Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) para la prevención de la migraña y la cefalea tensional

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) parala prevención de la migraña y la cefalea tensional

Moja PL, Cusi C, Sterzi RR, Canepari C

Reproducción de una revisión Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2007, Número 1

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ÍNDICE DE MATERIAS

RESUMEN...................................................................................................................................................................1

RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS....................................................................................................................2

ANTECEDENTES........................................................................................................................................................2

OBJETIVOS.................................................................................................................................................................3

CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN......................................................3

ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS....................................................4

MÉTODOS DE LA REVISIÓN.....................................................................................................................................5

DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS..........................................................................................................................6

CALIDAD METODOLÓGICA.......................................................................................................................................8

RESULTADOS...........................................................................................................................................................10

DISCUSIÓN...............................................................................................................................................................18

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES......................................................................................................................19

AGRADECIMIENTOS................................................................................................................................................20

POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS...................................................................................................................20

FUENTES DE FINANCIACIÓN..................................................................................................................................20

REFERENCIAS.........................................................................................................................................................21

TABLAS......................................................................................................................................................................24

Characteristics of included studies.....................................................................................................................24

Characteristics of excluded studies....................................................................................................................32

Table 01 Assessment of methodological quality: Jadad scale............................................................................33

CARÁTULA................................................................................................................................................................33

RESUMEN DEL METANÁLISIS.................................................................................................................................35

GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS..................................................................................................................................38

01 Migraña - ISRS versus placebo.....................................................................................................................38

01 Índice de cefaleas...................................................................................................................................38

02 Mejoría del estado de ánimo (puntuación de la Zung Depression Rating Scale después deltratamiento).................................................................................................................................................38

03 Retiros - cualquier motivo.......................................................................................................................38

04 Retiros debidos a eventos adversos.......................................................................................................39

05 Número de pacientes con eventos adversos leves.................................................................................39

02 Migraña - ISRS versus otro fármaco activo...................................................................................................39

01 Frecuencia de la cefalea (número de episodios de cefalea)..................................................................39





03 Cefalea tensional crónica - ISRS versus placebo..........................................................................................41

01 Frecuencia de la cefalea (número de días con cefalea).........................................................................41


Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) para la prevención de la migraña y la cefalea tensional i

Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.

03 Gravedad de la cefalea...........................................................................................................................41

04 Duración de la cefalea (horas/día)..........................................................................................................41

05 Uso de fármacos sintomáticos / analgésicos (dosis/4 semanas)...........................................................42




04 Cefalea tensional crónica - ISRS versus otro fármaco activo........................................................................43



03 Índice de Cefaleas - pacientes con mejoría del 50% o más ..................................................................43

04 Gravedad de la cefalea...........................................................................................................................44

05 Duración de la cefalea (horas/día)..........................................................................................................44


07 Evaluación Global del Paciente..............................................................................................................45




05 Cefalea diaria crónica - ISRS versus placebo...............................................................................................46



03 Índice de cefaleas - Índice de dolor total de Polisca ..............................................................................47

04 Índice de cefaleas - Índice de migraña de Polisca..................................................................................47

06 Cefalea crónica diaria - ISRS versus otro fármaco activo..............................................................................48




07 Eventos adversos - ISRS versus placebo......................................................................................................49




08 Eventos adversos - ISRS versus otro fármaco activo....................................................................................50




ÍNDICE DE MATERIAS

ii Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) para la prevención de la migraña y la cefalea tensional


Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) parala prevención de la migraña y la cefalea tensional

Moja PL, Cusi C, Sterzi RR, Canepari C

Esta revisión debería citarse como:Moja PL, Cusi C, Sterzi RR, Canepari C. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) para la prevención de lamigraña y la cefalea tensional (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2007 Número 1. Oxford: UpdateSoftware Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2007 Issue 1. Chichester,UK: John Wiley & Sons, Ltd.).Fecha de la modificación significativa más reciente: 04 de marzo de 2005

RESUMEN

AntecedentesLa cefalea es un problema médico frecuente. En vista de los descubrimientos recientes sobre la función de la serotonina en losmecanismos del dolor, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) han sido evaluados para la prevenciónde la migraña y la cefalea tensional.

ObjetivosEvaluar la eficacia y tolerabilidad de los ISRS para la prevención de la migraña y la cefalea tensional.

Estrategia de búsquedaSe realizó una búsqueda en MEDLINE (desde 1966 hasta 2004), en EMBASE (desde 1994 hasta 2003), en el Registro CochraneCentral de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials - CENTRAL) (Número 4, 2003) y en las listasde referencias de los artículos recuperados. Se realizó una búsqueda manual en Headache Quarterly desde 1990 hasta 2003.

Criterios de selecciónSe incluyeron los ensayos controlados aleatorios que comparaban los ISRS con cualquier tipo de intervención de control, enpacientes de ambos sexos, mayores de 18 años de edad, con migraña o cefalea tensional.

Recopilación y análisis de datosDos autores extrajeron los datos (frecuencia, índice, gravedad y duración de la cefalea; uso de fármacos sintomáticos/analgésicos;días de ausentismo en el trabajo; calidad de vida; mejoría en el estado de ánimo; relación costo-efectividad y eventos adversos)y evaluaron la calidad metodológica de los ensayos de forma independiente.

Resultados principalesTrece estudios, que utilizaron cinco ISRS, cumplieron con los criterios de inclusión (636 participantes). En la mayoría de losestudios incluidos hubo deficiencias metodológicas o en la descripción de la información; además, el seguimiento rara vez seextendió más allá de tres meses.

Después de dos meses de tratamiento, los ISRS no redujeron significativamente las puntuaciones del índice de cefalea en lospacientes con migraña, cuando se los comparó con un placebo (DME -0,14; IC del 95%: -0,57 a 0,30). Los pacientes con cefaleatensional crónica tratados con un ISRS presentaron una ingesta significativamente mayor de analgésicos, de cinco dosis más pormes, en comparación con aquellos tratados con un antidepresivo tricíclico (DMP 4,98; IC del 95%: 1,12 a 8,84). Los tricíclicostambién redujeron significativamente la duración de la cefalea en 1,26 horas por día (DMP 1,26; IC del 95%: 0,06 a 2,45) yredujeron marginalmente los índices de cefalea (DME 0,42; IC del 95%: 0,00 a 0,85), en comparación con los ISRS, en pacientescon cefalea tensional crónica. Cuando se consideraron los datos sobre los eventos adversos sin tener en cuenta los subgrupos dediagnóstico de cefalea, no hubo ninguna diferencia significativa entre los ISRS y el placebo para los retiros por eventos adversos(OR de Peto 1,02; IC del 95%: 0,31 a 3,34). Para los eventos adversos leves, los ISRS fueron en general más tolerables que lostricíclicos (OR 0,34; IC del 95%: 0,13 a 0,92). Sin embargo, no hubo diferencias en el número de pacientes que se retiraron porcualquier motivo entre los grupos de ISRS y de tricíclicos (OR 1,01; IC del 95%: 0,56 a 1,80).

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Conclusiones de los autoresA lo largo de dos meses de tratamiento, los ISRS no son más eficaces que el placebo en los pacientes con migraña. En los pacientescon cefalea tensional crónica, los ISRS son menos eficaces que los antidepresivos tricíclicos. En comparación con los ISRS, lacarga de eventos adversos fue mayor en los pacientes que recibieron tricíclicos. Estos resultados se basan en ensayos a cortoplazo y no se pueden generalizar a tratamientos a más largo plazo.

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RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) para la prevención de la migraña o la cefalea tensional

La migraña y la cefalea tensional son afecciones frecuentes y pueden interferir significativamente en la funcionalidad social, lasactividades diarias y el trabajo. Las personas con cefaleas muy frecuentes o graves pueden beneficiarse con el tratamientofarmacológico preventivo. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) bloquean la entrada de la serotonina,un neurotransmisor, a las células cerebrales. Los mismos se utilizan habitualmente para tratar la depresión. En vista de que lainvestigación sugiere que la serotonina puede desempeñar una función en el origen del dolor en la cefalea, los ISRS también sehan evaluado en cuanto a su beneficio potencial para prevenir las cefaleas. Esta revisión identificó 13 ensayos (con 636 pacientes)con una duración de dos a tres meses. Dichos ensayos eran pequeños, y sólo unos pocos de alta calidad. Los resultados sugierenque los ISRS no son mejores que el placebo (una pastilla de azúcar) para prevenir la migraña o la cefalea tensional. En lacomparación con otros tratamientos activos, en especial con los antidepresivos tricíclicos, los ISRS no fueron mejores para lamigraña y fueron menos eficaces para la cefalea tensional. Se desconocen los efectos más allá de los tres meses de tratamiento.Los efectos secundarios leves no fueron más frecuentes con los ISRS que con el placebo, y fueron menos frecuentes con los ISRSque con los tricíclicos. La cantidad de personas que suspendieron la toma de tricíclicos e ISRS debido a los efectos secundariosfue aproximadamente la misma.

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ANTECEDENTES

La migraña y la cefalea tensional son trastornos neurológicos frecuentes (Warlow 2001). En todo el mundo, 240 millones depersonas padecen una cifra estimada de 1400 millones de ataques de migraña cada año (Phillips 1998), y encuestas recientesbasadas en la población han mostrado que la prevalencia de la migraña en Norteamérica, Europa y Asia es de 8,4% a 18%(Rasmussen 2001; Wang 2003). La prevalencia de la cefalea tensional crónica, que ocurre más de 180 días por año, es deaproximadamente un 3%, (Rasmussen 2001), mientras que la cefalea tensional episódica frecuente, que se presenta al menos unavez al mes, se presenta en el 15,6% al 38,3% de los individuos en todo el mundo (Schwartz 1998).

La cefalea puede ser considerada una patología social porque a menudo es incapacitante. Un estudio ha calculado que las actividadesregulares se ven limitadas durante el 78% de los ataques de migraña y el 38% de las cefaleas tensionales (Edmeads 1993). Otroestudio encontró que aproximadamente el 7% de la población general toma licencia de su trabajo, al menos una vez por año,debido a la cefalea (Benassi 1986). Estudios adicionales han documentado, en particular, el costo económico y la repercusiónsocial importantes de la migraña (Cull 1992; Clarke 1996; Hu 1999; Von Korff 1998).

La cefalea episódica tiende a evolucionar hacia un síndrome de cefalea crónica, a menudo en relación con el abuso de fármacospara el tratamiento agudo (Mathew 1997) o la falta de tratamiento preventivo adecuado. El tratamiento preventivo es especialmenteapropiado para los pacientes con cefaleas muy frecuentes o graves, discapacidad significativa relacionada con la cefalea oresistencia al tratamiento agudo.

Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) se usan habitualmente para tratar la depresión. En vista de losdescubrimientos recientes acerca de la función de la serotonina en los mecanismos del dolor, (Jung 1997), los ISRS también sehan evaluado debido a su posible beneficio para el tratamiento de la migraña y las cefaleas tensionales. La American Society ofInternal Medicine (Sociedad Americana de Medicina Interna) recomienda el uso de algunos ISRS (paroxetina y fluvoxamina)para prevenir la migraña, aunque enfatiza que esta recomendación se basa en el consenso de expertos y en la experiencia clínica(Snow 2002). Esta revisión sistemática considera la evidencia acerca de la eficacia y la tolerabilidad de los ISRS para la prevenciónde la migraña y la cefalea tensional.

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) para la prevención de la migraña y la cefalea tensional

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OBJETIVOS

Los objetivos de esta revisión son determinar si:(1) Los ISRS son eficaces para reducir el número o la gravedad de los ataques de cefalea en pacientes con migraña o cefaleatensional;(2) Los ISRS son bien tolerados;(3) El uso de ISRS puede prevenir la transformación de la migraña y la cefalea tensional episódicas en un síndrome de cefaleacrónica.

CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN

Tipos de estudios

La revisión consideró los ensayos controlados aleatorios sobre los ISRS administrados con regularidad para prevenir la apariciónde ataques de migraña o cefalea tensional, o para reducir la gravedad de dichos ataques. Se excluyeron los estudios no aleatorios.

Tipos de participantes

Los participantes de los ensayos incluidos eran mayores de 18 años de edad, de ambos sexos, con diagnóstico de migraña o cefaleatensional (episódica o crónica). En condiciones ideales, los diagnósticos de cefalea se basaron en los criterios del Comité Ad Hocpara la Clasificación de la Cefalea (Ad Hoc 1962) o de la International Headache Society (Sociedad Internacional de Cefalea),(IHS 1988; actualizados en el IHS 2004. Cuando no se especificaron tales criterios, los diagnósticos de cefalea debían estarrelacionados con los síntomas clínicos. El diagnóstico de migraña debía basarse en, al menos, algunas de las característicasdistintivas de ese trastorno, p.ej. náuseas/vómitos, cefalea severa, dolor pulsátil (latidos), principalmente unilateral, y presenciade fotofobia, sonofobia o aura. El diagnóstico de cefalea tensional debía basarse en, al menos, algunas de las característicasdistintivas de dicho tipo de cefalea (p.ej. dolor no pulsátil, continuo y bilateral, de intensidad leve o moderada, no asociado connáuseas y vómitos) y debía excluir los síntomas característicos de la migraña. Las cefaleas crónicas se definieron como aquellasque ocurrían con una frecuencia de al menos 15 días/mes (180 días/año) durante un período mínimo de tres meses. Se consideróque los pacientes descritos como con un diagnóstico "combinado" o "mixto" de migraña y cefalea tensional presentaban migraña,a menos que los dos tipos de cefaleas se diferenciaran claramente.

Se excluyeron los ensayos con pacientes que presentaban cefalea secundaria.

Tipos de intervención

Los ensayos incluidos debían tener al menos un brazo de tratamiento en que los pacientes recibieran un ISRS disponiblecomercialmente en la actualidad o en desarrollo (fluoxetina, paroxetina, fluvoxamina, citalopram, sertralina), en cualquier dosiso régimen de dosificación, durante al menos cuatro semanas. Los grupos de comparación aceptables incluyeron placebo, ningunaintervención, otros tratamientos farmacológicos y terapia conductual o física. Se supuso que los pacientes habían tenido la libertadde tomar fármacos para los ataques de cefalea aguda durante el período del ensayo.

Tipos de medidas de resultado

Se obtuvieron los datos de los ensayos sobre los resultados sintomáticos relacionados con el dolor (frecuencia, intensidad yduración) y otros síntomas asociados con la cefalea (náuseas, vómitos, fotofobia y sonofobia). Para el análisis de eficacia, seconsideraron las siguientes medidas de resultado:

(1) Frecuencia de la cefalea;(2) Índice de cefaleas;(3) Gravedad de la cefalea;(4) Duración de la cefalea.

Entre las medidas de frecuencia de la cefalea, se consideraron tanto el número de ataques como el de días con cefalea. Entre lasmedidas del índice de cefaleas, se prefirieron aquellas que incorporaban la frecuencia como componente (junto con la intensidado la duración), pero se consideraron otros tipos de índices cuando éstas no estaban disponibles. La fórmula utilizada para calcularel índice de cefaleas se describe en el texto a continuación y en la tabla sobre "Características de los estudios incluidos", cuandolos investigadores la hubieran informado.

Otras medidas de resultado se presentan en la tabla descriptiva de las "Características de los estudios incluidos" y se han incluidoen el análisis formal, cuando fue posible. Éstas son:

(1) Uso de fármacos sintomáticos/analgésicos para los ataques de cefalea aguda;


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(2) Días de ausentismo en el trabajo;(3) Calidad de vida;(4) Mejoría del estado de ánimo;(5) Relación costo-efectividad;(6) Eventos adversos.

