INFLUENCIA DEL ENVEJECIMIENTO EN LA FARMACOCINÉTICA Y FARMACDINAMIA Mª José Martínez Vázquez Servicio de Farmacia, H. Meixoeiro Vigo, enero 2004 1º Curso

INFLUENCIA DEL ENVEJECIMIENTO EN LA FARMACOCINÉTICA Y

FARMACDINAMIA Mª José Martínez Vázquez Servicio de Farmacia, H. MeixoeiroVigo, enero 2004

1º Curso de Doctorado de Asistencia Geriátrica. Universidad de Vigo

M. J. Martínez S. Farmacia. H. Meixoeiro. Vigo, enero 2004

Bases fisiológicas del envejecimiento

“La mayoría de nosotros desea una larga vida, pero ello supone envejecer algún día”. Turnheim, 2003

• El grado de envejecimiento varía de unos individuos a otros (edad)• El envejecimiento conlleva cambios físicos (biológicos) y

socioeconómicoscambios en la composición corporalalteraciones funcionalesdisminución de los mecanismos de homeostasisproblemas sociales diversos

• profilaxis antibiótica: eficaz cuando está indicada


Influencia del envejecimiento en la farmacoterapia

• Consecuencia: mayor morbilidad (pluripatología) utilización de elevado número de medicamentos

• Los cambios fisiológicos que se producen con la edad afectan a: la farmacocinética de los fármacos la farmacodinámia de los fármacos

• El resultado puede conllevar una respuesta más intensa con las dosis habituales

de adultos mayor toxicidad mayor posibilidad de interacciones


Influencia del envejecimiento en la farmacocinética

• Los cambios fisiológicos que se producen con la edad afectan a todo el proceso del medicamento en el organismo: farmacocinética:

• absorción• distribución • metabolismo • excrección

tiene influencia en la concentración del fármaco en el lugar de acción:• intensidad, frecuencia y toxicidad en la respuesta



• absorción• cambios fisiológicos relacionados con la absorción GI:

disminución en la producción de salivareducción en la producción de ácido gástricoreducción de la tasa de vaciado gástricoreducción de la motilidad gastrointestinalreducción del flujo sanguíneo gastrointestinalreducción de la absorción superficialdisminución de los mecanismos de transporte

activo



• absorción• cambios relacionados con la liberación del

fármaco:aspectos específicos de la administración de

medicamentos por sonda recomendaciones

• cambios relacionados con la absorción parenteralatrofia de la dermis y epidermisreducción de la función barrera de la piel



• absorción GI• todas las modificaciones anteriores sugieren

reducción en la biodisponibilidad del medicamentosuelen tener poca repercusión clínicala mayoría de los fármacos orales mantienen la

velocidad y tasa de absorción en ancianosel mecanismo principal de transporte para los

fármacos es difusión pasivalas interacciones (medicamentos, alimentos,

nutrición enteral) serán consideradas igual que en adultos


Influencia del envejecimiento en la farmacocinética• absorción

• algunos ejemplos:riesgo de mayor toxicidad gástrica (úlcera) de los

AINEs mayor degradación en estómago de algunos fármacos

disminuye la biodisponibiidad excepción: levodopa (se degrada menos en el

estómago por menores niveles de dopa-dexcarboxilasa en mucosa gástrica)

mayor riesgo de toxicidad de fármacos cuando se asocian medicamentos anticolinérgicos, antiH1, opiaceos, antidepresivos tricíclicos



• absorción• algunos ejemplos:

disminución de la absorción GI para los medicamentos que se absorben por transporte activo:

calcio, sales de hierro, vitaminasgabapentina, algunos nucleósidos ???

