LA ESPECIALIDAD DE:

MEDICINA FAMILIAR P R E S E N T A

Dra. María Antonia Marín (íuzmán A S E S O R :

Dra. Kdith Juárez Hernández

H . V E R A C R U Z . V E R . D I C I E M B R E D E 1 9 9 8

A G<R&®{Ec.mi<ENrros

Jl mi padre: Sr. Jlntonio 'Marín Torres y Hermanos, por ef cariño y apoyo que me fian brindado a lo Cargo de mi profesión.

'Eí >lsesor de fa 'Tesis: 'Dra. 'E di tli 'Juárez '.Hernández, por acepta! la dirección de este proyecto, por su confianza y estimulo para fa realización del mismo.

Titular de (a Residencia y 'jefa de 'Enseñanza: Oras: Jlna Silvia y C'istina Sabido Sigliler, por su enseñanza y orientación incondicionaí para realizar mi tesis.

JA todas (as (personas: Que me ayudaron y contribuyeron para (Xevar a cabo este trabajo.

ÍNDICE

R E S U M E N 3

INTRODUCCIÓN 5

A N T E C E D E N T E S CIENTÍFICOS - - - - - 6

M A T E R I A L Y MÉTODO 10

R E S U L T A D O S - - - - - 12

DISCUSIÓN 15

C O N C L U S I O N E S -18

BIBLIOGRAFÍA 19

R E S U M E N

O B J E T I V O : C o m p a r a r las c o n c e n t r a c i o n e s

s é r i c a s de IgE y su a s o c i a c i ó n con a t o p i a s , en

p a c i e n t e s a s m á t i c o s .

M A T E R I A L Y M E T O D O : E s t u d i o de c a s o s y

c o n t r o l e s . 93 n iños de 2 a 14 años a t e n d i d o s en la

C l ín i ca de l A s m a de l H o s p i t a l de G í n e c o - P e d i a t r í a

No .71 de l I M S S en V e r a c r u z , V e r . 57 c a s o s c o n a s m a

y s in a s m a 36 . S e i n v e s t i g a r o n n i v e l e s s é r i c o s de IgE

y a n t e c e d e n t e s de a top ia fami la r . L o s r e s u l t a d o s s e

a n a l i z a r o n m e d i a n t e razón de m o m i o s y p r u e b a X 2 .

R E S U L T A D O S : C i f r a s a l tas de IgE s e

e n c o n t r a r o n en 8 4 % de los 57 a s m á t i c o s y 4 7 % de

los 36 no a s m á t i c o s . (p<0.001) , c o n razón de m o m i o s

de 5 . 3 3 . H u b o a t o p i a s en el 7 0 % de los a s m á t i c o s y

en el 3 0 % de los no a s m á t i c o s (p<0.001) c o n razón de

m o m i o s de 5 .34 . D e l g rupo de a s m á t i c o s c o n c i f ras

a l t as de I n m u n o g l o b u l i n a E , : 9 3 % t e n í a n a t o p i a s

a s o c i a d a s .

C O N C L U S I O N E S : L o s n i v e l e s s é r i c o s de

I m n u n o g l o b u l i n a E por a r r i ba de l as c i f r a s

c o n s i d e r a d a s c o m o n o r m a l e s , s o n m á s

f r e c u e n t e m e n t e e n c o n t r a d a s en t re los n iños a s m á t i c o s

q u e en t re los no a s m á t i c o s . L a p r e s e n c i a de a t o p i a s

en n iños a s m á t i c o s , es m á s f r e c u e n t e m e n t e

e n c o n t r a d a q u e en los no a s m á t i c o s . L o s s u j e t o s c o n

c i f r a s e l e v a d a s de I n m u n o g l o b u l i n a E y a t o p i a s , t i e n e n

16 v e c e s m á s p r o b a b i l i d a d d e d e s e n c a d e n a r a s m a ,

q u e a q u e l l o s o t ros con c i f ras e l e v a d a s de

I n m u n o g l o b u l i n a E , pe ro s in a t o p i a s .