Inicialmente se registraron los resultados de todos los períodos de evaluación informados y se tomó una decisión acerca de quépuntos temporales considerar en el análisis una vez que se hubieran obtenido todos los datos; se prefirieron los últimos períodosde seguimiento, por lo general de ocho y de 12 semanas. Los análisis consideraron sólo los resultados obtenidos directamentedel paciente y no los evaluados por el médico tratante o el personal del estudio.

ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS

Se realizó una búsqueda en MEDLINE desde 1966 hasta enero de 2004, mediante el término MeSH "headache" (expandido) yla estrategia de búsqueda para identificar ensayos controlados aleatorios descrita por Robinson (Robinson 1998). Los términos"headache", "tension-type headache", "muscle contraction", "muscle tension" y "migraine", así como aquellos relacionados conlos ISRS de interés, se utilizaron en una búsqueda en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane CentralRegister of Controlled Trials - CENTRAL), Número 4, 2003.

También se hicieron búsquedas en EMBASE, PsycLIT y PsycINFO (hasta mayo 2003). Se realizó una búsqueda manual en lapublicación periódica Headache Quarterly, desde 1990 hasta junio de 2003. Las estrategias adicionales para la identificación deensayos incluyeron búsquedas en las listas de referencias de los artículos de revisión y de los estudios incluidos, búsqueda delibros referidos a la cefalea, consultas con expertos en el campo de la cefalea, contacto con los autores de los informes de losensayos y con las compañías farmacéuticas.

La estrategia de búsqueda para MEDLINE (adaptada a partir de Robinson 1998) fue:

1 randomized controlled trial.pt.2 controlled clinical trial.pt.3 Randomized Controlled Trials/4 Random Allocation/5 Double-Blind Method/6 Single-Blind Method/7 or/1-68 Animal/ not Human/9 7 not 810 clinical trial.pt.11 explode Clinical Trials/12 (clinic$ adj25 trial$).tw.13 ((singl$ or doubl$ or trebl$ or tripl$) adj (mask$ or blind$)).tw.14 placebos/15 placebo$.tw.16 random$.tw.17 Research Design/18 (latin adj square).tw.19 or/10-1820 19 not 821 20 not 922 Comparative Study/23 explode Evaluation Studies/24 Follow-Up Studies/25 Prospective Studies/26 (control$ or prospectiv$ or volunteer$).tw.27 Cross-Over Studies/28 or/22-2729 28 not 830 29 not (9 or 21)


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31 9 or 21 or 3032 exp Fluoxetine/33 exp Sertraline/34 exp Fluvoxamine/35 exp Paroxetin/36 exp Citalopram/37 Citalopram.tw.38 Fluoxetine.tw.39 Fluoxetine.mp.40 Sertraline.tw.41 Sertraline.mp.42 Fluvoxamine.tw.43 Fluvoxamine.mp.44 Paroxetin.tw.45 Paroxetine.tw.46 Paroxetine.mp.47 Citalopram.mp.48 exp migraine/49 exp headache/50 migraine.mp.51 headache.mp.52 muscle contraction headach$.tw.53 muscle tension headach$.tw.54 tension headach$.tw.55 tension type headach$.tw.56 or/32-4757 or/48-5558 56 and 57

MÉTODOS DE LA REVISIÓN

EligibilityDos autores de la revisión juzgaron de forma independiente si los ensayos cumplían con los criterios de inclusión y exclusión.Los desacuerdos se resolvieron mediante discusión con un tercer autor. Los autores de esta revisión no estuvieron cegados encuanto al nombre de los autores de los estudios, las instituciones, la revista de publicación o los resultados.

Extracción de los datosDos autores extrajeron de forma independiente los datos de los informes originales referidos a los pacientes (edad, sexo, tipo decefalea, duración de la enfermedad, depresión y otras enfermedades psiquiátricas coexistentes y fármacos concomitantes), lasintervenciones (tipo de fármaco, vía de administración y dosificación), los resultados, los eventos adversos y los retiros, y losvolcaron a formularios en papel especialmente diseñados, probados con anterioridad. Los desacuerdos se resolvieron mediantediscusión con un tercer autor.

Cuando los resultados se presentaron en forma dicotómica (éxito/fracaso) se exigió que el límite para distinguir entre éxito yfracaso fuera clínicamente significativo (por ejemplo, reducción superior al 50% en la frecuencia o la gravedad).

Cuando los datos de los resultados se presentaron en una escala ordinal, se seleccionó un límite basado en la definición de mejoríaclínicamente significativa y se convirtieron los datos a la forma dicotómica. Si los datos categóricos no podían convertirse enresultados dicotómicos que cumplieran con la definición a priori, los mismos no se incluían en el análisis.

Para los resultados informados en una escala continua, se previó que muchos ensayos informarían las medias pre y postratamientode los grupos, sin los datos de la varianza asociada con dichas medias. Se intentó calcular o estimar la varianza en base a los datosprimarios o las pruebas estadísticas, siempre que se hubieran proporcionado pruebas estadísticas o valores de P precisos condetalles suficientes.

Cuando un ensayo usó las puntuaciones pre y postratamiento para calcular la puntuación de cambio para cada paciente y luegoéstas para calcular la puntuación media de cambio del grupo, se realizó el registro y análisis de las últimas. Si sólo se disponía


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de los datos postratamiento, los mismos se utilizaron en base a la confianza en la asignación para lograr la similitud entre losgrupos.

Evaluación de la calidad metodológicaLa calidad metodológica se evaluó según lo recomendado por el Manual del Revisor (Reviewers' Handbook) de la ColaboraciónCochrane (CC Handbook 2004). Sólo se incluyeron los ensayos descritos como aleatorios (categorías A o B del manual). Lavalidez interna de los ensayos individuales se evaluó mediante la escala de Jadad y cols. (Jadad 1996) y un enfoque de componenteúnico.

Resumen de los resultadosPara evaluar la eficacia, se extrajeron los datos brutos de los resultados de interés (las medias y las desviaciones estándar paralos resultados continuos y el número de eventos para los resultados dicotómicos) cuando estuvieron disponibles en los informespublicados. El objetivo inicial de la revisión fue combinar estadísticamente los resultados de los estudios individuales sobre unabase por intención de tratar (intention-to-treat). Sin embargo, muy pocos estudios presentaron los datos necesarios y, porconsiguiente, los estudios se han analizado sobre una base por protocolo (ver a continuación "Calidad metodológica de los estudiosincluidos").

Resultados dicotómicosPara los resultados dicotómicos, se calcularon los odds-ratios (OR) de cada ensayo, junto con los intervalos de confianza del95%. Para la interpretación de los datos combinados se seleccionó un modelo de efectos aleatorios, ya que había una granheterogeneidad clínica entre los ensayos (Thompson 2001). Cuando fue posible, se calculó el número necesario a tratar (NNT),aunque no sucedió con frecuencia debido al gran número de comparaciones estadísticamente no significativas. Se combinaronlos retiros y los abandonos al final del estudio de todos los ensayos, y se calcularon los OR mediante el método de Peto (Deeks2001). Se analizó la toxicidad según el total de los retiros debidos a los eventos adversos. Cuando fue posible, se calculó el númeronecesario para dañar (NND).

Resultados continuosCuando los resultados se midieron en escalas estándar, se calculó la diferencia de medias ponderada (DMP) mediante un modelode efectos aleatorios. Sin embargo, cuando se utilizaron diferentes escalas para medir el mismo resultado o concepto, se utilizóla diferencia de medias estandarizada (DME). Para la interpretación de los datos combinados se seleccionó un modelo de efectosaleatorios, debido a la gran heterogeneidad clínica entre los ensayos (Thompson 2001).

Análisis de subgruposHubo dos análisis de subgrupos posibles:(1) Ensayos en los cuales los pacientes estaban deprimidos (determinado según una escala de calificación o una entrevista clínica)versus aquellos cuyos pacientes no estaban deprimidos;(2) Ensayos que incluían a los diversos ISRS por separado.

DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

Informes excluidosSe consideró que 47 informes de estudios eran potencialmente pertinentes y se obtuvo el texto completo de cada uno de ellos. Seexcluyeron 32 artículos porque no cumplían con los criterios de inclusión (ver tabla "Características de los estudios excluidos").Los motivos más frecuentes de la exclusión fueron los siguientes: 12 eran ensayos no aleatorios; nueve eran artículos de revisión;y cuatro eran informes de casos. Un informe (Saper 1994) se excluyó porque era imposible separar los datos sobre los pacientescon migraña de aquellos sobre los pacientes con cefalea diaria crónica. Este estudio se incluirá en una actualización de estarevisión, si pueden obtenerse los datos individuales. Otro informe (Bussone 1991) también se excluyó porque unió los datos delos pacientes con migraña y de aquellos con cefalea tensional crónica. Se estableció contacto con los autores, que confirmaronque los datos del estudio y los análisis ya no están disponibles. Finalmente, se excluyeron cinco estudios debido a que la licenciadel ISRS evaluado (femoxetina) fue cancelada por las compañías farmacéuticas (comunicación de la compañía, Knoll, febrerode 1988, y Martec, febrero de 1990) (Andersson 1981; Kangasniemi 1983; Orholm 1986; Sjaastad 1983; Zeeberg 1981).

Otros dos estudios están publicados en ruso y se está a la espera de su traducción y evaluación completa. (Amelin 2000;Voznesenskaia 1999).

Informes incluidosTrece estudios cumplieron los criterios de inclusión (Adly 1992; Bank 1994; Bendtsen 1996; Boz 2003; C. d'Amato 1999a;Krymchantowski 2002; Landy 1999; Langemark 1993; Manna 1994; Oguzhanoglu 1999; Polisca 1992; Steiner 1998; Walker


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1997). Todos se publicaron entre 1991 y 2003. Cuatro estudios incluyeron sólo pacientes con migraña (Adly 1992; Bank 1994;C. d'Amato 1999a; Steiner 1998); cinco incluyeron pacientes con cefalea tensional crónica solamente (Bendtsen 1996; Boz 2003;Langemark 1993; Manna 1994; Walker 1997); uno incluyó pacientes con migraña, cefalea tensional crónica y cefalea tensionalepisódica (Oguzhanoglu 1999); y dos incluyeron pacientes con cefalea diaria crónica (Krymchantowski 2002; Polisca 1992). Enel estudio de Polisca 1992, la cefalea crónica subyacente era la migraña, con ataques de cefalea tensional episódica. Krymchantowski2002 consideró pacientes con migraña transformada en cefalea diaria crónica debido al abuso de medicación sintomática.

Todos los estudios incluidos tenían un diseño de grupos paralelos, con excepción de Bendtsen 1996 y Langemark 1993, que eranestudios cruzados (crossover). En Bendtsen 1996 se estudiaron dos intervenciones activas (citalopram y amitriptilina) y un controlcon placebo. En este estudio los pacientes se trataron durante un período de ocho semanas con cada tratamiento, con un períodode lavado de dos semanas entre ellos. No se produjeron efectos de arrastre ni de período de tiempo. Por consiguiente, este estudiose analizó como si fuera un ensayo de grupos paralelos, mediante la combinación de los datos de todos los períodos de tratamiento.En Langemark 1993 se utilizó un diseño cruzado (crossover) condicionado a la respuesta: sólo los pacientes que no respondíanal tratamiento o aquellos con eventos adversos intolerables se cruzaron al tratamiento alternativo, sin un período de lavado depor medio. Dado que los ISRS son agentes de acción prolongada, se consideró que los efectos de "arrastre" y de "período"afectaban potencialmente los resultados de este ensayo. Por lo tanto, sólo se han empleado los datos del primer período delcruzamiento (crossover). En siete estudios se proporcionó una descripción de un período de lavado inicial ("run-in") de cualquierfármaco preventivo previo (Adly 1992; Bank 1994; Bendtsen 1996; C. d'Amato 1999a; Landy 1999; Manna 1994; Steiner 1998).

La duración promedio de los estudios fue de 12 semanas, con un rango de ocho (Adly 1992; Bendtsen 1996; Manna 1994) a 24semanas (C. d'Amato 1999a). Dos ensayos fueron multicéntricos (Steiner 1998; Walker 1997).

Sujetos de los estudiosSe reclutó un total de 636 pacientes a partir de 13 ensayos. Se incluyeron más mujeres (454; 71,4%) que hombres (163; 25,6%).No se informó el sexo para 19 abandonos (3%) de dos estudios (Adly 1992, Oguzhanoglu 1999). La media de edad de los pacientesosciló entre 34 (Adly 1992; Bank 1994) y 43,5 (Polisca 1992).

Doscientos cuarenta y cinco pacientes (38,5%) tenían migraña, (Adly 1992; Bank 1994; C. d'Amato 1999a; Landy 1999;Oguzhanoglu 1999; Steiner 1998); 271 (42,6%) tenían cefalea tensional crónica, (Bendtsen 1996; Boz 2003; Langemark 1993;Manna 1994; Oguzhanoglu 1999, Walker 1997); 21 (3,3%) tenían cefalea tensional episódica (Oguzhanoglu 1999); y 99 (15,6%)tenían cefalea diaria crónica (Krymchantowski 2002; Polisca 1992). Tres estudios (Adly 1992, Manna 1994; Walker 1997)incluyeron un grupo de pacientes deprimidos, pero sólo un estudio (Walker 1997) comparó pacientes deprimidos y no deprimidos.Se reclutó un total de 47 individuos deprimidos (7,4% de los 636 pacientes asignados al azar entre todos los estudios). En losestudios de Bendtsen 1996, Boz 2003 y Oguzhanoglu 1999 se excluyó claramente a los pacientes deprimidos. En C. d'Amato1999a, Krymchantowski 2002, Landy 1999 y Steiner 1998 se indicó de forma más general la exclusión de los pacientes conafecciones neurológicas o psiquiátricas, o en tratamiento con fármacos antidepresivos.

Tamaño del grupo de tratamientoEl número promedio de pacientes asignados al azar en los estudios incluidos fue de 49, y varió de 27 (Landy 1999) a 90 (Boz2003 ). Se perdieron 111 pacientes (17,5%) durante el seguimiento. En dos estudios el porcentaje de pérdidas durante el seguimientofue del 20% o más, (Bank 1994; Langemark 1993); en tres estudios fue superior al 30% (Krymchantowski 2002; Steiner 1998;Walker 1997); y en dos estudios fue superior al 40% (Adly 1992; Landy 1999).

Comparación y regímenes de ISRSCinco estudios compararon ISRS con placebo (fluoxetina 4: Adly 1992; C. d'Amato 1999a; Polisca 1992; Steiner 1998; sertralina1: Landy 1999). Siete estudios compararon ISRS (fluvoxamina 2: Bank 1994; Manna 1994; fluoxetina 3: Krymchantowski 2002;Oguzhanoglu 1999; Walker 1997; paroxetina 1: Langemark 1993, sertralina 1: Boz 2003) con otros fármacos antidepresivos(amitriptilina 4: Bank 1994; Boz 2003; Krymchantowski 2002; Oguzhanoglu 1999; desipramina 1: Walker 1997; mianserina 1:Manna 1994; sulpirida 1: Langemark 1993). Un estudio cruzado (cross-over) (Bendtsen 1996) comparó un ISRS (citalopram)con amitriptilina y placebo. Krymchantowski 2002 comparó un régimen de fluoxetina más amitriptilina con amitriptilina sola.No se identificó ningún estudio que comparara a los ISRS con algún tratamiento farmacológico que no fuera un antidepresivo ocon un tratamiento no farmacológico (conductual o fisioterapia).