Pocos fármacos han demostrado reducción en la tasa de absorción:

digoxina, indometacina, prazoxina



• absorción• cambios relacionados con la liberación del fármaco:

disminución de la velocidad de disoluciónnitroglicerina sublingual

aspectos específicos de la administración de medicamentos por sonda • utilización elevada de sondas en geriatría

sondas nasogástricasgastrostomíasyeyunostomías

• se producen cambios en la forma farmacéutica del medicamento



aspectos específicos de la administración de medicamentos por sonda

• alta incidencia de sondas en geriatría• riesgo de obstrucciones de la sonda• necesidad de una adecuada liberación

•valorar» osmolaridad, pH, sorbitol, viscosidad,

velocidad de caída, adsorción del fármaco

» osmolaridad GI entre 100-400 mosm/Kg

• riesgo de interacciones con la NE


aspectos específicos de la administración de medicamentos

por sonda• Considerar:el fármaco a elegir

no incompatibilidades ni interacciones con la sonda

el lugar de colocación de la sondaabsorción del fármaco, pH, osmolaridad

la forma farmacéutica adecuadano fármacos de liberación retardada no líquidos de elevada osmolaridad

la administración de nutrición enteralseparar el fármaco y la NE


administración de medicamentos por sonda

• Ej.Fármaco

» yeyunostomía (no antiácidos)» buscar alternativas (pantoprazol-ranitidina)» citostáticos orales» adsorción a la sonda (distraneurine, fenitoina,

sandimun, dificultar para ajustar la respuesta)

lugar de colocación de la sonda» formas líquidas (cuidado jarabes, yeyunostomía,

diflucan 3000 mosm/l. Diluir con 100 ml, » osmolariada elevada, preferir comprimidos (septrin)» p a inestable a pH ácido o irritantes, eludir cápsula-

depakine soluc.



• Ej.forma farmacéutica

» no tritutar si cubierta entérica de liberación retardada (masdil retard, ferogradumet, risperdal)

» cápsulas de gelatina blanda (adalat) » recubrimiento por olor, sabor (triturar, rigoran)» riesgo de obstrucción de sonda por microgránulos

(omeprazol)

la administración de NE» diferentes problemas, disminución del efecto del

medicamento» quinolonas-NE» dieta con fibra-paracetamol/lovastatina



• Recomendaciones generales:evitar ff retardadas, sublinguales, ff estabilidad

dependientes, cap gelatina blanda (alternativas)preferir líquidos de baja osmolaridad y comprimidos de

liberación normalabrir cap, triturar comprimidos y diluir con 15-30 ml de

agua (jeringa) lavar sonda con 30 ml antes y después de cada

medicementoseparar de NE al menos 30 min y lavar antes y

despuésconsultar a S. Farmacia



• absorción• cambios relacionados con la absorción parenteral

atrofia de la dermis y epidermis reducción de la función barrera de la piel

• la tasa de absorción de medicamentos puede estar disminuida por hipoperfusión tisular:

medicamentos transdérmicosmedicamentos subcutáneos

• evitar inyecciones IM si es posibleabsorción errática, riesgo de infiltrados estériles

• absorción parenteral pocos dados, se cree no diferencias significativas



• distribución • la concentración plasmática (Cp) es inversamente

proporcional al volumen de distribución (Vd) delfármaco en el organismo

• el Vd depende de los espacios hidrofílico y lipofílico del cuerpo

• la vida media (t1/2) cambia directamente con el Vd.

Mayor Vd implica mayor t1/2 y mayor tiempo para alcanzar el estado de equilibrio



• distribución • cambios con la edad en la composición corporal

disminución de la masa magra (músculo esquelético)

disminución de 10-15% agua corporal total incremento de la masa grasa

» hombres de 18 al 36%» mujeres de 33 al 45%

en individuos muy ancianos (pérdida de peso y fragilidad)

disminución del gasto cardíacoaumento de la resistencia vascular periférica



• distribución • consecuencias de los cambios con la edad en la

composición corporal:el Vd de medicamentos hidrofílicos disminuye

idénticas dosis de adultos producen mayores Cp. Toxicidad

aspirina, famotidina, litio, paracetamol

el Vd de medicamentos lipofílicos aumentariesgo de mayor toxicidad por mayor

permanencia en tejidosamiodarona, verapamil, teicoplaninabenzodiacepinas, barbitúricos (SNC)




composición corporal: ej.riesgo de toxicidad de digoxina

bloquea la ATPasaNa/K del músculomenor masa magra, menor Vd, mayor Cpdosis terapéuticas pueden ser tóxicas en

ancianos

riesgo en la asociación de diuréticos al tto.Reducen más el Vd e incrementan la Cp de

fármacos hidrosolubles




composición corporal:

¡¡¡ Atención a las dosis en adultos, ajustar dosis por Kg de peso en pacientes muy

ancianos !!!