INTRODUCCIÓN

El a s m a bronquial es un padecimiento muy frecuente durante la infancia. E s una de las principales causas de ausent ismo escolar debido a que las crisis asmáticas frecuentes, ocas ionan incapacidad, sobre todo en las zonas geográficas de nuestro país con mayor concentración de alérgenos ambientales, asoc iados a cambios climáticos bruscos. . r

Entre las pruebas de laboratorio para el diagnóstico clínico del asma , la determinación de Inmunoglobulina E ocupa un lugar preponderante. Sin embargo, numerosos estudios muestran resultados contradictorios en los niveles séricos de esta inmunoglobulina durante la fase aguda del cuadro.

Nuestro objetivo en esta investigación fue comparar, en niños con y sin a s m a bronquial, las concentraciones séricas de inmunoglobul ina E, así como su asociación con atopias.

A N T E C E D E N T E S CIENTÍFICOS

El a s m a es una de las más frecuentes enfermedades crónicas de la infancia, y es responsable, en las escue las de nuestro país, de la pérdida de 5 a 7 días/año/niño. P u e d e iniciarse a cualquier edad, y sus mani festaciones clínicas aparecer en el primer año de vida en el 3 0 % de ¡os casos ; mientras que en el resto, iniciará antes de los 4-5 años. E n los hospitales infantiles es el diagnóstico de ingreso más frecuente, con una prevalencia ca lcu lada, a nivel nacional , en 10 a 15%> en niños y en 7 a 10%, en niñas. Es ta tendencia se identifica más hasta antes de la pubertad, cuando cas i el doble niños son afectados en comparación con las niñas. E n edades posteriores, la incidencia es igual en ambos sexos . 1

El a s m a bronquial, puede ser cons iderada como un estado de hiperreactividad de las vías respiratorias a d iversos estímulos, que favorece una condición obstructiva y di fusa a e s e nivel. Desde el punto de vista inmunológico, existen dos tipos: la intrínseca o no atópíca, y la extrínseca, alérgica o atópica, que es la más común y está asoc iada con dermorreacción alterada a alérgenos comunes y a niveles e levados de Inmunoglobulina tipo E . 2

Numerosos factores de riesgo para su aparición, han sido menc ionados en diversas publ icaciones; La raza negra, la pobreza, el tabaquismo y la edad materna menor de 20 años al momento del parto, menos de 2500 gr al nacimiento, el hacinamiento y la exposición intensa a alérgenos. 3 , principalmente al polen casero, polvo o epitelios an imales, según lo muestran las pruebas de dermorreacción. La presenc ia de bronquiolitis incrementa un 2 5 % el r iesgo de padecer a s m a , 4 así como las infecciones respiratorias frecuentes, espec ia lmente las de etiología viral (virus sincicial

respiratorio, parainf luenza y rinovirus), y !a escasez o def ic iencia de cu idados familiares durante las mismas. Las mani festaciones obstructivas de las vías aéreas, como tos y s ib i lancias, se deben a la broncoconstricción, la hipersecreción de moco, el edema de la mucosa, la infiltración celular y la descamación de células epiteliales e inflamatorias; y pueden estar desencadenadas por el ejercicio físico, una infección viral, inhalación de alérgenos, o incluso, factores emocionales.