En la mayoría de los estudios la dosis del ISRS o del fármaco de comparación (es decir, un antidepresivo tricíclico) se aumentóprogresivamente durante las dos primeras semanas de tratamiento (Bendtsen 1996; Boz 2003; Krymchantowski 2002; Langemark1993; Manna 1994; Oguzhanoglu 1999; Walker 1997). En los siete estudios que utilizaron fluoxetina, la dosis diaria inicial varióde 8 a 20 mg/día y la dosis promedio fue de 20 mg/día en cinco estudios y de 40 mg/día en los otros dos (Krymchantowski 2002y Steiner 1998). Para los otros ISRS, las dosis promedio fueron, respectivamente: citalopram 20 mg/día (Bendtsen 1996), paroxetina30 mg/día (Langemark 1993), sertralina mg/día (Boz 2003; Landy 1999), y fluvoxamina 50 mg/día (Bank 1994) ó 100 mg/día


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(Manna 1994). En los estudios que usaron amitriptilina como fármaco de comparación, la dosis promedio varió entre 25 mg/día(Bank 1994; Boz 2003) y 75 mg/día (Bendtsen 1996). Para los otros fármacos activos de comparación, las dosis promedio fueron,respectivamente: mianserina 60 mg/día (Manna 1994), desipramina (Walker 1997), y sulpirida 400 mg/día (Langemark 1993).

Patrocinio de los estudiosSiete estudios no proporcionaron ninguna información acerca del patrocinio económico (Adly 1992; Bank 1994; C. d'Amato1999a; Langemark 1993;Manna 1994; Oguzhanoglu 1999; Polisca 1992). Tres ensayos indicaron el financiamiento total o parcialpor parte de los fabricantes del ISRS evaluado (Bendtsen 1996; Steiner 1998; Walker 1997). Un ensayo recibió apoyo de unaorganización de beneficencia (Landy 1999), y otros dos afirmaron que no recibieron ningún apoyo económico ni de otro tipo(Boz 2003; Krymchantowski 2002).

País de origen e idioma de publicaciónVerFigure 01. Un estudio se realizó en Brasil (Krymchantowski 2002), dos en Dinamarca (Bendtsen 1996; Langemark 1993),tres en Italia (C. d'Amato 1999a; Manna 1994; Polisca 1992), dos en Turquía (Boz 2003; Oguzhanoglu 1999), uno en Hungría(Bank 1994), dos en EE.UU. (Adly 1992; Landy 1999), y dos en el Reino Unido (Steiner 1998; Walker 1997). El único trabajoincluido en un idioma diferente al inglés se publicó en Italiano (Polisca 1992).

Figure 01

CALIDAD METODOLÓGICA

ResumenLa mayoría de los ensayos incluidos presentó deficiencias metodológicas o en la descripción de la información. El método deasignación al azar no se describió adecuadamente en ninguno de los informes de los ensayos incluidos, ya sea en cuanto a lageneración o al ocultamiento de la secuencia de las asignaciones. La puntuación promedio de Jadad fue de 3,2 (rango de 2 a 4)para una puntuación máxima posible de 5 (verTabla 01, "Evaluación de la calidad metodológica: escala de Jadad"). En seis dediez ensayos se presentó una descripción adecuada del cegamiento (Bendtsen 1996; C. d'Amato 1999a; Krymchantowski 2002;Langemark 1993; Steiner 1998; Walker 1997). Los abandonos y retiros se informaron satisfactoriamente en todos los ensayos,con excepción del de Manna 1994, en el que resultó incierto si hubo algunos retiros después de la asignación al azar. Se sabe quela influencia de la calidad metodológica sobre el efecto del tratamiento es con frecuencia difícil de evaluar, porque es posible quelos detalles del método de un ensayo no se informen totalmente. Los lectores también deben ser conscientes de que el resumende la escala de Jadad confiere mayor validez a la calidad del informe que a la calidad metodológica real (Jüni 2001). Por ejemplo,la afirmación de la pérdida de pacientes durante el seguimiento logrará el punto asignado a este componente, de forma independiente


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de cuántos pacientes fueron excluidos. En consecuencia, las puntuaciones de calidad logradas por un determinado estudio en laescala de Jadad no siempre coincidieron con la impresión subjetiva de los revisores sobre la calidad de los mismos. Estasdeficiencias en aspectos de la calidad y descripción de la información son más significativas si se considera que siete de los 13estudios incluidos se publicaron después de la publicación de la declaración del CONSORT en 1996 (Begg 1996). Ninguno deestos estudios logró la puntuación máxima de 5, correspondiente a la información completa sobre los componentes metodológicosclave, básicos de un ensayo (asignación al azar, doble ciego, abandonos/retiros).

Diez de los estudios no intentaron especificar el método de asignación al azar (Bank 1994; Bendtsen 1996; C. d'Amato 1999a;Krymchantowski 2002; Landy 1999; Langemark 1993; Oguzhanoglu 1999; Steiner 1998; Walker 1997). En un estudio (Adly1992), el esquema de asignación al azar fue controlado por la farmacia, sin otra información. En otro estudio se menciona quese ocultó la secuencia de asignación, sin otra información (Polisca 1992). En el estudio de Bendtsen 1996 la asignación al azarse realizó en bloques de seis pacientes, sin especificar el método usado. Para el estudio de Boz 2003, se pudo establecer contactocon los autores y obtener información adicional: la generación de la secuencia se realizó mediante un programa de computación(no especificado), y no se intentó ocultar la asignación de los pacientes.

Un estudio (Walker 1997) fue con cegamiento simple (del cuidador), y fue el único en el que los investigadores también informaronel mantenimiento del cegamiento. Dos ensayos adoptaron un diseño abierto (Boz 2003; Oguzhanoglu 1999), y uno no proporcionóninguna información acerca del doble ciego (Polisca 1992). En cinco estudios se describió que el tratamiento de control eraindistinguible de la intervención de prueba (Bendtsen 1996; C. d'Amato 1999a; Krymchantowski 2002; Langemark 1993; Steiner1998). Aunque en el estudio de Langemark 1993 se indicó que era doble ciego y que los fármacos tenían una apariencia idéntica,los dos brazos recibieron un número diferente de comprimidos cada día. Ninguno de los estudios empleó investigadoresindependientes para monitorizar los eventos adversos y evaluar los resultados de eficacia. Dado que los eventos adversos entredos fármacos pueden ser diferentes, la probabilidad de que los investigadores que evalúan los resultados no tengan el cegamientoadecuado es mayor en los ensayos que comparan dos tratamientos.

Existen dudas específicas acerca de un estudio (Polisca 1992), que informó resultados sumamente positivos a favor de la fluoxetina,pero que se caracterizó por una falta general de detalles en la información. Estas inquietudes incluyen: (1) la ausencia de pruebasclaras de que los pacientes fueran realmente asignados al azar; (2) El 100% de los pacientes (n = 60) completó el estudio; (3) ladescripción insuficiente del análisis estadístico adoptado y (4) la presentación de medias y desviaciones estándar idénticas parados resultados diferentes (frecuencia y uso de fármacos sintomáticos/analgésicos).

Cuestiones estadísticas

Tamaño de las muestras y poder estadísticoEl tamaño de la muestra se basó en cálculos previos del poder estadístico sólo en un ensayo (Steiner 1998). En dos ensayos huboexclusiones antes del tratamiento (Manna 1994; Steiner 1998). La mayoría de los estudios fueron de tamaño pequeño. La medianadel tamaño de la muestra fue de 50 pacientes asignados al azar (rango intercuartil de 39 a 53). La tasa promedio de abandonosfue del 20% de todos los pacientes asignados al azar y, por consiguiente, el tamaño real de la muestra en los estudios fue muchomás pequeño. El tamaño pequeño de la muestra se relaciona con errores de tipo 2 (Altman 1990; Hotopf 1997; Hotopf 1999). Sila mediana del número de pacientes asignados al azar es de 25 por brazo del ensayo, y un quinto de los individuos abandonan elestudio, entonces el análisis completo sólo incluirá a 20 pacientes por grupo. Estos estudios carecen del poder estadístico paradetectar diferencias incluso muy importantes entre el fármaco y el placebo o entre dos tratamientos diferentes. Si se supone, porejemplo, que los antidepresivos tricíclicos reducen la frecuencia de los ataques de cefalea en un 50%, una reducción de sólo el30% con los ISRS sería una diferencia de interés para el médico. Para detectar tal diferencia con un poder estadístico del 80% yun intervalo de confianza del 95% en una prueba de dos colas, se necesitarían 103 individuos en cada brazo del ensayo. Ningunode los ensayos aquí considerados podría detectar dicha diferencia. Aún si se aumentara la diferencia entre los dos tratamientos aun 40%, se necesitaría que 25 pacientes finalizaran el ensayo en cada grupo. Sólo tres de los ensayos incluidos podrían detectartal diferencia.

Comparaciones múltiplesLa falta de poder estadístico se refleja en el uso de un gran número de escalas de calificación para medir los resultados. Además,la mayoría de los ensayos analizó los múltiples resultados en numerosos intervalos temporales diferentes (cuatro semanas, ochosemanas, etc.), lo que aumentó exponencialmente el número de comparaciones. La realización de comparaciones múltiples generacon facilidad errores de tipo I, mediante los cuales se logra significación estadística en medidas específicas con cifras pequeñas(Thornley 1998). Aún cuando se consideró un solo intervalo de tiempo por ensayo, se realizó un total de 47 comparaciones entrelos 13 ensayos, con una mediana de 4 (rango de 1 a 6). Si se consideran todos los intervalos temporales, se calcularon más de100 comparaciones. Solamente en dos estudios (Bendtsen 1996; Boz 2003) se indicó que se había utilizado alguna forma decorrección para las pruebas múltiples (corrección de Bonferroni). La cantidad de hallazgos presentados dará lugar entonces a


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resultados significativos engañosos, que aparecen por azar. También existen algunas inquietudes en cuanto a la relevancia clínicade algunas de las escalas y subescalas utilizadas. Por ejemplo, nueve estudios intentaron medir algún índice de cefaleas medianteocho escalas diferentes, ninguna de las cuales estaba validada en estudios anteriores.

Análisis del tipo intención de tratar ("intention-to-treat analysis")Diez estudios no intentaron realizar ningún tipo de análisis por intención de tratar (intention-to-treat analysis). De hecho, elnúmero de pacientes en el análisis final, cuando se informó, rara vez coincidió con aquel informado al inicio. Sólo dos estudios(C. d'Amato 1999a; Polisca 1992) analizaron a los pacientes sobre la base del grupo al que se asignaron, pero esto se relacionócon el hecho que no hubo abandonos en ninguno. El estudio de Manna 1994 no especificó el número de pérdidas. Como resultado,los estudios se han analizado sobre una base por protocolo.

Informe del análisis estadísticoEn cuatro estudios se informaron sólo las comparaciones dentro de los grupos (Bank 1994; C. d'Amato 1999a; Landy 1999;Walker 1997). En dichos estudios se pierden las ventajas de asignar al azar a los pacientes, lo que transforma a estos ensayoscontrolados aleatorios en algún tipo de series de casos de tiempo interrumpido (Cook 1979). En seis estudios no se presentaronlas medidas de variabilidad entre los dos brazos. En cuatro estudios se registraron otros problemas estadísticos, como el uso deuna cola unilateral en los análisis (Manna 1994; Steiner 1998) y el uso de la prueba de Student en lugar de la prueba t para muestrasapareadas.

RESULTADOS

Cuando fue posible, para cada resultado de eficacia se consideraron los resultados en dos puntos temporales diferentes delseguimiento en la misma tabla de MetaView (8 y 12 semanas). Los eventos adversos se incluyen en los diagramas con y sinrelación a los subgrupos de diagnóstico de cefalea.

Como se informó más arriba (ver"Descripción de los estudios"), cuatro de los estudios incluidos reclutaron sólo pacientes conmigraña (Adly 1992; Bank 1994; C. d'Amato 1999a; Steiner 1998); cinco incluyeron pacientes con cefalea tensional crónicasolamente (Bendtsen 1996; Boz 2003; Langemark 1993; Manna 1994; Walker 1997); uno incluyó pacientes con migraña, cefaleatensional crónica y cefalea tensional episódica (Oguzhanoglu 1999); y dos incluyeron pacientes con cefalea diaria crónica(Krymchantowski 2002; Polisca 1992).

MigrañaSeis estudios incluyeron pacientes con migraña: cuatro de ellos compararon un ISRS con placebo (fluoxetina: Adly 1992; C.d'Amato 1999a; Steiner 1998; sertralina: Landy 1999), y dos, compararon un ISRS con otro antidepresivo (fluoxetina versusamitriptilina, Oguzhanoglu 1999; fluvoxamina versus amitriptilina, Bank 1994).

ISRS versus placeboDe los cuatro ensayos que compararon un ISRS con placebo, uno de ellos (Steiner 1998) informó los datos continuos sobrediversos resultados de eficacia, pero ningún dato de la varianza; por lo tanto, no pudo incluirse en los análisis de MetaView.Ninguno de los cuatro ensayos informó datos sobre la duración de la cefalea, los días de ausentismo en el trabajo, la calidad devida o la relación costo-efectividad.

Frecuencia de la cefaleaSteiner 1998 fue el único ensayo que consideró este resultado, ya que evaluó los cambios respecto del valor inicial tanto en (i)el número de ataques por mes (corregido a 28 días) como en (ii) el número de días con migraña por mes (corregido a 28 días).Para el número de ataques por mes, no hubo ninguna diferencia significativa entre la fluoxetina y el placebo después de dos mesesde tratamiento: la frecuencia promedio disminuyó de 3,3 a 1,8 con la fluoxetina, y de 4,1 a 2,4 con el placebo (no se informaronvalores de F ni de P). Después de tres meses de tratamiento, la fluoxetina fue significativamente mejor que el placebo (frecuenciapromedio 1,6 versus 3,0 respectivamente; F = 4,55; P = 0,041). Para el número de días con migraña por mes, los resultados sepresentaron sólo para los tres meses. No hubo diferencias significativas entre la fluoxetina y el placebo: el número promedio dedías con migraña disminuyó de 7,2 a 4,1 con la fluoxetina, y de 8,8 a 6,6 con el placebo (no se informaron valores de F ni de P).

Índice de cefaleaTres ensayos proporcionaron datos en un formato sin ambigüedades (Adly 1992; C. d'Amato 1999a; Landy 1999). Adly 1992utilizó una puntuación de la migraña basada en los diarios de los pacientes, que combinó un registro subjetivo de la intensidad yla duración de la cefalea con la cantidad de medicación utilizada para terminar el ataque. Se calcularon las puntuaciones paracada día y se sumaron para cada período de dos semanas. El tratamiento finalizó después de ocho semanas. C. d'Amato 1999acalculó un Índice Total de Dolor (Pain Total Index - PTI), mediante la combinación de la intensidad del dolor y las horas con


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cefalea por mes. El algoritmo fue el siguiente: PTI = (D1 x 1) + (D2 x 2) + (D3 x 3), donde 1, 2 y 3 son niveles de intensidad deldolor, y D1, D2 y D3 son las horas con cefalea por mes, con intensidad de 1, 2 y 3, respectivamente. El tratamiento finalizódespués de 24 semanas. Landy 1999 calculó un índice de cefalea definido como la suma del producto de cada nivel de intensidad(1 a 3: desde dolor leve sin consecuencias hasta dolor intenso que impide cualquier actividad) por la duración (en horas) a cadanivel de dolor (D1 a D3). El tratamiento finalizó después de ocho semanas.

Los tres estudios aportaron datos para el análisis a las ocho semanas (Comparación Nº 01 01 01): la DME combinada, con unmodelo de efectos aleatorios, fue de -0,14 (IC del 95%: -0,57 a 0,30), la cual no es estadísticamente significativa. Para el análisisa las 12 semanas, sólo C. d'Amato 1999a presentó datos (Comparación Nº 01 01 02): la DME fue -0,32 (IC del 95%: -0,88 a0,25), la cual tampoco fue estadísticamente significativa.