“Generalmente, las dosis de los medicamentos se establecen en función del peso medio de un individuo

adulto”



• distribución • cambios con la edad en la unión a proteínas:

disminución de la albúmina plasmáticaaumento (artritis, neoplasias) o no variación

en la AGA (glicoproteína ácida)• consecuencias de los cambios con la edad en

la unión a proteínas:• ¡¡¡ No presentan relevancia clínica salvo

patología añadida igual que en adultos !!!



• distribución • cambios en la unión a proteínas:

en I Renal, I Hepática, Malnutrición• reducción de la unión a proteínas y riesgo de

toxicidad por mayor cantidad de fármaco libreclometiazol, diacepam, naproxeno, ac.

Valproico, acenocumarol, sulfonilureas, fenitoina

• aumento de la unión a AGA de drogas alcalinas

imipramina, lidocaina. Propanololrelevancia clínica poco estudiada







• metabolismo • el metabolismo hepático de los fármacos tiene

lugar en dos fases:fase I (oxidación)

actividad del complejo enzimático citocromo P450

fase II (conjugación)actividad glutatión transferasa y UDP

glucuronil-transferasaacetilación, glucuronidación, etc.



• metabolismo • cambios en el hígado

disminución del tamaño hepático (25-35%)disminuye el retículo endoplásmicoaumenta el espacio extracelular hepático

disminuye el flujo sanguíneo hepático (40% a los 65 años)

disminuye la tasa de síntesis de proteínas, glucosa y grasas

diminuye el flujo de bilisno cambios en las pruebas de función hepática



• metabolismo • consecuencias de los cambios en el hígado con

la edad:

¡¡¡ el metabolismo hepático de los fármacos disminuye con la edad, pero está influenciado

por otros muchos factores !!!

• Factores: genética, sexo, estado nutricional, patologías asociadas, hábito de fumar, polifarmacia



• metabolismo • consecuencias de los cambios en el hígado

con la edad:fase I

influenciada por la edaddisminuye la actividad del Cit P450disminuye el aclaramiento metabólico de

los medicamentos

fase IIno afectada por la edad



• metabolismo • consecuencias de los cambios en el hígado con

la edad sobre los fármacos:disminución de la oxidación microsomal

hepáticadisminución del aclaramiento hepáticoaumento del niveles plasmáticos del fármacoaumento de la vida mediaaumento de los niveles de metabolitos activosdisminución del metabolismo de primer paso



• metabolismo • consecuencias de los cambios en el hígado con la edad:

ejemplos fase I

alprazolam, midazolan, triazolam lidocaina, nortriptilina, propanolol, antipirina,

clometiazol, petidina, verapamil, naproxenocontradictorios: paracetamol, diacepam, otros no

afectados (diclofenac, ibuprofeno, fluoxetina)

fase II loracepam, oxacepam, temacepam, isoniazidamejor en ancianos







• eliminación • cambios en el riñón:• disminución del número de glomérulos

funcionantes• disminución del flujo sanguíneo renal

disminución de la filtración glomerularde un 25-50% entre 20-90 años

disminución de la secreción tubular



• eliminación • consecuencia de los cambios en el riñón:

• ¡¡¡ la fase de eliminación de los fármacos es la más afectada por la edad !!!

• ¡¡¡ el aclaramiento de los medicamentos que se eliminan fundamentalmente vía renal disminuye !!!