Tras la estimulación inespecífica, o por la unión de alérgenos a la Inmunoglobulina E especi f ica unida a los mastoci tos locales, estos liberan numerosos mediadores proinflamatorios recientemente sintetizados y a lmacenados. E n virtud de ello, y debido también a su alta afinidad de receptores para inmunoglobul ina E y a su estratégica localización, fueron considerados durante mucho tiempo el factor central del a s m a y de otras enfermedades alérgicas. Investigaciones recientes están revalorizando estas p r o p i e d a d e s . 5

S e considera que en toda manifestación alérgica intervienen tres elementos fundamentales: El antígeno o alérgeno - cualquier agente físico, químico o biológico, en número cada vez mayor, capaz de estimular la formación de ant icuerpos - el anticuerpo especi f ico o reagina y el órgano choque o asiento de las manifestaciones patológicas or ig inadas por la interacción de los dos primeros 6

En este fenómeno, el anticuerpo específico es la Inmunoglobul ina E, que es una glicoproteína con 18% de carbohidratos y peso molecular de 190 kd, es termolábil a 56°C durante 30 min., aumenta en enfermedades alérgicas y en infecciones por nemátodos. S e produce principalmente en las células plasmáticas de las mucosas y de los gangl ios

linfáticos regionales del aparato respiratorio y digestivo, se encuentra en forma libre en el suero y en las secrec iones, unida a los mastoci tos hísticos y a los basófilos sangu íneos . 7

A mayor nivel sérico de Inmunoglobulina E, mayor cantidad de el la está l igada a los mastocitos; por lo que la determinación de sus niveles sanguíneos es muy importante en el diagnóstico temprano de las enfermedades alérgicas; l legándose a emplear, inclusive, como prueba de escrutinio en recién nacidos con riesgo para alergias. S in embargo, los resultados deben relacionarse con antecedentes de atopia familiar y con pruebas cutáneas, ya que el hal lazgo de concentrac iones séricas bajas de inmunoglobulina E no excluye la posibi l idad de desarrollar enfermedad a l é r g i c a . 8 , 7 , 2

Diversos métodos han sido empleados en la determinación de los niveles séricos de Inmunoglobulina E: desde las pruebas cualitativas, cutáneas inmediatas - las de escarif icación y las intradérmicas - hasta las técnicas cuantitativas de desarrollo reciente, como el método de sensibi l idad de punto medio desarrol lado por Norman y Co l . ; o las técnicas ¡n vitro, como la prueba de radio inmunoabsorbencia o la determinación de Inmunoglobulina E específica, que ha demostrado una sensibi l idad y especif ic idad superiores a las otras. 6 , 9

Los pacientes asmáticos de cualquier edad suelen tener niveles séricos de Inmunoglobulina E e levados, lo que sugiere un componente alérgico extrínseco en la mayoría de ellos. S in embargo, no ocurre siempre así; ya que, o bien pueden encontrarse cifras e levadas de inmunoglobulina E debidas a atopia, o bien encontrarse cifras normales en pacientes asmáticos, como consecuenc ia de estimulación ¡nespecífica crónica de las reacciones de fase tardía inducidas por alérgeno, por parte de los mastocitos, creando

una hiperreactividad inespecífica prolongada en las vías respiratorias, que es responsable del broncoespasmo en ausenc ia de factores extrínsecos ident i f icables. 1 0 , 8

Diversas investigaciones han reportado el hallazgo de que los pacientes que más frecuentemente presentan broncoespasmo desde edad temprana hasta antes de los 6 años, son aquel los cuya madre es asmática. De igual forma, estos niños suelen tener inmunoglobulina E elevada y función respiratoria disminuida. A diferencia de los hijos de madres no asmáticas, que antes del primer año de vida, no suelen presentar broncoespasmo y la función pulmonar y sus niveles séricos de Inmunoglobulina E suelen ser normales. 1 1

La definición de los límites superior e inferior de las concentraciones séricas de Inmunoglobulina E, aún no están suficientemente claros; pues su producción está sujeta a var iaciones por diversos factores, como la edad, el sexo, la presencia o los antecedentes de atopias, la infestación parasitaria, los niveles de contaminación ambiental, etc. 1 2

A pesar de ello, diversos autores han demostrado la importancia de la determinación sérica de Inmunoglobulina E para establecer el diagnóstico diferencial entre el asma alérgica y la no alérgica, l legando incluso a utilizarse, en varios centros hospitalarios, como un factor predictivo de la sever idad de la crisis asmát ica. 1 3

MATERIAL Y MÉTODO Estudio de casos y controles que incluyó a 93 niños y

niñas de entre 2 a 14 años, atendidos en la Clínica del A s m a del Hospital de Gíneco - Pediatría N° 71, "Lie Benito Coquet Lagunes" del I M S S en Veracruz , Ver., de enero a junio de 1998.