Gravedad de la cefaleaSólo Steiner 1998 informó datos sobre esta medida de resultado. Los investigadores usaron una escala de tres puntos (1 = leve,2 = moderada, 3 = grave) y la Patient's Global Impression of Disease Severity (escala de Impresión Global del Paciente de laGravedad de la Enfermedad), una escala analógica visual de 100 mm, para medir la gravedad de la cefalea. Después de tres mesesde tratamiento, no hubo ninguna diferencia significativa entre los dos grupos con la escala de tres puntos (puntuaciones promedioal inicio y a los tres meses: 1,7 y 1,9 con fluoxetina; 1,7 y 1,7 con placebo), pero las reducciones en la escala Patient's GlobalImpression of Disease Severity fueron significativamente mayores con la fluoxetina a los dos meses (F = 5,75; P = 0,033) y a lostres meses (F = 3,83; P = 0,060). Las puntuaciones promedio fueron las siguientes:

Fluoxetina:Al inicio: 51.32 meses: 28.33 meses: 23.8

Placebo:Al inicio: 56.22 meses: 49.23 meses: 40.9

Uso de fármacos sintomáticos / analgésicosSólo Steiner 1998 evaluó el uso agudo de fármacos. El número promedio de dosis por ataque aumentó levemente en ambos gruposdesde el inicio hasta los tres meses, de 2,4 a 2,9 con la fluoxetina y de 2,0 a 2,3 con el placebo. No hubo diferencias significativasentre ambos grupos (no se informaron valores de F ni de P).

Mejoría en el estado de ánimoSólo Adly 1992 informó datos sobre esta medida de resultado. Los pacientes se evaluaron antes y después del tratamiento mediantela Zung Depression Rating Scale (Escala de calificación de la depresión de Zung). Seis de los nueve pacientes en el grupo defluoxetina tuvieron diagnóstico de depresión, mientras que cuatro de los nueve en el grupo de placebo recibieron el mismodiagnóstico. Después de ocho semanas de tratamiento, no hubo diferencias significativas entre los dos grupos en la puntuaciónpromedio de la Zung Depression Rating Scale (DMP -6,11; IC del 95%: -15,93 a 3,71; Comparación Nº 01 02).

Tolerabilidad - número de pacientes que se retiraron del tratamiento debido a cualquier motivoLos cuatro ensayos incluidos (Adly 1992; C. d'Amato 1999a; Landy 1999; Steiner 1998) contribuyeron a este análisis (ComparaciónNo. 01 03). Los ensayos incluyeron a 161 pacientes, de los cuales 86 recibieron un ISRS y 75, un placebo. De los pacientes querecibieron un ISRS, el 29,1% (25) se retiró del tratamiento, en comparación con el 26,7% (20) de aquellos que recibieron placebo.No hubo ninguna diferencia significativa entre los dos tratamientos (OR de Peto 1,49; IC del 95%: 0,70 a 3,16).

Tolerabilidad - número de pacientes que se retiraron del tratamiento debido a los eventos adversosLos mismos cuatro ensayos aportaron datos para este análisis (Comparación Nº 01 04). De los pacientes que recibieron un ISRS,el 7,0% (6/86) se retiró del tratamiento debido a eventos adversos, comparado con el 6,7% (5/75) de aquellos que recibieronplacebo. Nuevamente, tampoco hubo ninguna diferencia significativa entre los dos tratamientos (OR de Peto 1,25; IC del 95%:0,36 a 4,35). Las razones de los retiros se describen para cada estudio en la tabla "Características de los estudios incluidos".

Eventos adversos levesEl número de pacientes con efectos adversos leves se informó en dos estudios (Adly 1992; C. d'Amato 1999a). En el estudio deAdly 1992, 3/16 pacientes tratados con fluoxetina y 3/16 tratados con placebo presentaron efectos secundarios leves (con fluoxetina:insomnio y ansiedad, sensaciones extrañas en la piel, excitación e insomnio; con placebo: insomnio y ansiedad, debilidad, trastornosdel sueño). En el estudio de C. d'Amato 1999a, 8/32 pacientes que recibían fluoxetina y 3/20 de aquellos con placebo presentaron


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eventos adversos leves (con fluoxetina: pirosis, astenia, excitación, insomnio; con placebo: astenia, somnolencia). No hubodiferencias significativas entre ambos tratamientos (OR 1,46; IC del 95%: 0,47 a 4,52; Comparación Nº 01 05).

ISRS versus otro fármaco activoDos estudios compararon un ISRS con otro fármaco activo en pacientes con migraña. Los tratamientos de comparación fueronfluoxetina versus amitriptilina (Oguzhanoglu 1999) y fluvoxamina versus amitriptilina (Bank 1994). Oguzhanoglu 1999 noinformó ningún dato cuantitativo que se pudiera utilizar en el análisis de esta revisión. Ningún estudio informó datos sobre el usode fármacos sintomáticos/analgésicos, los días de ausentismo en el trabajo, la calidad de vida, la mejoría del estado de ánimo, ola relación costo-efectividad.

Frecuencia de la cefaleaEste resultado se consideró en dos estudios (Bank 1994; Oguzhanoglu 1999). Bank 1994 utilizó una medida de frecuenciadenominada Headache Unit Index (HUI) (Índice de Unidad de Cefalea), definida como el número de ataques de cefalea divididopor el número de días del período entre las consultas. El autor presentó sólo los análisis dentro de los grupos e informó que elHUI disminuyó significativamente desde el inicio hasta el final del tratamiento (tres meses) tanto con la fluvoxamina como conla amitriptilina. El análisis de la revisión no encontró ninguna diferencia significativa entre los dos tratamientos para el HUIpromedio a los tres meses (DMP -0,02; IC del 95%: -0,05 a 0,01; Comparación Nº 02 01 01). Oguzhanoglu 1999 describió sóloel análisis dentro de los grupos y no informó datos cuantitativos. Los investigadores indicaron que no encontraron ningunareducción significativa en la frecuencia de la cefalea (número de días con cefalea por mes) a los tres meses, en los pacientes conmigraña (n = 15) que recibieron ya sea fluoxetina o amitriptilina.

Índice de cefaleaSólo Bank 1994 proporcionó datos de una forma sin ambigüedades. Se usaron dos índices diferentes; los revisores prefirieron elque incorporó la frecuencia. Éste se denominó sencillamente Headache Index (HI) (Índice de Cefalea) y se definió como el númerode ataques de cefalea por la gravedad de los ataques (leve, moderada o grave), dividido por el número de días del período entrelas consultas. El autor sólo presentó los análisis dentro de los grupos e informó que el HI disminuyó significativamente desde elinicio hasta el final del tratamiento (tres meses) tanto con la fluvoxamina como con la amitriptilina. El análisis de la revisión nohalló ninguna diferencia significativa entre los dos tratamientos para el HI promedio a los tres meses (DME -0,53; IC del 95%:-1,13 a 0,08; Comparación Nº 02 02).

Gravedad de la cefaleaSolamente se consideró este resultado en Oguzhanoglu 1999. Los investigadores no definieron claramente la medida de gravedadutilizada, no informaron datos cuantitativos y sólo evaluaron las diferencias dentro de los grupos. Los mismos informaron queni la fluoxetina ni la amitriptilina redujeron significativamente la gravedad de la cefalea durante el período de tratamiento de tresmeses.

Duración de la cefaleaSolamente se consideró este resultado en Oguzhanoglu 1999. No se informaron datos cuantitativos. Los investigadores sólodescribieron los análisis dentro de los grupos e informaron que la fluoxetina redujo significativamente la duración de los ataquesa los dos meses (P = 0,015) y a los tres meses (P = 0,013). No se encontraron diferencias significativas dentro del grupo deamitriptilina.

Tolerabilidad - número de pacientes que se retiraron del tratamiento debido a cualquier motivoOguzhanoglu 1999 informó dos abandonos, pero no especificó el grupo de tratamiento, de manera que sólo Bank 1994 aportódatos para este análisis (Comparación Nº 02 03). De los pacientes que recibieron fluvoxamina, el 15,6% (5/32) se retiró deltratamiento, comparado con el 31,3% (10/32) de aquellos tratados con amitriptilina; la diferencia entre los dos tratamientos nofue estadísticamente significativa (OR de Peto 0,42; IC del 95%; IC: 0,13 a 1,34).

Tolerabilidad - número de pacientes que se retiraron del tratamiento debido a eventos adversosEn el estudio de Bank 1994, el 9,4% de los pacientes que recibieron fluvoxamina (3/32) se retiró del tratamiento debido a loseventos adversos, en comparación con el 21,9% de aquellos tratados con amitriptilina (7/32). La diferencia no fue estadísticamentesignificativa (OR de Peto 0,39, IC del 95%: 0,10 a 1,50; Comparación Nº 02 04). Las razones de los retiros se describen en latabla "Características de los estudios incluidos".

Eventos adversos levesEn el estudio de Oguzhanoglu 1999 los investigadores no especificaron qué tipo de cefalea tenían los pacientes que presentaronefectos adversos leves. Por lo tanto, los datos de este estudio sólo se pudieron analizar sin tener en cuenta el diagnóstico de lacefalea (ver más abajo y la Comparación Nº 08 03). En el ensayo de Bank 1994, el 12,5% de los pacientes tratados con fluvoxamina(4/32) presentaron somnolencia, boca seca, náuseas o debilidad general durante la primera semana; y el 15,6% de los pacientes


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que recibieron amitriptilina (5/32) presentó somnolencia. La diferencia entre los dos tratamientos no fue estadísticamentesignificativa (OR 0,77; IC del 95: 0,19 a 3,18; Comparación Nº 02 05).

Cefalea tensionalSeis estudios reclutaron pacientes con cefalea tensional. Los seis incluyeron pacientes que presentaban cefalea tensional crónica;uno (Oguzhanoglu 1999) también incluyó pacientes con cefalea tensional episódica. Un estudio comparó un ISRS (citalopram)con placebo (Bendtsen 1996). El mismo estudio, junto con los cinco restantes, compararon un ISRS con otro antidepresivo, delsiguiente modo:

• fluoxetina versus amitriptilina: un estudio (Oguzhanoglu 1999);• fluoxetina versus desimipramina: un estudio (Walker 1997);• fluvoxamina versus mianserina: un estudio (Manna 1994);• citalopram versus amitriptilina: un estudio (Bendtsen 1996);• paroxetina versus sulpirida: un estudio (Langemark 1993); y• sertralina versus amitriptilina: un estudio (Boz 2003).

Manna 1994, Oguzhanoglu 1999 y Walker 1997 proporcionaron datos incompletos, de manera que no fue posible incluirlos enlos análisis de los datos de resultados continuos. Para Bendtsen 1996 fue posible estimar las desviaciones estándar para todos losresultados continuos, mientras que para Langemark 1993 sólo se pudo realizar este cálculo para dos resultados: la Patient's GlobalEvaluation of drug performance (Evaluación Global del Paciente del rendimiento de los fármacos) y la Observer's Global Evaluationof drug performance (Evaluación Global del Observador del rendimiento de los fármacos). Ninguno de los seis estudios informódatos sobre los días de ausentismo en el trabajo o la relación costo-efectividad.

ISRS versus placeboBendtsen 1996 fue el único estudio que comparó un ISRS (citalopram) con placebo en pacientes con cefalea tensional. Treintay cuatro participantes con cefalea tensional crónica fueron tratados con citalopram, amitriptilina y placebo en un estudio cruzado(crossover) de tres grupos. A las ocho semanas, se consideraron siete resultados. Los análisis de la revisión no mostraron ningunadiferencia estadísticamente significativa entre el citalopram y el placebo para cualquiera de estos resultados. Los resultados fueroncomo sigue:

Frecuencia de la cefalea (número de días con cefalea): DMP -0,20 (IC del 95%: -3,94 a 3,54; Comparación 03-01);Índice de cefalea: DME -0,11(IC del 95%: -0,59 a 0,36; Comparación 03-02);Gravedad de la cefalea: DMP -0,30 (IC del 95%: -1,13 a 0,53; Comparación 03-03);Duración de la cefalea (horas por día): DMP -0,07 (IC del 95%: -2,69 a 2,55; Comparación 03-04);Uso de fármacos sintomáticos / analgésicos: DMP 1,00 (IC del 95%: -14,12 a 16,12; Comparación 03-05);Retiros por cualquier motivo: OR de Peto 0,66 (IC del 95%: 0,11 a 3,97; Comparación 03-06);Retiros debidos a eventos adversos: OR de Peto 0,14 (IC del 95%: 0,00 a 6,82; Comparación 03-07);Número de pacientes con eventos adversos leves: OR 1,00 (IC del 95%: 0,40 a 2,47; Comparación 03-08).

ISRS versus otro fármaco activo

Frecuencia de la cefaleaDos estudios informaron los datos sobre la frecuencia de la cefalea (número de días con cefalea por mes), los cuales pudieronutilizarse en el análisis de MetaView (Bendtsen 1996; Boz 2003). A las ocho semanas, la estimación combinada incluyó a 152pacientes, de los cuales 75 recibieron un ISRS (citalopram o sertralina) y 77, un antidepresivo tricíclico (amitriptilina). La DMP,al usar un modelo de efectos aleatorios, fue de 0,76 (IC del 95%: -2,05 a 3,57; Comparación Nº 04 01 01), la cual no esestadísticamente significativa. Bendtsen 1996 informó que la amitriptilina redujo significativamente las tasas de frecuencia (P =0,01) en comparación con el placebo, mientras que la diferencia entre el citalopram y el placebo no fue significativa. A las 12semanas sólo Boz 2003 informó datos: la DMP fue de 0,80 (IC del 95%: -1,29 a 2,89; Comparación 04 01 02), y tampoco fueestadísticamente significativa.

Dos estudios presentaron resultados sobre la frecuencia de la cefalea que no pudieron usarse en el análisis de MetaView. Manna1994 describió sólo los resultados dentro de los grupos para la población global del estudio a las ocho semanas (tanto la fluvoxaminacomo la mianserina redujeron significativamente [P < 0,01] el número de días con cefalea), pero indicó que la fluvoxamina fuesignificativamente mejor que la mianserina para este resultado entre los pacientes no deprimidos (P < 0,05); no se informarondatos cuantitativos. Oguzhanoglu 1999 describió sólo los análisis dentro de los grupos para los datos sobre la frecuencia de cefalea(número de días con cefalea) y no informó datos cuantitativos. Entre los pacientes con cefalea tensional crónica (n = 13), lafluoxetina fue significativamente eficaz sólo a las ocho semanas, mientras que la amitriptilina redujo significativamente lafrecuencia de la cefalea a las ocho y también a las 12 semanas; entre los pacientes con cefalea tensional episódica (n=19), la


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situación fue inversa; la fluoxetina fue significativamente eficaz a las ocho y a las 12 semanas, mientras que la amitriptilina redujola frecuencia de la cefalea sólo a las ocho semanas.

Índice de cefaleaDos estudios informaron los datos sobre esta medida de resultado: Bendtsen 1996 utilizó un índice de migraña que combinó laintensidad y la duración de la cefalea, mientras que Boz 2003 calculó el índice de cefalea como la frecuencia de la cefalea por laintensidad promedio por la duración, dividido por 28 días. Solo fue posible combinar los resultados de los dos estudios para lasocho semanas: la estimación combinada incluyó a 152 pacientes, de los cuales 75 recibieron un ISRS (citalopram o sertralina) y77, un antidepresivo tricíclico (amitriptilina). La DME con un modelo de efectos aleatorios fue 0,42 (IC del 95%: 0,00 a 0,85),a favor del antidepresivo tricíclico (Comparación Nº 04 02 01). Bendtsen 1996 informó que la diferencia entre la amitriptilina yel placebo fue estadísticamente significativa (P = 0,002) a favor de la amitriptilina, mientras que la diferencia entre el citalopramy el placebo no fue significativa (P = 0,68).