• eliminación • cambios en el riñón:

la creatinina sérica sufre ligera variación con la edad

por menos masa magra en el anciano

el parámetro más fiable para evaluar la función renal en el anciano es el:

ACLARAMIENTO DE CREATININA (Clcr) ml/min

el Clcr disminuye de 0,75-1 ml/min por año desde los 40 años



• Eliminación: ecuación Cockcroft-Gault ACLARAMIENTO DE CREATININA (Clcr)

Clcr (ml/min)=

• mujeres (multiplicar por 0,85)• sobrestima la filtración glomerular; estimar LBW

• ajuste a Crs 1mg/dL para valores <1 (Oo et al.)

[140-edad (años) x peso (Kg)

72 x Crs (mg/dL)



• eliminación • consecuencias de los cambios en el riñón:

aumento de la vida media del fármacomayores niveles séricos de fármacos con

dosis de adultosriesgo de toxicidad para medicamentos de

estrecho margen terapéutico

¡¡¡ ajustar dosis en función del Clcr !!!



• eliminación

¡¡¡ ajustar dosis en función del Clcr !!!• Ejemplos:

tablas elaboradas en antibióticos• vancomicina, aminoglucósidos,

betalactámicos, antifúngicos• Clcr > 50 ml/min; entre 50-10; menor de 10

ausencia de guías en otros fármacosnomogramas


Ajuste de dosis: antibióticos

antibiótico >50 ml/min 10-50 ml/min <10 ml/min

aciclovir 800 mg x 5 800 mg/8h 800 mg/12hamoxi-clav 1,2-2,2 g/8h 1,2-2,2 g/8-12h 1,2-2,2 g/24hcefazolina 1-2g/8h 1-2g/12h 1-2g/24-48hcefepima 2g/8-12h 2g/12-24h 1g/24hceftazidima 2g/8h 2g/24-48h 2g/48hclaritromicina 0,5 g/12h 75% 50%-75%ciprofloxacino 400mg/12h 400mg/18h 400mg/24hlevofloxacino 500 mg/24h 1ºD 100% 250mg/24h 1º

100%250mg/48hfluconazol 200-400mg/24h 50% 50%imipenem 0,5-1g/6h 0,5g/8-12h 0,25-0,5g/12haminoglucósidos, vancomicina. Ajustar según niveles



• eliminación • cálculo de un ejemplo:

paciente: 80 años, Crs 1,3 mg/dL, mujer, 60 Kg

(140-80) x 60Clcr= 0,85 = 32,7 ml/min 72 x 1,3entre 10-50 ml, exige corrección de dosis para

muchos fármacosmujer, 70 años, 60 Kg, Crs 1,2 mg/dL: Clcr por

debajo de 50 ml/min



• Estudio de estimación de dosis en función del Clcr en ancianos ingresados en residencia sociosanitaria: Papaioannou et al. J Am Geriatr Soc 2000. Ontario

> 65 años (edad media 84 años)43,2% pacientes dosis inadecuada en al menos

un fármaco en base al Clcrel % dosis inadecuada se correlacionó con:

mayor edadpoliterapianº de médicos prescriptores

conclusión: necesidad de ajuste (ttos. Crónicos, pacientes de más edad)



• Algunos ej. Ajuste en ttos. Crónicos (AHFS Drug Information)

• fármaco Clcr ml/min dosis intervalo• alopurinol 20-40 100 mg 24 h• atenolol 15-35 50 mg 24 h• “ “ <15 50 mg 48 h• captoprilo 10-50 18,75 mg 24 h• famotidina <10 20 mg 24 h• ranitidina <50 150 mg 24 h• espironolactona 10-50 25 mg 24 h• hidroclorotiazida <30 evitar• metformina 10-50 425 mg 24 h


TABLE 7 -- Drugs with Decreased Clearance in Older Adults

Route of clearance

Representative drug Renal All Aminoglycosides, vancomycin (Vancocin), ciprofloxacin (Cipro), levofloxacin (Levaquin), ofloxacin (Floxin), sparfloxacin (Zagam), imipenem (Primaxin), penicillins, digoxin (Lanoxin), procainamide (Pronestyl), lithium, enalapril (Vasotec), lisinopril (Zestril), quinapril (Accupril), ramipril (Altace), sotalol (Betapace), atenolol (Tenormin), nadolol (Corgard), dofetilide (Tikosyn), cimetidine (Tagamet), famotidine (Pepcid), nizatidine (Axid), ranitidine (Zantac), acetohexamide (Dymelor), chlorpropamide (Diabinese), glyburide (Micronase), tolazamide (Tolinase)