En 57 de ellos, se estableció el diagnóstico de asma bronquial y en 36 casos la enfermedad fue descartada, En ambos grupos se investigaron los antecedentes de atopia familiar, así como los niveles séricos de IgE, cuantif icados mediante la técnica Coat -A-Count Total IgE I R M A t

S e excluyeron del estudio aquel los casos con enfermedades inmunosupresoras, hematológicas, de la colágena o neoplásicas, y en quienes no fue posible documentar los niveles séricos de Inmunoglobulina E.

Los valores de Inmunoglobulina E, considerados como normales, de acuerdo a la edad fueron:

T A B L A 1

NIVELES SERICOS DE IgE CONSIDERADOS NORMALES 2 a 3 años 0 a 27 Ul / mi 4 a 9 años 0 a 97 Ul / mi

10 a 14 años 1 a 224 Ul / mi

Los resultados se presentan mediante estadística descriptiva y medidas de tendencia central y de dispersión. Los datos fueron anal izados en base a la determinación de la

® Diagnostic Products Corporation. Los Angeles, C A

razón de momios o productos cruzados. Para el análisis de las diferencias, se empleo la prueba X 2 a un a de 0.05, y fueron medidas como variables dicotómicas, aquellas determinaciones por arriba de las cifras consideradas como normales, según el cuadro anterior.

RESULTADOS

Los 93 casos , incluyeron a 57 asmáticos (61%) - 58% niños (n= 33) y 4 2 % niñas (n= 24) - y a 36 no asmáticos (39%) - 4 2 % niños (n= 15) y 5 8 % niñas (n= 21) - (Fig. 1)

E n general , la población estudiada fue de 48 niños (52%) y 45 niñas (48%) divididos para su análisis en los siguientes rangos de edad:

T A B L A 2

S E X O | C A S O S P O R G R U P O S D E E D A D Y S E X O ' 2-3 a 4 - 9 a 1 0 - 1 4 a T O T A L

NIÑOS 1 8 ! 30 ' 10 ' 48 NIÑAS | 7 | 26 | 12 ' 45

" T O T A L i 15 i 56 I 22 ' 93

Las determinaciones de Inmunoglobulina E mostraron diferencias estadíst icamente significativas entre los grupos, ya que 84% (n= 48) de los 57 asmáticos y 47% (n= 17) de los 36 no asmáticos presentaron niveles mayores a los limites superiores considerados, (p < 0.001) (Fig. 2) Según la razón de momios ca lcu lada, los sujetos con estas cifras tienen 5.33 veces más probabil idad de padecer asma , que aquel los con cifras dentro de los valores considerados normales.

T A B L A 3

N I V E L E S D E D I A G N O S T I C O igE C / A S M A S / A S M A T O T A L

A L T A 48 17 65 N O R M A L 9 19 28

T O T A L 57 36 93

E n la investigación de atopias, de igual forma se encontró diferencia estadísticamente significativa; puesto que se detectó su presencia en el 7 0 % (n= 40) de los asmáticos y en el 3 0 % (n= 11) de los no asmáticos (p < 0.001) (Fig. 3). Según la razón de momios calculada, estos sujetos tienen 5.34 veces más probabil idad de padecer asma, que aquellos sin atopias.