A las 12 semanas sólo Boz 2003 informó datos: la DME resultante fue 0,51 (IC del 95%: 0,08 a 0,95; Comparación Nº 04 0202), nuevamente a favor del antidepresivo tricíclico. Boz 2003 también informó el número de pacientes con una reducción mayoral 50% del índice de cefaleas después de 12 semanas: un número significativamente mayor de pacientes mejoraron por encimadel valor inicial en el grupo de amitriptilina que en el grupo de sertralina (OR 0,30; IC del 95%: 0,12 a 0,75; Comparación Nº 0403). El NNT fue 4 (IC del 95%: 2 a 12).

Gravedad de la cefaleaEste resultado se consideró en seis estudios, pero sólo dos de ellos (Bendtsen 1996; Boz 2003) informaron datos cuantitativosque pudieron incluirse en el análisis de la revisión. Ambos estudios usaron una escala de 10 puntos para evaluar la gravedad:Bendtsen 1996 una escala ordinal y Boz 2003 una escala analógica visual. Como ya se mencionó, fue posible combinar losresultados sólo para las ocho semanas, y la estimación combinada incluyó a 152 pacientes, de los cuales 75 recibieron un ISRS(citalopram o sertralina) y 77, un antidepresivo tricíclico (amitriptilina). La DMP, cuando se utilizó un modelo de efectos aleatorios,fue 0,32 (IC del 95%: -0,55 a 1,19; Comparación Nº 04 04 01), la cual no fue estadísticamente significativa. Bendtsen 1996informó que ni la diferencia entre el citalopram y el placebo ni entre la amitriptilina y el placebo fueron estadísticamentesignificativas. A las 12 semanas sólo Boz 2003 informó datos: la DMP resultante fue de 1,70 (IC del 95%: 1,06 a 2,34; ComparaciónNº 04 04 02), la cual fue estadísticamente significativa a favor de la amitriptilina.

De los cuatro estudios restantes, Walker 1997, Langemark 1993, y Manna 1994 utilizaron escalas ordinales de 10, 5 y 3 puntos,respectivamente, para evaluar la gravedad de la cefalea, mientras que Oguzhanoglu 1999 no definió claramente la medida degravedad empleada. Walker 1997 no encontró diferencias significativas entre la fluoxetina y la desipramina en cuanto al cambiode la puntuación de dolor desde el inicio hasta los tres meses; no se informaron datos cuantitativos. Langemark 1993 informóque, a las ocho semanas, las puntuaciones de gravedad de la cefalea disminuyeron significativamente (P < 0,001) desde los nivelesiniciales con la paroxetina (cambio promedio -0,4) y la sulpirida (cambio promedio -0,7); no hubo diferencias significativas entrelos dos tratamientos (P = 0,24). Manna 1994 describió sólo los resultados de la gravedad de la cefalea dentro de los grupos parala población global del estudio a las ocho semanas (la fluvoxamina y la mianserina redujeron ambas significativamente [P < 0,01]la gravedad de la cefalea), pero mencionó que la fluvoxamina fue significativamente mejor que la mianserina para este resultadoentre los pacientes no deprimidos (P < 0,05); no se informaron datos cuantitativos. Oguzhanoglu 1999 describió sólo los análisisdentro de los grupos de los resultados para la gravedad de la cefalea, y no presentó datos cuantitativos. Entre los pacientes concefalea tensional crónica (n = 13), "ningún fármaco fue eficaz contra la intensidad del dolor". Entre los pacientes con cefaleatensional episódica (n = 19), la fluoxetina redujo significativamente la gravedad del dolor a las ocho semanas, pero no a las 12semanas; La amitriptilina no tuvo un efecto significativo.

Duración de la cefaleaEste resultado se consideró en dos estudios (Bendtsen 1996; Boz 2003). Bendtsen 1996 informó los resultados de la duracióncomo horas de cefalea durante cuatro semanas; los revisores volvieron a calcular los datos como horas de cefalea por día. A lasocho semanas, la estimación combinada incluyó a 152 pacientes, de los cuales 75 recibieron un ISRS (citalopram o sertralina) y77, un antidepresivo tricíclico (amitriptilina). La DMP, al utilizar un modelo de efectos aleatorios, fue 1,26 (IC del 95%: 0,06 a2,45; Comparación Nº 04 05 01), significativamente a favor de la amitriptilina. Bendtsen 1996 informó que la diferencia entrela amitriptilina y el placebo fue estadísticamente significativa (P = 0,01), mientras que la diferencia entre el citalopram y el placebono fue significativa. A las 12 semanas sólo Boz 2003 informó datos: la DMP resultante fue 1,30 (IC del 95%: -0,39 a 2,99;Comparación Nº 04 05 02), la cual no fue estadísticamente significativa.

Uso de fármacos sintomáticos / analgésicosEste resultado se consideró en cuatro estudios, pero sólo dos de ellos (Bendtsen 1996; Boz 2003) informaron datos cuantitativosque pudieron incluirse en el análisis de la revisión. A las ocho semanas, la estimación combinada incluyó a 152 pacientes, de los


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cuales 75 recibieron un ISRS (citalopram o sertralina) y 77, un antidepresivo tricíclico (amitriptilina). La DMP (dosis/cuatrosemanas), con un modelo de efectos aleatorios, fue 4,98 (IC del 95%: 1,12 a 8,84), significativamente a favor de los antidepresivostricíclicos (Comparación Nº 04 06 01). Bendtsen 1996 informó que la diferencia entre la amitriptilina y el placebo fueestadísticamente significativa (P = 0,02), mientras que la diferencia entre el citalopram y el placebo no fue significativa. A las12 semanas, sólo Boz 2003 informó datos, los que también favorecieron significativamente a la amitriptilina (DMP 5,40; IC del95%: 1,10 a 9,70; Comparación Nº 04 06 02).

De los dos estudios restantes, Langemark 1993 informó que, a las ocho semanas, el número de comprimidos de analgésicosconsumidos por día había disminuido significativamente, en comparación con el valor inicial, con la paroxetina (cambio promedio-0,8 comprimidos; P < 0,05) y la sulpirida (cambio promedio -1,3 comprimidos; P < 0,005); no hubo diferencias significativasentre los dos tratamientos (P = 0,39). Walker 1997 no informó ninguna diferencia significativa entre la fluoxetina y la desipraminaen la reducción de la ingesta de analgésicos desde el inicio hasta los tres meses; no se informaron datos cuantitativos.

Calidad de vidaSólo Walker 1997 informó los datos sobre esta medida de resultado. Los investigadores utilizaron el Medical Outcomes Study,Short Form-36 (SF-36) (Estudio de Resultados Médicos, Formulario Breve-36) para evaluar la calidad de vida. Informaron quelas puntuaciones del SF-36 mejoraron significativamente a las 12 semanas en todas las subescalas, con excepción de dos("funcionamiento de roles - emocional" y "funcionamiento social"), entre los pacientes que completaron el ensayo (n = 25, ambosgrupos de tratamiento combinados); no hubo diferencias significativas entre los dos grupos de tratamiento para este resultado.No se informó ningún valor de P entre los grupos, y los datos cuantitativos informados no estaban desglosados por grupo detratamiento.

Mejoría del estado de ánimoLa mejoría del estado de ánimo depresivo se evaluó en dos estudios, (Manna 1994; Walker 1997), ninguno de los cuales informódatos cuantitativos utilizables. Manna 1994 evaluó a los pacientes mediante la Zung Self-Rating Depression Scale (Escala decalificación personal de depresión de Zung) y la Hamilton Depression Rating Scale (Escala de calificación de depresión deHamilton). Al inicio, 12 de los 20 pacientes en el grupo de fluvoxamina recibieron el diagnóstico de depresión leve, y 13 de los20 en el grupo de mianserina recibieron el mismo diagnóstico. Después de ocho semanas de tratamiento, los investigadoresinformaron que las puntuaciones en ambas escalas mejoraron significativamente en ambos grupos de tratamiento (P < 0,01), sindiferencias significativas entre ellos para cualesquiera de las escalas (no se informaron los valores de P). Los datos se proporcionaronsólo en forma de histogramas, y los pacientes deprimidos no se analizaron como un subgrupo de interés.

Walker 1997 utilizó la Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) (Escala hospitalaria de ansiedad y depresión) y laMontgomery and Asberg Depression Rating Scale (MADRS) (Escala de calificación de depresión de Montgomery y Asberg)para evaluar a los pacientes. Según la MADRS, ocho de los 37 pacientes (22%) que ingresaron en el ensayo en ambos grupos detratamiento combinados, estaban deprimidos; según la HADS, con una puntuación de corte de 20, 12 de los 37 pacientes (32%)tenían depresión. Los investigadores informaron que las puntuaciones tanto de la MADRS como de la HADS mejoraronsignificativamente a las 12 semanas entre los pacientes que completaron el ensayo (n = 25, ambos grupos de tratamientocombinados), y que no hubo diferencias significativas entre los dos grupos para estos resultados. No se informaron valores de Pentre los grupos, y los datos cuantitativos informados no estaban desglosados por grupo de tratamiento.

Otros resultadosEn el estudio de Langemark 1993 se solicitó a los pacientes que realizaran un juicio global de cada fármaco al finalizar eltratamiento (a las ocho semanas o al momento del retiro debido a un evento adverso), mediante una escala ordinal de 5 puntos(sin valor, deficiente, regular, bueno, excelente). No hubo ninguna diferencia estadísticamente significativa entre los dos grupospara este resultado (DME 0,50; IC del 95%: -0,08 a 1,07; Comparación Nº 04 07).

Tolerabilidad - número de pacientes que se retiraron del tratamiento debido a cualquier motivoCuatro ensayos aportaron datos para este análisis (Bendtsen 1996; Boz 2003; Langemark 1993; Walker 1997). Los ensayosincluyeron a 257 pacientes, de los cuales 127 recibieron un ISRS y 130, otro fármaco activo. De los pacientes que recibieron unISRS, el 14,2% (18) se retiró del tratamiento, en comparación con el 10,0% (13) de los que recibieron el tratamiento alternativo.No hubo diferencias significativas entre los tratamientos (OR de Peto 1,55; IC del 95%: 0,71 a 3,38; Comparación Nº 04 08).

Tolerabilidad - número de pacientes que se retiraron del tratamiento debido a los eventos adversosLos mismos cuatro ensayos aportaron datos para este análisis (Bendtsen 1996; Boz 2003; Langemark 1993; Walker 1997). Delos pacientes que recibieron un ISRS, el 8,7% (11/127) se retiró del tratamiento debido a algún evento adverso, comparado conel 8,5% (11/130) de aquellos tratados con el otro fármaco. No hubo diferencias significativas entre los tratamientos (OR de Peto1,04; IC del 95%: 0,41 a 2,60; Comparación Nº 04 09). Las razones de los retiros se describen para cada estudio en la tabla"Características de los estudios incluidos".


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Eventos adversos levesCinco de los seis ensayos incluidos informaron algunos datos sobre los efectos adversos leves (Bendtsen 1996; Boz 2003;Langemark 1993; Manna 1994; Walker 1997). Sólo Bendtsen 1996 informó el número global de pacientes con eventos adversosen una forma que se pudo analizar, ya que los datos se referían a casos-personas y no al número global de efectos adversos. Eneste ensayo, los investigadores hallaron que la amitriptilina indujo significativamente más efectos adversos leves que el citalopram(OR 0,13; IC del 95%: 0,05 a 0,36; Comparación Nº 04 10). Los efectos adversos leves más frecuentes en el grupo de amitriptilinafueron la somnolencia y la sensación de boca seca. El NND fue 8 (IC del 95%: 3 a 20).

Boz 2003 informó que ambos fármacos fueron en general bien tolerados, aunque la amitriptilina indujo más eventos adversosque la sertralina. Esta diferencia se debió principalmente al mayor número de pacientes que se quejaron de sensación de bocaseca (P = 0,001) y sedación (P = 0,13) en el brazo de amitriptilina.

En el estudio de Langemark 1993 los datos sobre el número de pacientes que presentaron eventos adversos leves se informaronpara todos los pacientes, incluidos aquellos que se cruzaron; por lo tanto, no fue posible incluir estos datos en el análisis. El 46%(19/41) de los pacientes que recibieron paroxetina experimentaron eventos adversos leves o moderados, comparados con el 56%(25/45) de los tratados con sulpirida. Los eventos adversos informados con mayor frecuencia con la paroxetina fueron sedación,náuseas y trastornos del sueño, mientras que los informados con mayor frecuencia con la sulpirida fueron sedación y depresión.

En el ensayo de Manna 1994, cuatro de los 20 pacientes en el grupo de fluvoxamina presentaron malestar abdominal, dos, anorexialeve y tres, irritabilidad; en el grupo de mianserina (n = 32) todos los pacientes experimentaron sedación, 12, aumento de peso ycuatro, boca seca. Walker 1997 informó que el efecto adverso más frecuente en el grupo de fluoxetina fueron las náuseas, presentesen tres de 12 pacientes (25%), mientras que el más frecuente en el grupo de desimipramina fue la sensación de boca seca, presenteen ocho de 13 pacientes (61%).

Cefalea diaria crónicaEn esta sección se consideraron los estudios que incluyeron pacientes con cefalea diaria crónica o migraña transformada. Polisca1992 describió el síndrome de cefalea de los pacientes incluidos como un tipo crónico de migraña, con episodios de cefaleatensional, y comparó la fluoxetina versus placebo. Existen dudas importantes acerca de la calidad metodológica de este estudio.En el estudio de Krymchantowski 2002 se incluyeron los pacientes que cumplieron con los criterios para la migraña transformadacon abuso de fármacos sintomáticos, quienes recibieron fluoxetina y amitriptilina, o amitriptilina sola. El estudio no proporcionódatos suficientes para el análisis de los resultados continuos.

Frecuencia de la cefalea y uso de fármacos sintomáticos/analgésicosSólo Polisca 1992 consideró estos resultados. El análisis de estos dos resultados se describe en el mismo párrafo porque Polisca1992 presentó exactamente los mismos resultados para ambas medidas. Para ambas medidas de resultado y ambos puntostemporales considerados, los resultados fueron estadísticamente significativos a favor de la fluoxetina (Comparación Nº 05 01 yNº 05 02). Después de ocho semanas, la DMP fue -3,30 (IC del 95%: -5,07 a -1,53); a las 12 semanas, la DMP fue -4,30 (IC del95%: -5,25 a -3,35).

Índice de cefaleaPolisca 1992 empleó dos índices de cefalea diferentes: el Pain Total Index (Índice Total de Dolor) y el Migraine Index (Índicede Migraña), ninguno de los cuales se definió en el estudio. Los pacientes fueron tratados durante 12 semanas. Para el ÍndiceTotal de Dolor (Comparación Nº 05 03), la DME, al usar un modelo de efectos aleatorios, fue -4,88 (IC del 95%: -5,92 a -3,85)a las ocho semanas y -3,74 (IC del 95%: -4,60 a -2,88) a las 12 semanas. Los resultados para el Índice de Migraña (ComparaciónNº 05 04) mostraron una DME más pequeña a las ocho semanas: -2,32 (IC del 95%: -2,98 a -1,66); a las 12 semanas, la DMEfue -7,08 (-8,48 a -5,67).