TABLE 7 -- Drugs with Decreased Clearance in Older AdultsRoute of clearance

Phase I hepatic biotransformation via cytochrome P450 systemAlprazolam (Xanax), midazolam (Versed), triazolam (Halcion), verapamil (Calan), diltiazem (Cardizem), dihydropyridine calcium channel blockers, lidocaine (Xylocaine), diazepam (Valium), phenytoin (Dilantin), celecoxib (Celebrex), theophylline, imipramine (Tofranil), desipramine (Norpramin), trazodone (Desyrel), flurazepam (Dalmane)

Phase II hepatic biotransformation Lorazepam (Ativan), oxazepam (Serax), isoniazid (INH), procainamide

Information from Luisi AF, Owens NJ, Hume AL. Drugs and the elderly. In: Gallo JJ, Reichel W, eds. Reichel's Care of the elderly: clinical aspects of aging, 5th ed. Philadelphia: Williams & Wilkins, 1999:59-87.


Influencia del envejecimiento en la farmacodinamia

• Los cambios fisiológicos que se producen con la edad afectan a todo el proceso del medicamento en el organismo:farmacodinamia

• las alteraciones farmacodinámicas debidas a la edad son:

• impredecibles en muchos casos• poco estudiadas en general• aparición de toxicidad• fallos terapéuticos



farmacodinamia• acción del medicamento

• concentración en el lugar de acción• número de receptores en el órgano diana• capacidad de las células para responder

a la interacción fármaco-receptor• mecanismos homeostáticos para

mantener el equilibro funcional



farmacodinamia• cambios debidos a la edad:

• cambios estructurales en órganos y tejidos» función del músculo visceral (GI, vejiga)» reducción de la eficiencia respiratoria» alteración de la respuesta inmune» aumento del tamaño de la próstata

• disminución de la reserva homeostática» disminución de la sensibilidad centro de la sed» enlentecimiento de las respuestas complejas (Tª,

TA, glucemia, equilibrio hidroelectrolítico, etc.)

• cambios en el receptor (órgano diana)



farmacodinamia• cambios en el receptor

en el nº de receptores, características o transduccióndisminución sensibilidad

• receptores alfa-2 adrenérgicos• receptores beta-adrenérgicos•sistema colinérgico

aumentada sensibilidad

• receptores GABA: benzodiacepinas• receptores dopaminérgicos (s. extrapiramidales)




farmacodinamia• disminución de la reserva homeostática

menor atenuación de los efectos de los fármacosreacción más fuerte, mayor toxicidad

• hipotensión postural (síncope con hipotensores)• alteración en la función cognitiva (hipnóticos,

tranquilizantes)• control postural, caídas (sedantes)• alteraciones hidroelectrolíticas (diuréticos)• riesgo de sangrado (anticoagulantes, AINEs)

• menor tolerancia a la glucosa (hipoglucemiantes)• otros (digoxina)



Influencia del envejecimiento en la farmacocinética y farmacodinamia de los

medicamentos • Conclusiones

mayor riesgo de toxicidad asociada a fármacoscambios importantes en la farmacocinética y

farmacodinamia de los fármacos en el ancianonecesidad de ajuste de dosis en función del

peso y función renal (Clcr)seleccionar aquellos medicamentos más

seguros, y menos sujetos a cambios con la edad

seleccionar los más adecuados según la vía de administración (uso de sondas)

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INFLUENCIA DEL ENVEJECIMIENTO EN LA FARMACOCINÉTICA Y FARMACDINAMIA Mª José Martínez Vázquez Servicio de Farmacia, H. Meixoeiro Vigo, enero 2004 1º Curso