T A B L A 4

P R E S E N C I A DIAGNÓSTICO D E A T O P I A S C / A S M A S / A S M A i T O T A L

SI 40 11 ! 51 N O 17 25 i 42

T O T A L 57 36 93

A l correlacionar los datos anteriores, se encontraron cifras altas de Inmunoglobulina E en 98% (n= 50) de los pacientes con atopias, y en 36% (n= 15) de los casos sin atopias; lo que se consideró una diferencia estadísticamente significativa (p= < 0.001). En esta correlación, la razón de momios se calculó en 90. Tab la 5 (Fig. 4)

T A B L A 5

' N I V E L E S A N T E C E D E N T E S S E R I C O S C / A T O P I A S / A T O P I A T O T A L I q E A L T A 50 15 65

T q E N O R M A L 1 27 28 T O T A L 51 42 93

De los 65 casos con cifras de Inmunoglobulina E por arriba de las cons ideradas normales, (Tabla 3 y 5), 6 6 % (n= 43) padecían a s m a y el resto, 34% (n= 22), no. Del grupo de asmáticos con cifras altas de Inmunoglobulina E, 9 3 % (n= 40) tenían atopias asoc iadas ; también tenían atopia 4 5 % (n= 10) del grupo con IgE alta pero no asmáticos. (p= < 0.001) (Fig. 5) Según la razón de momios ca lcu lada, los sujetos con atopias, asoc iadas a cifras e levadas de Inmunoglobulina E, tienen 16 veces más probabil idad de padecer asma, que aquel los otros también con cifras e levadas de Inmunoglobulina E, pero sin atopias.

DISCUSIÓN

E n cuanto a la frecuencia del asma, de acuerdo al sexo, nuestros hal lazgos coinciden con el panorama nacional, s iendo mayor en niños (61%) que en niñas (42%). 1

L a determinación de los niveles sanguíneos de Inmunoglobulina E es muy importante en el diagnóstico temprano de las enfermedades alérgicas; sin embargo, puesto que su producción está sujeta a variaciones por numerosos factores, como la edad, el sexo, la presencia o los antecedentes de atopias, la infestación parasitaria, los niveles de contaminación ambiental, etc.; la definición de los límites superior e inferior de las concentraciones séricas de Inmunoglobulina E, considerados como normales, aún no están suficientemente claros. En nuestra unidad hospitalaria, de acuerdo a la técnica empleada en su determinación, cons ideramos, como normales, los límites mostrados en la tabla 1 . 3 - 4 1 2

C o m o en la mayoría de reportes publ icados recientemente, nosotros encontramos que los pacientes asmáticos de cualquier edad suelen tener niveles séricos de Inmunoglobulina E e levados; lo que sugiere un componente alérgico extrínseco en la mayoría de ellos. Las determinaciones de Inmunoglobulina E en estos casos , permitieron calcular la probabil idad de padecer asma en 5.33 v e c e s más que aquel los otros con cifras dentro de los valores cons iderados normales; demostrándose además diferencias estadíst icamente signif icativas en comparación con el grupo de no asmáticos, como se muestra en ia tabla 3 y F ig . 2.

S in embargo, esto no ocurre s iempre así. Y a que, o bien pueden encontrarse cifras e levadas de inmunoglobulina E re lacionadas con antecedentes de atopia familiar y con

pruebas cutáneas posit ivas o bien encontrarse concentraciones séricas normales, e inclusive bajas, de Inmunoglobulina E que no excluyen la posibil idad de desarrollar a lguna enfermedad alérgica como el a s m a . 2 ' , , s

Diversas invest igaciones recientes consideran dichas var iaciones como consecuenc ia de la estimulación inespecífica crónica de las reacciones de fase tardía inducidas por alérgeno, por parte de los mastocitos; creando una hiperreactividad inespecífica prolongada en las vías respiratorias, que es responsable de! broncoespasmo en ausenc ia de factores extrínsecos ident i f icables. s