Krymchantowski 2002 calculó el Índice de Cefalea (Headache Index - HI) como la frecuencia (número total de días con cefaleadurante 30 días) por la intensidad (desde 0 = sin cefalea, hasta 4 = necesidad de reposo en cama). La diferencia entre la fluoxetinamás la amitriptilina y la amitriptilina sola no fue significativa (P = 0,27).

Tolerabilidad - número de pacientes que se retiraron del tratamiento debido a cualquier motivoEn el estudio de Polisca 1992 todos los pacientes completaron el estudio. En el ensayo de Krymchantowski 2002, el 30,0% (6)de los pacientes que recibieron la combinación de ISRS y amitriptilina se retiraron del tratamiento, en comparación con el 31,6%(6) de los pacientes tratados con amitriptilina sola (OR de Peto 0,93; IC del 95%: 0,24 a 3,56; Comparación Nº 06 01).

Tolerabilidad - número de pacientes que se retiraron del tratamiento debido a eventos adversosEn el estudio de Krymchantowski 2002, el 10,0% (2) de los pacientes que recibieron el ISRS se retiraron del tratamiento debidoa los eventos adversos. Ninguno de los pacientes tratados con amitriptilina sola se retiró debido a eventos adversos (OR de Peto


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7,41; IC del 95%: 0,45 a 123,06; Comparación Nº 06 02). Las razones de los retiros se describen en la tabla "Características delos estudios incluidos".

Eventos adversos levesKrymchantowski 2002 informó que el evento adverso más frecuente en ambos grupos fue la sensación de boca seca (seis pacientestanto en el grupo de fluoxetina más amitriptilina como en el de amitriptilina sola; OR 0,89; IC del 95%: 0,25 a 3,16; ComparaciónNº 06 03). Otros eventos adversos frecuentes fueron el aumento de peso y la pirosis, cada uno experimentado por cuatro pacientesen cada grupo.

Eventos adversos, considerados sin tener en cuenta los subgrupos de diagnóstico de cefalea

ISRS versus placebo

Tolerabilidad - número de pacientes que se retiraron del tratamiento debido a cualquier motivoSeis ensayos (Adly 1992; Bendtsen 1996; Landy 1999; Steiner 1998) contribuyeron a este análisis, pero en C. d'Amato 1999a yPolisca 1992 no hubo ningún retiro. Los ensayos incluyeron a 301 pacientes, de los cuales 156 recibieron un ISRS y 145, unplacebo. De los pacientes que recibieron un ISRS, el 17,3% (27) se retiró del tratamiento, comparado con el 15,9% (23) de losque recibieron placebo. No hubo diferencias significativas entre los tratamientos (OR de Peto 1,32; IC del 95%: 0,66 a 2,64;Comparación Nº 07 01).

Tolerabilidad - número de pacientes que se retiraron del tratamiento debido a eventos adversosLos mismos seis ensayos aportaron datos para este análisis. De los pacientes que recibieron un ISRS, el 3,8% (6) se retiró deltratamiento debido a los eventos adversos, comparado con el 4,1% (6) de los que recibieron placebo. Nuevamente, no huboninguna diferencia significativa entre los dos tratamientos (OR de Peto 1,02; IC del 95%: 0,31 a 3,34; Comparación Nº 07 02).Las razones de los retiros se describen en la tabla "Características de los estudios incluidos".

Eventos adversos levesDos ensayos (Adly 1992; Bendtsen 1996) aportaron datos para este análisis. Los ensayos incluyeron a 112 pacientes, de los cuales56 recibieron un ISRS y 56, un placebo. De los pacientes que recibieron un ISRS, el 30,4% (17) experimentó eventos adversosleves, comparado con el 32,1% (18) de los que recibieron placebo. No hubo ninguna diferencia significativa entre los dostratamientos (OR 0,92; IC del 95%: 0,40 a 2,09; Comparación Nº 07 03).

ISRS versus otro fármaco activo

Tolerabilidad - número de pacientes que se retiraron del tratamiento debido a cualquier motivoSeis ensayos (Bank 1994; Bendtsen 1996; Boz 2003; Krymchantowski 2002; Langemark 1993; Walker 1997) aportaron datospara este análisis. Estos ensayos incluyeron a 360 pacientes, de los cuales 179 recibieron un ISRS y 181, otro tratamiento activo.De los pacientes que recibieron un ISRS, el 16,2% (29) se retiró del tratamiento, comparado con el 16,0% (29) de los pacientestratados con placebo. No hubo una diferencia significativa entre los dos tratamientos (OR de Peto 1,01; IC del 95%: 0,56 a 1,80;Comparación Nº 08 01).

Tolerabilidad - número de pacientes que se retiraron del tratamiento debido a eventos adversosLos mismos seis ensayos aportaron datos para este análisis. De los pacientes que recibieron un ISRS, el 8,9% (16) se retiró debidoa efectos adversos relacionados con el fármaco, en comparación con el 9,9% (18) de los tratados con el otro tratamiento activo.No hubo una diferencia significativa entre los dos tratamientos (OR de Peto 0,89; IC del 95%: 0,43 a 1,84; Comparación Nº 0802). Las razones de los retiros se describen en la tabla "Características de los estudios incluidos".

Eventos adversos levesCuatro ensayos (Bank 1994; Bendtsen 1996; Krymchantowski 2002; Oguzhanoglu 1999) aportaron datos para este análisis. Estosincluyeron a 230 pacientes, de los cuales 117 recibieron un ISRS y 113, otro tratamiento activo. De los pacientes que recibieronun ISRS, el 34,2% (40) experimentó eventos adversos leves, en comparación con el 58,4% (66) de los que recibieron el tratamientoalternativo. La estimación combinada favoreció significativamente al ISRS (OR 0,34; IC del 95%: 0,13 a 0,92; Comparación Nº08 03). El NND fue 3 (IC del 95%: 1 a 8).

Análisis planificado de subgruposDos ensayos (Manna 1994; Walker 1997) reclutaron pacientes con y sin depresión, pero no proporcionaron los datos por subgrupos.Adly 1992 reclutó a 10 pacientes con un diagnóstico posible de depresión, entre los 18 individuos que completaron el ensayo.Hubo una ausencia de datos para comparar los ensayos que incluyeron pacientes deprimidos versus aquellos en los que lospacientes no estaban deprimidos.


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No se encontró ningún estudio que comparara dos ISRS diferentes entre sí y, debido al número pequeño de ISRS estudiados, nofue posible realizar el análisis de subgrupos planificado para explorar las diferencias posibles entre los ISRS.

Prevención de la transformación en un síndrome de cefalea crónicaNo se encontró ningún ensayo que se centrara en la posibilidad de que los ISRS prevengan la transformación de la migrañaepisódica y la cefalea tensional en un síndrome de cefalea crónica.

DISCUSIÓN

Se identificaron 13 estudios que compararon los ISRS con placebo y con otros antidepresivos (amitriptilina, desipramina,mianserina, sulpirida), pero ninguno que comparara los ISRS con fármacos que no sean antidepresivos, para prevenir la cefalea(betabloqueantes, anticonvulsivantes, etc.) o con terapia física o conductual para la cefalea. Entre los resultados que pudieronanalizarse cuantitativamente, se halló que los ISRS no redujeron significativamente el índice de cefaleas en los pacientes conmigraña, cuando se los comparó con el placebo después de ocho semanas de tratamiento (tres ensayos; DME -0,14; IC del 95%:-0,57 a 0,30). En los pacientes con cefalea tensional crónica, los resultados de la revisión muestran una ingesta significativamentemayor de fármacos sintomáticos/analgésicos en los pacientes tratados con ISRS que en los tratados con antidepresivos tricíclicos,equivalente a cinco dosis más por mes (IC del 95%: 1 a 9; dos estudios). Los antidepresivos tricíclicos también redujeronsignificativamente la duración de la cefalea en 1,26 horas por día (IC del 95%: 0,06 a 2,45; dos estudios) y las puntuaciones delos índices de cefalea con una significación marginal (dos estudios; DME 0,42; IC del 95%: 0,00 a 0,85).

Cuando los datos se consideraron en conjunto para todos los diagnósticos de cefalea, las tasas de retiro por cualquier motivofueron levemente menores con el placebo (15,9%) que con los ISRS (17,3%), pero la diferencia no fue estadísticamente significativa(seis estudios; OR de Peto 1,32; IC del 95%: 0,66 a 2,64); por otra parte, no hubo diferencias en el número de retiros por eventosadversos: 4,1% y 3,8% respectivamente (seis estudios; OR de Peto 1,02; IC del 95% 0,31 a 3,34). Cuando los ISRS se compararoncon los antidepresivos tricíclicos en cuanto a los eventos adversos leves, se halló que los primeros fueron en general más toleradosque los tricíclicos, con tasas de incidencia respectivas de 34,2% y 58,4%, y un OR significativo de 0,34 (IC del 95%: 0,13 a 0,92).Esta tolerabilidad no se reflejó en el número de retiros por cualquier motivo: 16,2% para los ISRS y 16,0% para los tricíclicos(OR de Peto 1,01; IC del 95%: 0,56 a 1,80).

Otro metanálisis anterior (Tomkins 2001) examinó el tratamiento de la cefalea con antidepresivos. Los autores compararon tresclases diferentes de fármacos: ISRS, antidepresivos tricíclicos y antagonistas de la serotonina. En el grupo de los ISRS incluyeronsiete ensayos (a partir de una muestra total de 37 ensayos). Solamente se incluyen cuatro ensayos en ambas revisiones sistemáticas.En esta revisión no se incluyeron los otros tres ensayos porque el ISRS estudiado fue la femoxetina, un fármaco que ya fabricanlas compañías farmacéuticas y, por lo tanto, de ningún interés para los médicos. Los resultados globales son similares en las dosrevisiones: Tomkins 2001 halló que los tricíclicos y los bloqueadores de la serotonina fueron ambos beneficiosos, mientras quelos resultados para los ISRS fueron menos seguros.

A pesar de que la mayor parte de los estudios incluidos se publicaron en la última década, la mayoría tenía deficienciasmetodológicas o de descripción de la información (ver "Calidad metodológica de los estudios incluidos"). Ninguno de los ensayosinformó el cegamiento de la asignación del tratamiento y, a menudo, no se describió el método de cegamiento de los observadores.Hubo muy poca consideración sobre el poder estadístico por parte de los autores, el análisis por intención de tratar (intention-to-treatanalysis) se omitió por completo, hubo una importante tendencia a realizar pruebas múltiples y, por último, a menudo existieronambigüedades en la presentación de los resultados de los análisis, que se centraron en las comparaciones dentro de los grupos.Algunos lectores se pueden sorprender ante estos problemas metodológicos; los revisores no. Trabajos metodológicos previosmostraron que estos problemas son frecuentes en los estudios sobre los ISRS y los antidepresivos relacionados (Hotopf 1997;Hotopf 1999; Thornley 1998) y pueden encontrarse en forma más general en muchas especialidades médicas (Altman 1990).

Los estudios se clasificaron en dos formas crónicas amplias, ya sea de migraña o cefalea tensional (IHS 2004; Kaniecki 2003;Snow 2002). Se presentaron problemas con la clasificación de dos estudios, debido a que no utilizaron los criterios de diagnósticode la International Headache Society (IHS 1988; IHS 2004). Ambos clasificaron a los pacientes como si presentaran un trastornode cefalea crónica diaria. Fue necesario excluir dos estudios aleatorios porque los datos de los pacientes con migraña y cefaleatensional se proporcionaron juntos.

Se emplearon numerosos índices, escalas y subescalas en este número relativamente pequeño de ensayos. La relevancia clínicade algunos de estos instrumentos de calificación es dudosa (Thornley 1998). Por ejemplo, nueve estudios evaluaron los índicesde cefalea mediante ocho escalas diferentes, que combinaron de modos diversos la frecuencia, la gravedad y la duración de lacefalea; ninguna de estas escalas se había validado en estudios anteriores. Las únicas escalas que se habían evaluado formalmentefueron aquellas que examinaron a los pacientes en cuanto a la depresión (p.ej. la Zung Depression Scale o la Montgomery and


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Asberg Depression Scale), un resultado secundario para el tratamiento de los trastornos por dolor crónico (Snow 2002). Además,la hipótesis de trabajo de estos ensayos fue que el efecto de los ISRS no se debía a un efecto antidepresivo directo (Sindrup 2000).Por lo tanto, los ISRS deberían compararse con fármacos profilácticos que no sean antidepresivos o con tratamientos preventivosno farmacológicos, con el fin de evitar la confusión por los efectos del tratamiento antidepresivo. El uso de resultados múltiplessin uno primario predefinido, sin prioridades entre los resultados especificadas con antelación y sin saber si los resultados tienenla misma correlación puede aumentar el riesgo de selección de los datos y de distorsión de la información en el intento pordemostrar diferencias post hoc entre las intervenciones (Pocock 1997). Este problema se incrementa a causa del tamaño limitadode la mayoría de los ensayos incluidos.

Seis estudios consideraron el uso de fármacos sintomáticos/analgésicos como un resultado de interés, pero sólo tres de ellosproporcionaron datos numéricos. El uso de fármacos puede ser más difícil de interpretar que la frecuencia de la cefalea (medidasegún informes personales diarios) porque se basa en una respuesta conductual por parte del paciente, quien toma medicaciónpara el alivio agudo ante la aparición de una cefalea, y ello introduce un nivel adicional de variabilidad. Por lo tanto, aunque eluso de fármacos pueda ser una medida menos directa del efecto sobre las cefaleas que la frecuencia de los ataques, los revisoreslo consideran un resultado secundario atrayente, en particular debido a que el abuso de medicación aguda puede perpetuar oaumentar el trastorno de cefalea crónica (Kaniecki 2003).

La cefalea afecta numerosos aspectos de la vida de un individuo, incluidas las funciones social y ocupacional. No se encontrómención alguna acerca de los días de ausentismo en el trabajo o cualquier dato sobre la relación costo-efectividad. Sólo un estudioanalizó la calidad de vida mediante el SF-36. Todos estos resultados se consideran importantes (Hotopf 1997). Los días deausentismo en el trabajo son una medida específica, sólida, para evaluar la mejoría de la cefalea desde una perspectiva mássocioeconómica. Se han validados varias escalas de calidad de vida y están disponibles en la actualidad. Las mismas evalúan larepercusión de la cefalea sobre las actividades de la vida diaria e incluyen muchos elementos relacionados con el bienestar general,tales como el dolor y el estado de ánimo. Muchos índices de cefalea, usados en los ensayos sobre la misma, repiten algunasubescala o ítems ya incluidos en las escalas de calidad de vida. Finalmente, la calidad de vida es una medida global que puedeconferir utilidad a las comparaciones entre los eventos adversos de los fármacos (Hotopf 1997).

Todos los ISRS producen efectos sobre la recaptación de noradrenalina y serotonina, y se los separa según su selectividaddemostrada in vitro (Smith 1998). Aunque los mecanismos de la eficacia de los antidepresivos para el alivio y la prevención deldolor por cefalea son aún enigmáticos, (Ansari 2000), las diferencias en su selectividad podrían estar relacionadas con lasdiscrepancias en la eficacia. En este estadio, no fue posible explorar las diferencias de eficacia por subgrupos que estuvieranrelacionadas con los diferentes perfiles de selectividad debido al número pequeño de ISRS incluidos en estos ensayos; la fluoxetinafue el compuesto más utilizado. Este aspecto puede tornarse más importante en la medida que se realicen ensayos con otrosagentes.

La cefalea es una afección crónica que ocurre con mucha frecuencia (Kaniecki 2003). Los pacientes pueden padecer muchosataques en un mes (al menos 15 días por mes) y los ataques pueden continuar durante un período prolongado (durante al menosseis meses; verIHS 2004). La recomendación habitual es que se deberían prescribir antidepresivos por un mínimo de seis meses(Paykel 1992). Esta recomendación se basa en la evidencia establecida en estudios de evaluación del tratamiento farmacológicopara los pacientes deprimidos y no para el tratamiento del dolor crónico (Guaiana 2004; Montgomery 1988). Sólo dos de losensayos incluidos tuvieron un seguimiento de 24 semanas, y la mayoría comparó los tratamientos durante un período de 8 a 12semanas (n = 10). Los ensayos deberían realizarse durante seis meses, ya que la cefalea puede evolucionar lentamente, el beneficioclínico puede requerir dos o más meses para evidenciarse y los pacientes pueden tolerar mejor los eventos adversos durante laprimera parte del tratamiento al percibir algún beneficio al tomar un fármaco.

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES

Implicaciones para la práctica

Existe una evidencia limitada acerca de la superioridad clínica de otros tratamientos activos sobre los ISRS para la prevenciónde la migraña y la cefalea tensional a corto plazo (tres meses). Entre otros tratamientos, los antidepresivos tricíclicos, en particularla amitriptilina, fueron los agentes más estudiados. Entre los ISRS, la fluoxetina fue el agente más evaluado. En la comparacióncon el placebo, los ISRS no mostraron ninguna superioridad para los pacientes con migraña o cefalea tensional crónica. Alcompararlos con los otros tratamientos activos, específicamente con los antidepresivos tricíclicos, los ISRS no fueron superiorespara la migraña y fueron menos eficaces para la cefalea tensional crónica: en los pacientes con cefalea tensional crónica, losantidepresivos tricíclicos redujeron la duración de la cefalea en 1,26 horas por día y la ingesta de fármacos sintomáticos para elalivio del dolor en cinco comprimidos por mes, en comparación con los ISRS. Existe alguna evidencia de que los ISRS son mejortolerados que los otros tratamientos activos en lo que se refiere a los eventos adversos leves. Dicha tolerabilidad no tiene repercusión


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sobre el número total de abandonos. Los pacientes que toman antidepresivos tricíclicos para la cefalea presentan igual probabilidadde seguir tomándolos que aquellos tratados con ISRS de seguir tomando los ISRS. Debería aún abordarse el tema del tratamientoa largo plazo (> tres meses) con respecto a la eficacia y la tolerabilidad, ya que en condiciones reales los pacientes con cefaleacrónica reciben tratamiento durante más de 8 a 12 semanas.

Implicaciones para la investigación

La amitriptilina debería considerarse como el comparador de referencia, en términos de eficacia, en los ensayos clínicos sobrelos ISRS para los pacientes con trastornos por cefalea crónica. Los estudios futuros deberían adoptar un estándar más elevado encuanto al diseño y descripción de la información. Muchos de los ensayos considerados en esta revisión tuvieron una muestra detamaño limitado (mediana de 50 pacientes asignados al azar, con una tasa promedio de abandonos del 20%), lo cual determinaque los hallazgos sean inciertos para muchas medidas de resultado. La duración del seguimiento generalmente fue muy corta(duración promedio de 12 semanas; recomendada de 24 semanas), y los resultados clínicos medidos (escalas o índices) a menudocarecieron de una justificación bien establecida y no se especificaron con antelación. La adecuación de los análisis estadísticosfue con frecuencia un tema de preocupación, en particular debido a las múltiples comparaciones entre los tratamientos, la repeticiónde las medidas con el transcurso del tiempo y los análisis dudosos de subgrupos. Los estudios futuros deberían emplear los criteriosde diagnóstico de la International Headache Society (IHS 2004) para clasificar el dolor de los pacientes en las formas crónicas,ya sea de migraña o de cefalea tensional. Los pacientes deberían estudiarse en condiciones reales (Hotopf 1999). Se sugiere incluirel uso de fármacos agudos para la cefalea como un resultado, junto con otros clínicamente relevantes, como por p.ej. días deausentismo en el trabajo y calidad de vida. Los investigadores deberían especificar con antelación la estrategia de análisis cuandose utilizan múltiples resultados, para evitar el riesgo de selección de los datos. Se debería desalentar firmemente la realizaciónde estudios con muy pocos individuos y con un seguimiento corto, bajo la advertencia de que el fracaso para mostrar algunadiferencia entre dos fármacos no es una prueba de la equivalencia de su efecto; (Hotopf 1997; Jones 1996); también se deberíadesalentar la realización de estudios que empleen índices no validados y que efectúen comparaciones múltiples en diferentespuntos temporales, bajo la advertencia de que las pruebas con datos múltiples dan lugar con facilidad a resultados estadísticamentesignificativos engañosos, que aparecen por azar (Thornley 1998).

AGRADECIMIENTOS

Los autores agradecen a Sarah Comparetti por las investigaciones bibliográficas; a Douglas McCrory, Frances Fairman y BeckyGray del Grupo de Revisión Cochrane de Dolor, Apoyo y Curas Paliativas (Cochrane Pain, Palliative and Supportive Care Group)por su útil ayuda durante todas las fases de preparación del protocolo y de la revisión; a David Moher por sus valiosos consejosacerca de cuestiones metodológicas; y a Nancy Santesso por las sugerencias acerca de la sinopsis. Durante el desarrollo de estarevisión, LPM recibió financiamiento del Monte of Lombardia Bank Foundation.

POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

Ninguno conocido.

FUENTES DE FINANCIACIÓN

Recursos externos

• International Headache Society (for administrative costs associated with editorial review and peer review) TRANSNATIONAL

Recursos internos

• Cochrane Neurological Network TRANSNATIONAL

• Italian Cochrane Centre ITALY

• Fondazione Bancaria Monte di Lombardia ITALY

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REFERENCIAS

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Página 23


TABLAS

Characteristics of included studies

Adly 1992Study

Single-centre, double-blind, randomised, parallel study: Fluoxetine vs Placebo.Generation of allocation sequence: unclear.Concealment of allocation: "prescription for Fluoxetine or Placebo to be filled by thehospital pharmacy".Active treatment: 8 weeks.No control for symptomatic/analgesic medications use.

Methods

Country: USA.N=32 participants; Sex: 3 M, 15 F (sex not reported for drop-outs).Mean age: Fluoxetine 34, Placebo 41.Diagnosis: migraine according Ad hoc Committee on Classification of headache, 1962.Exclusion criteria: less then one weekly severe disabling migraine headache,concomitant medical conditions, overuse of alcohol and drugs.Recruitment: volunteers were solicited through a local newspaper and paid to participate(40$).

Participants

N=16 Fluoxetine to a maximum of 40mg/dayN=16 Placebo

Interventions

1. Migraine Headache Score = severity (scale 1 to10) * duration * amount of medicationsused to abort attacks2. Zung Depression Rating Scale

Outcomes

14 drop-outs (44%):Fluoxetine: 7 (4 did not keep appointments, 2 for lack of efficacy,1 for side effects);Placebo: 7 (2 lack of efficacy, 4 changed their mind, 1 submitted an incomplete diary).Analyses by protocol.No information for financial support.

Notes

BAllocation concealment

Bank 1994Study

Single-centre, double-blind, randomised, parallel study: Fluvoxamine vs Amitriptyline.Generation of allocation sequence: unclear.Concealment of allocation: unclear.Drugs were given to patients in a closed envelope.Active treatment: 12 weeks.No control for symptomatic/analgesic medications use.

Methods

Country: Hungary.N=64; Sex: 17 M, 47 F.Mean age: 34,5 (SD 7,4) Fluvoxamine, 33,5 (SD 8,3) Amitriptyline.Diagnosis:migraine with and without aura (according to International Headache SocietyCriteria).Exclusion criteria: tension-type headache, headache due to any physical cause, severesystemic illness and pregnancy.

Participants

N=32 Fluvoxamine 50mg/day.N=32 Amitriptyline 25mg/day.

Interventions

1. Headache Unit Index = number of attacks / number of days in visit period2. Corrected Headache Unit Index = [severity of attacks ('1= mild pain' to '3=severepain, preventing any activity') * duration (hours)] / number of days in visit period3. Headache Index = [number of attacks * severity] / number of days in visit period

Outcomes

Página 24




15 drop-outs (23%):Fluvoxamine: 5 (2 reasons unknown, 3 for side effects: 1 drowsiness and 2gastro-intestinal problems);Amitriptyline: 10 (3 reasons unknown, 7 for side effects: all experienced severedrowsiness).Analyses by protocol.No information about financial support.

Notes


Bendtsen 1996Study

Single centre, double blind, randomised, threeway crossover study.Citalopram vs Amitriptyline vs Placebo.Generation of allocation sequence: done in blocks of 6 patients, method not stated.Concealment of allocation: unclear.Drugs identical in appearance.Active treatment: total of 24 weeks (3 treatments period each of 8 week, with a 2 weekswash out period).No control for symptomatic/analgesic medications use.

Methods

Country: Denmark.N=40; Sex: 15 M, 25 F.Mean age 40 (range 18-60).Diagnosis: CTTH according International Headache Society Criteria.Exclusion criteria: previous participation in a clinical trial, migraine more than 1 day amonth, serious somatic or psychiatric disease including depression, intake of opiatesor benzodiazepines, overuse of analgesic drug (> 2 g aspirin a day), previous treatmentwith antidepressant drugs.Recruitment: outpatients from the Headache Clinic of Glostrup Hospital, Copenhagen.

Participants

Citalopram 20mg/dayAmitriptyline to a maximum of 75mg/dayPlacebo

Interventions

1. Headache Index (duration * severity)2. Headache severity (scale '0 = free condition', '5 = moderate headache', '10 = worstheadache imaginable')3. Headache duration (hours / 28 days)4. Headache frequency (days / 28 days)5. Symptomatic/analgesic drug consumption (doses / 28 days)

Outcomes

6 drop-outs (15%):Amitriptyline: 1 for side effects (drowsiness) in Amitriptyline group;Citalopram: 2 for lack of effect;Placebo: 1 for pregnancy, 2 for lack of effect.Analyses by protocol.Financial support provided by Lundbeck Foundation.

Notes


Página 25




Boz 2003Study

Single-centre, open label randomised parallel study: Amitriptyline vs Sertraline.Generation of allocation sequence: computer generated (supplemental communicationby Authors).Concealment of allocation: patients sequentially allocated depending on time ofpresentation.Active treatment: 12 weeks.Control for symptomatic/analgesic medications use.

Methods

Country: Turkey.N= 90; Sex: 11 M, 79 F.Mean age: 37.8 (SD 12.2) Sertraline, 40.4 (SD 11.4) Amitriptyline.Diagnosis: CTTH according to International Headache Society Criteria.Exclusion criteria: presence of major depression or depression symptoms,antidepressants use in the previous year, score >15 Hamilton Depression Scale or >13Beck Depression Inventory I-II Scale, severe concomitant neurological and medicaldisorders, breast feeding and pregnancy.Recruitment: first visit at the outpatient clinic.

Participants

N= 46 Amitriptyline to a maximum of 25 mg/dayN= 44 Sertraline 25 mg/day

Interventions

1. Headache frequency (number of attacks/28 days)2. Duration (hours/day)3. Headache severity (scored on a 10-points visual analogue scale)4. Headache index (headache frequency * average severity * duration/28 days)5. Number of patients with more than a 50% reduction in the headache index6. Symptomatic/analgesic drug consumption

Outcomes

22 patients met the criteria for co-existing migraine (8 in Sertraline and 14 inAmitriptyline).6 drop-outs (7%):Amitriptyline: 3 (2 for side effects, 1 for worsening condition);Sertraline: 3 (1 for side effects, 2 for worsening condition).Analyses by protocol.No financial support provided by drug companies.

Notes

CAllocation concealment

C. d'Amato 1999aStudy

Single-centre, double-blind randomised, parallel study: Fluoxetine vs Placebo.Generation of allocation sequence: unclear.Concealment of allocation: unclear.Drugs identical in appearance.Active treatment: 24 weeks.No control for symptomatic/analgesic medications use.

Methods

Country: Italy.N=52; Sex: 19 M, 33 F.Mean age: 36.8 (SD 12.4) Fluoxetine; 38.8 (SD 15.6) Placebo.Diagnosis: migraine without aura (according to 1988 International Headache SocietyCriteria, for at least 6 months).Exclusion criteria: patient using medications for migraine prophylaxis, severeconcomitant neurological and medical disorders, breast feeding and pregnancy.Recruitment: headache service outpatients.

Participants

Página 26




N= 32 Fluoxetine 20 mg/dayN=20 Placebo

Interventions

1. Pain Total Index = pain severity ('1= mild pain' to '3= severe pain, preventing anyactivity') * duration (number of hours of headache * month)

Outcomes

No drop-outs.Analyses by protocol.No information about financial support.

Notes


Krymchantowski 2002Study

Single-centre, double-blind randomised, parallel study: Amitriptyline vs Amitriptylineplus Fluoxetine.Generation of allocation sequence: unclear.Concealment of allocation: unclear.Drugs identical in appearance.Active treatment: 9 weeks.Control for symptomatic/analgesic medications use.

Methods

Country: Brazil.N=39; Sex: 13 M, 26 F.Mean age: 36.4 (SD 2,5).Diagnosis: transformed migraine with overusing symptomatic medications (accordingcriteria proposed by Silberstein et al.).Exclusion criteria: patients using medications for migraine prophylaxis or chronictreatment for other clinical and psychiatric conditions, women of childbearing potentialnot using contraceptives.Recruitment: no information provided.

Participants

N=19 Amitriptyline to a maximum of 40 mg/dayN= 20 Amitriptyline to a maximum of 40 mg/day plus Fluoxetine to a maximum of 40mg/day

Interventions

1. Headache Index = frequency (number of headache days/30 day) * severity ('0= noheadache' to '4 = bed rest')

Outcomes

12 drop-outs (31%):Amitriptyline: 6 (4 for incomplete diary, 2 for worsening condition);Amitriptyline plus Fluoxetine: 6 (3 for incomplete diary, 1 for worsening condition, 2 forside effects).Analyses by protocol.No financial support provided by drug companies.

Notes


Landy 1999Study

Single-centre,double-blind, randomised, parallel study: Sertraline vs Placebo.Generation of allocation sequence: unclear.Concealment of allocation: neither doctors, nurse or patients were able to foresee theassignment (not specified how).Active treatment: 8 weeks.No control for symptomatic/analgesic medications use.

Methods

Página 27




Country: USA.N=27; Sex: 2 M, 25 F.Mean age: 36 (DS 8,6).Diagnosis: migraine with or without aura for 1 year or longer (according to InternationalHeadache Society Criteria).Exclusion criteria: severe systemic illness, pregnancy, lactation, treated for a concomitantseizures or psychiatric disorder.Recruitment: patients of the Wesley Headache Clinic.

Participants

N=13 Sertraline to a maximum of 100 mg/day.N=14 Placebo.

Interventions

1. Headache Index = severity ('1= mild pain' to '3= severe') * number of occurrences.2. Impairment Index = impairment ('1=no impairment' to '3 = bed rest') * number ofoccurrences.

Outcomes

11 drop-outs (41%):Sertraline: 7 (6 did not complete the study, 1 for side effects: loss of appetite andinsomnia);Placebo: 4 (2 did not return, 2 for side effects: anxiety, nausea, dizziness and sweating).Analyses by protocol.No information about financial support.

Notes


Langemark 1993Study

Multi- centre, double-blind, randomized response-conditional crossover study: Paroxetinevs Sulpiride.Generation of allocation sequence: unclear.Concealment of allocation: unclear.Drugs identical in appearance (but the two groups received different numbers of tablets).Active treatment: 16 weeks (8 weeks + 8 weeks, no in-between washout period ifpatients crossed over).No control for symptomatic/analgesic medications use.