También conf i rmamos diferencias estadísticamente significativas al investigar la asociación entre atopias y asma; puesto que fueron detectadas atopias en el 70% (n= 40) de los pacientes asmáticos y en el 30% (n= 11) de los no asmáticos (Tabla 4 y F ig . 3). Pudiendo establecerse en estos casos , 5.34 veces más riesgo de padecer asma, según la razón de momios calcu lada, que aquellos otros sin atopias asoc iadas. 1 0

Diversas invest igaciones han reportado como hallazgos, que los pacientes que más frecuentemente presentan broncoespasmo desde edad temprana hasta antes de los 6 años, son aquel los cuya madre es asmática o tiene antecedentes de atopia. De igual forma, estos niños suelen tener inmunoglobul ina E elevada y función respiratoria disminuida. A diferencia de los hijos de madres no asmáticas, o sin antecedente de atopias, que antes del primer año de vida, no suelen presentar broncoespasmo y la función pulmonar y sus niveles séricos de Inmunoglobulina E suelen ser normales. 1 1

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A pesar de estos controvertidos reportes, diversos autores han otorgado gran importancia a la determinación sérica de Inmunoglobulina E para clasificar y establecer el diagnóstico diferencial entre el asma intrínseca, no alérgica o no atópica, y el asma extrínseca, alérgica o atópica, que es la más común y está asoc iada con dermorreacción alterada a alérgenos comunes y a niveles elevados de Inmunoglobulina tipo E. Dicha determinación ha l legado, incluso, a utilizarse en var ios centros hospitalarios, como un factor predictivo de la sever idad de la crisis a s m á t i c a . 1 3

Nuestros hal lazgos confirman los publicados en relación a las cifras altas de Inmunoglobulina E encontradas en pacientes con atopias [98% (n= 50) en nuestros casos] y sin atopias [36% (n= 15) en nuestras series]. (Fig. 4)

E n los 65 casos con cifras de Inmunoglobulina E por arriba de las cons ideradas normales, (Tabla 3 y 5), 66% (n= 43) padecían a s m a y el resto, 34% (n= 22),no. Adícionalmente correlacionamos, en el grupo de asmáticos con Inmunoglobulina E alta, a quienes tenían atopias asoc iadas : 9 3 % (n= 40), así como el grupo de no asmáticos con Inmunoglobulina E e levada, quienes no tenían asociación con atopia: 4 5 % (n= 10). Tab la 4 (Fig. 5) Según la razón de momios ca lcu lada, los sujetos con atopias, asociadas a cifras e levadas de Inmunoglobulina E, tienen 16 veces más probabil idad de padecer asma , que aquellos otros también con cifras e levadas de Inmunoglobulina E, pero sin atopias.

C O N C L U S I O N E S

A l comparar las concentraciones séricas de inmunoglobul ina E, así como su asociación con atopias, en niños con y sin a s m a bronquial, concluimos que:

1. Las determinaciones séricas de Inmunoglobulina E por arriba de las cifras cons ideradas como normales, son más frecuentemente encontradas entre los niños asmáticos que entre los no asmáticos.

2. Los sujetos con cifras e levadas de Inmunoglobulina E t ienen c inco veces más probabil idad de padecer a s m a , que aquel los con cifras dentro de los valores cons iderados normales.

3. E s más frecuente encontrar la presencia de atopias en niños asmáticos, que en no asmáticos.

4. Los sujetos con atopias tienen cinco veces más probabil idad de padecer a s m a , que aquellos sin atopias.

5. En los pacientes con atopias, son más frecuentes las cifras altas de Inmunoglobul ina E que en los pacientes sin atopias

6. E n los pacientes asmát icos con cifras altas de Inmunoglobul ina E, es más frecuente encontrar atopias asoc iadas ; que en el grupo de no asmáticos con IgE alta.

7. Los sujetos con cifras e levadas de Inmunoglobulina E y atopias, t ienen 16 veces más probabil idad de desencadena r a s m a , que aquel los otros con cifras e levadas de Inmunoglobul ina E, pero sin atopias.

BIBLIOGRAFÍA

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