Methods

Country: Denmark.N=50; Sex: 20 M, 30 F;Mean age: 42 (range 20-70).Diagnosis: Chronic tension-type headache (not defined) of at least 6 months durationand no more than 14 headache-free days per months.Exclusion criteria: patients suffering migraine more than one day for month, moderateor severe cardiovascular disease or other chronic disease.Recruitment: mailed questionnaire among patients from a private neurology clinic anda neurological hospital department.

Participants

N=25 first treated with Paroxetine to a maximum of 30 mg/dayN=25 first treated with Sulpiride to a maximum of 100 mg/day

Interventions

1. Severity Index (5 ordinal scale: a. 'no headache'; b. 'slight'; c. 'moderate'; d. 'verytroublesome'; e. 'worst possible')2. Patient's global Evaluation drug performance (5 ordinal scale: a. 'worthless'; b. 'poor';c. 'fair'; d. 'good'; e. 'excellent')3. Observer's Global Evaluation drug performance (5 ordinal scale: a. 'worthless'; b.'poor'; c. 'fair'; d. 'good'; e. 'excellent')4. Symptomatic/analgesic drug consumption5. Side effects (4 ordinal scale: a. 'none'; b. 'slight'; c. 'moderate'; d. 'severe=discontinuesdrug')

Outcomes

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First 8 weeks: 10 drop-outs (20%):paroxetine: 7 (4 for side effects, 1 for other reason);sulpiride: 3 (2 for side effects, 1 for other reason).13 patients crossed over to sulpiride after paroxetine for no response or intolerableside effects, while 10 crossed over to paroxetine after sulpiride.Analyses by protocol.No information about financial support.

Notes


Manna 1994Study

Single-centre, double-blind randomised parallel study: Fluvoxamine vs Mianserine.Generation of allocation: assignment was stratified to ensure balanced distribution ofpatients for sex, age, length of clinical history and age at the onset of headache, noother information.Concealment of allocation: unclear.Active treatment: 8 weeks.Control for symptomatic/analgesic medications use.

Methods

Country: Italy.N = 40; Sex : 15 M, 25 F.Mean age: 34-30 (SD 8.68) Fluvoxamine; 38.15 (SD 10.24) Mianserine.Diagnosis: CTTH according to the International Headache Society Criteria, age between20 and 52 years.Exclusion criteria: post-traumatic headache, disease of facial or cranial structures, useor exposure or withdrawal to any substance with effects on headache symptoms.Recruitment: outpatient, no other information provided.

Participants

N = 20 Fluvoxamine to a maximum of 100 mg/dayN = 20 Mianserine to a maximum of 60 mg/day

Interventions

1. Headache frequency (days with headache/28 days)2. Pain severity (4 points scale: '0= no headache' to '4 = bed rest')3. Symptomatic/analgesic drug consumption4. Depression: Zung Self-Rating Depression Scale5. Depression: Hamilton Depression Rating Scale

Outcomes

50 patients admitted to the study, 10 excluded before randomisation.It is not clearly stated if there were no withdrawals after randomisation.No information about financial support.

Notes


Oguzhanoglu 1999Study

Single-centre, open-label randomised, parallel study: Fluoxetine vs Amitriptyline.Generation of allocation sequence: unclear.Concealment of allocation: unclear.Active treatment: unclear.No control for symptomatic/analgesic medications use.

Methods

Página 29




Country: Turkey.N=52; Sex: 6 M, 41 F (sex not reported for drop-outs).Mean age: 31 migraine, 38.5 CTTH, 31.5 ETTH.Diagnosis: Migraine (n=17), CTTH (n=14) and ETTH (n=21), all defined according toInternational Headache Society Criteria.Exclusion criteria: antidepressants use in the previous year, score >17 HamiltonDepression Scale.Recruitment: from November 1996 to September 1997, no other informations.

Participants

N=22 Amitriptyline to a maximum of 50 mg/dayN=25 Fluoxetine 20 mg/day

Interventions

1. Headache frequency (number ofdays with headache / 30 days)2. Pain intensity (not defined)3. Headache duration (not defined)

Outcomes

5 drop-outs (10%) for side effects:Migraine: 2;CTTH: 1;ETTH: 2.Analyses by protocol.No information about financial support.

Notes


Polisca 1992Study

Single-centre, double-blind randomised, parallel study: Fluoxetine vs Placebo.Generation of allocation sequence: unclear.Concealment of allocation: neither doctors or patients were able to foresee theassignment (not specified how).Active treatment: 12 weeks.No control for symptomatic/analgesic medications use.

Methods

Country: Italy.N=60; Sex:22 M, 38 F.Mean age: 43.5 (SD 2.1) Fluoxetine; 39 (SD 0.8) Placebo.Diagnosis: transformed migraine (chronic daily migraine headache, according Manzoniand Nappi, with a 6-years or longer history).Exclusion criteria: unclear.Recruitment: no information provided.

Participants

N=30 Fluoxetine 20 mg/dayN=30 Placebo

Interventions

1. Pain Total Index (not defined)2. Migraine Index (not defined)3. Frequency (number of headache days/30 days)4. Symptomatic/analgesic drug consumption

Outcomes

Article in Italian. The report omits important methodological details.All patients completed the study.No information about financial support.

Notes


Página 30




Steiner 1998Study

Multi-centre, double-blind randomised, parallel study (Phase II study): S-Fluoxetine vsPlacebo.Generation of allocation sequence: unclear.Concealment of allocation: unclear.Drugs identical in appearance.Active treatment: 12 weeks.Control for symptomatic/analgesic medications use.

Methods

Country: United Kingdom;N=53; Sex: 13 M, 40 F;Mean age: 37.5 S-Fluoxetine, 39 Placebo.Diagnosis: migraine (according 1988 International Headache Society Criteria) with a1-year or longer history and 6-18 attacks reported in the previous 3 months.Exclusion criteria: patient using medications for migraine prophylaxis or chronic treatmentfor depression, breast feeding and pregnancy, drug or alcohol abuse, participation inprevious trials.Recruitment: patients stratified at each centre according to historical attack frequency.

Participants

N=27 S-Fluoxetine 40 mg/dayN=26 Placebo

Interventions

Primary efficacy measures:1. Headache frequency (attacks/28 days)Secondary efficacy measures2. Migraine days/28 days3. Attack severity (rating scale from '1= mild attack' to '3=severe')4. Symptomatic/analgesic drug consumption (dose/attack)5. Patient's Global Impression of Disease Severity (0-100-mm Visual Analogue Scale)

Outcomes

65 patients recruited, 53 randomised.20 (38%) drop-outs:3 for nonadherence to treatment;S-Fluoxetine: 9 (4 for side effects; 1 for inadequate response, 4 reason not specified);Placebo: 8 (4 for side effect, 1 for inadequate response, 3 reason not specified).Analyses by protocol.Financial support provided by Sepracor Inc. (Marlborough, MA, USA).

Notes


Walker 1997Study

Single-centre, single-blind, randomised parallel study: fluoxetine vs desimipramine.Generation of allocation sequence: unclear.Concealment of allocation: unclear.Physicians blinded to treatment.Active treatment: 12 weeks.No control for symptomatic/analgesic medications use.

Methods

Country: United Kingdom.N = 37; Sex: 7 M, 30 F.Mean age: 35.Diagnosis: CTTH according Headache International Society Criteria.Exclusion criteria: already treated with an antidepressant or other psychotropicmedication.

Participants

N=18 Fluoxetine to a maximum of 40mg/dayN=19 Desimipramine to a maximum 150mg/day

Interventions

Página 31




1. Headache severity (10 points scale: '0 = no pain' to '10 = max. pain')2. Symptomatic/analgesic drug consumption3. Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS)4. Montgomery and Asberg Depression Rating Scale (MADRS)5. SF-36 (Medical Outcomes Study Health Survey Short Form)

Outcomes

12 drop-outs (32%):Fluoxetine: 6 (1 for headache resolution, 1 for lack of effect, 4 for side effects);Desimipramine: 6 (all for side effects).Depression: 8 patients (22%) were depressed with the MADRS (score > 20); 12 (32%)were depressed with the HADS (score not provided).Anxiety: 22 (59 %) were anxious with the HADS (score> 8).Analyses by protocol.No information about financial support.

Notes


Characteristics of excluded studies

Reason for exclusionStudy

SSRI femoxetine no longer produced by drug companyAndersson 1981

ReviewAnsari 2000

ReviewBecker 1999

Not randomisedBittman 1992

Case reportBlack 1995

Not randomisedBonazzi 1991

Data presented aggregating patients with migraine and with chronic tension-type headacheBussone 1991

Not randomisedC. d'Amato 1998

Not randomisedC. d'Amato 1999b

Not randomisedC.d'Amato 2000

ReviewD'Amico 1998

ReviewDelle Chiaie 1994

Not randomisedDiamond 1989

Not randomisedFoster 1994

Case reportHays 1997

Not randomisedIannacchero 1999

Case reportJoffe 1997

ReviewJung 1997

SSRI femoxetine no longer produced by drug companyKangasniemi 1983

Not randomisedKarageorgiou 1996

Not randomisedKathpal 1998

Not randomisedLampl 1995

Página 32



Characteristics of excluded studies

ReviewMassiou 2000

SSRI femoxetine no longer produced by drug companyOrholm 1986

ReviewRamadan 1997

ReviewRedillas 2000

Not randomisedSandrini 1991

Data presented aggregating patients with migraine and with chronic daily headacheSaper 1994

SSRI femoxetine no longer produced by drug companySjaastad 1983

ReviewSmith 1998

Case reportSosin 1993

SSRI femoxetine no longer produced by drug companyZeeberg 1981

TABLAS ADICIONALES

Table 01 Assessment of methodological quality: Jadad scale

Sum scoreDropouts/withdrawalsDouble-blindingRandomisationStudy

3111Adly 1991

3111Bank 1994

4121Bendsten 1996

3102Boz 2003

4121C. d'Amato 1999

4121Krymchantowski 2002

4121Landy 1999

4121Langemark 1993

2011Manna 1994

2101Oguzanoglu 1999

2101Polisca 1992

4121Steiner 1998

2101Walker 1997

CARÁTULA

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) para laprevención de la migraña y la cefalea tensional

Titulo

Moja PL, Cusi C, Sterzi RR, Canepari CAutor(es)

CuC, RS y CaC concibieron el estudio, publicaron el protocolo y fueronresponsables del diseño inicial. CaC fue responsable de la búsqueda manual.

Contribución de los autores

Página 33



PLM, CuC y SR fueron responsables del proceso de revisión sistemática encurso y de la interpretación. CuC y PLM dirigieron el proyecto. PLM realizó elanálisis estadístico. Al final del proceso se acordó que PLM debería ser elinvestigador principal y el primer autor. Todos los autores colaboraron en laredacción de la revisión.

2001/1Número de protocolo publicadoinicialmente

La información no está disponibleNúmero de revisión publicadainicialmente

La información no está disponibleFecha de la modificación másreciente"

04 marzo 2005"Fecha de la modificaciónSIGNIFICATIVA más reciente

El autor no facilitó la informaciónCambios más recientes

El autor no facilitó la informaciónFecha de búsqueda de nuevosestudios no localizados

El autor no facilitó la informaciónFecha de localización de nuevosestudios aún noincluidos/excluidos

El autor no facilitó la informaciónFecha de localización de nuevosestudios incluidos/excluidos

El autor no facilitó la informaciónFecha de modificación de lasección conclusiones de losautores

Dr Lorenzo Moja MD, MScCentro Cochrane ItalianoIstituto Mario NegriVia Eritrea, 62Milano20157ITALYTélefono: +39 02 39014E-mail: [email protected]: +39 02 3559048

Dirección de contacto

CD002919-ESNúmero de la Cochrane Library

Cochrane Pain, Palliative and Supportive Care GroupGrupo editorial

HM-SYMPTCódigo del grupo editorial

Página 34



RESUMEN DEL METANÁLISIS

01 Migraña - ISRS versus placebo

Tamaño del efectoMétodo estadísticoNº departicipantes

Nº deestudios

Resultado

Subtotalesúnicamente

Diferencia de mediasestandarizada (efectosaleatorios) IC del 95%

01 Índice de cefaleas

Totales noseleccionados

Diferencia de mediasponderada (efectosaleatorios) IC del 95%

02 Mejoría del estado de ánimo(puntuación de la ZungDepression Rating Scale despuésdel tratamiento)

1.49 [0.70, 3.16]Odds-ratio de Peto IC del95%

161403 Retiros - cualquier motivo


161404 Retiros debidos a eventosadversos

1.46 [0.47, 4.52]Odds-ratio (efectosaleatorios) IC del 95%

84205 Número de pacientes coneventos adversos leves

02 Migraña - ISRS versus otro fármaco activo


Nº deestudios

Resultado



01 Frecuencia de la cefalea(número de episodios de cefalea)





Odds-ratio de Peto IC del95%






Odds-ratio (efectosaleatorios) IC del 95%


03 Cefalea tensional crónica - ISRS versus placebo


Nº deestudios

Resultado



01 Frecuencia de la cefalea(número de días con cefalea)






03 Gravedad de la cefalea

Página 35



03 Cefalea tensional crónica - ISRS versus placebo



04 Duración de la cefalea(horas/día)



05 Uso de fármacos sintomáticos/ analgésicos (dosis/4 semanas)










04 Cefalea tensional crónica - ISRS versus otro fármaco activo


Nº deestudios

Resultado









03 Índice de Cefaleas - pacientescon mejoría del 50% o más



04 Gravedad de la cefalea



05 Duración de la cefalea(horas/día)






07 Evaluación Global del Paciente








Página 36



05 Cefalea diaria crónica - ISRS versus placebo


Nº deestudios

Resultado









03 Índice de cefaleas - Índice dedolor total de Polisca



04 Índice de cefaleas - Índice demigraña de Polisca

06 Cefalea crónica diaria - ISRS versus otro fármaco activo


Nº deestudios

Resultado










07 Eventos adversos - ISRS versus placebo


Nº deestudios

Resultado







08 Eventos adversos - ISRS versus otro fármaco activo


Nº deestudios

Resultado







Página 37



GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS

Fig. 01 Migraña - ISRS versus placebo

01.01 Índice de cefaleas

01.02 Mejoría del estado de ánimo (puntuación de la Zung Depression Rating Scale después del tratamiento)

01.03 Retiros - cualquier motivo

Página 38



01.04 Retiros debidos a eventos adversos

01.05 Número de pacientes con eventos adversos leves

Fig. 02 Migraña - ISRS versus otro fármaco activo

02.01 Frecuencia de la cefalea (número de episodios de cefalea)

Página 39







Página 40



Fig. 03 Cefalea tensional crónica - ISRS versus placebo

03.01 Frecuencia de la cefalea (número de días con cefalea)


03.03 Gravedad de la cefalea

03.04 Duración de la cefalea (horas/día)

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03.05 Uso de fármacos sintomáticos / analgésicos (dosis/4 semanas)




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Fig. 04 Cefalea tensional crónica - ISRS versus otro fármaco activo



04.03 Índice de Cefaleas - pacientes con mejoría del 50% o más

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04.04 Gravedad de la cefalea

04.05 Duración de la cefalea (horas/día)

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04.07 Evaluación Global del Paciente


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Fig. 05 Cefalea diaria crónica - ISRS versus placebo


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05.03 Índice de cefaleas - Índice de dolor total de Polisca

05.04 Índice de cefaleas - Índice de migraña de Polisca

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Fig. 06 Cefalea crónica diaria - ISRS versus otro fármaco activo




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Fig. 07 Eventos adversos - ISRS versus placebo




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Fig. 08 Eventos adversos - ISRS versus otro fármaco activo




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Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) para la prevención de la migraña y la cefalea tensional