İnflamatuvar Barsak Hastalıkları: Fırsatçı Enfeksiyonlar

Dr. Murat Törüner

Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi

İstanbul- 2013

• Enfeksiyonlar ÜK – bağlantılı ölümlerin en sık görülen 2 nedeninden birisidir (%7.3)

• Toplum temelli çalışma - CH: – İnfeksiyonlar için “Standardized mortality ratio” :

• Kadınlarda - 8.33 (1.01-30.9) • Erkeklerde - 2.1 (0.03-11.8)

• Toplum temelli çalışma - UC : – İnfeksiyonlar için “Standardized mortality ratio” :

• Kadınlarda - 3.26 (0.6-9.5) • Erkeklerde - 1.6 (0.33-4.7)

Winther KV et al. Gastroenterology 2003; Jess T et al. Gastroenterology 2002

Fırsatçı Enfeksiyonlar için Geçerli Risk Faktörleri

• İBH dışı hastalarda bilinen risk faktörleri:

– Yaş

– Diyabet

– İmmünsüpresyon

• AIDS

• İlaçlar

• İBH’da bilinen risk faktörleri ???

– İBH’da immünsüüpresif tedavi alan hastalarda çok sayıda fırsatçı enfeksiyon bildirilmesine rağmen bu ilaçların risk faktörü olup olmadığı bilinmemektedir.

İmmünmodülatör Tedaviler Son Yıllarda Giderek daha sık Kullanılmaktadır .........

Cosnes J et al., GUT 2005

Son Yıllarda İBH-Enfeksiyon İlişkili Yayın Sayıları Giderek Artmaktadır !

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1940-1960 1960-1980 1980-2000 2000-2008

Enfeksiyonlar Sadece Kullanılan Medikal Tedaviye Bağlı Ortaya

Çıkmamaktadır !

Enfeksiyonlar (n/örneklem)

Singleton et al. Gastro 1978 27/178

Feagan et al. NEJM 2000 1/36

Hanauer et al. Lancet 2002 70/188

Sands et al. NEJM 2004 39/144

Kontrollü Çalışmaların Plasebo Kolları

Mayo Klinik – Vaka Kontrollü Çalışma

• 100 Fırsatçı Enfeksiyon – 200 Kontrol

– Yaş

– Hastalığın yaşı

– Hastalığın yaygınlığı

– Kullanılan immünsüpresifler

– Eşlik eden hastalıklar

– Sigara

– Geçirilmiş operasyon

Toruner M et al. Gastroenterology 2008 Apr;134(4):929-36

Vakaların ve Kontrollerin Demografik Özellikleri 1998-2003

Vakalar (n=100) Kontroller (n=200)

Enfeksiyon tanısında yaş

(mean ± SD) 40.4±26.3 42.6±16.7

İBH tanısında yaş

(mean ± SD) 36.1±19.4 31.8±15.7

Cinsiyet (Erkek %) 45 45

Ülseratif Kolit (%) 37 39

Crohn Hastalığı (%) 59 58

Indeterminate Colitis (%) 4 3

Sigara (%) 3 6

Operasyon(%) 38 32

Ağırlık (kg)(mean±SD) 75.1±23.1 74.9±18.4

* Age at date of control visit

Fırsatçı Enfeksiyonlar N

Cytomegalovirus 12

Epstein Barr Virus 8

Herpes Simplex Virus 18

Herpes Zoster Virus 29

Cryptococcus 1

Histoplasma 2

Tuberculosis 3

Blastomyces 1

Streptococcus 1

E. Coli 1

Candida 26

İBH Hastalarında Yaş Fırsatçı Enfeksiyonlar için Bir Risk Faktörü değildir

Odds Ratio (95% CI)

P değeri

İBH tanısında yaş <20 1.0 (reference)

20-30 0.8 (0.4-1.7) 0.55

30-45 0.9 (0.4-1.8) 0.73

>45

1.7 (0.8- 3.5) 0.13

Overall p=0.15

Mayo Kliniğe İlk

Başvuruda yaş

<24 yrs 1.0 (reference)

24-37 yrs 1.2(0.6-2.5) 0.63

37-50 yrs 0.9 (0.4-2.1)

0.93

>50 yrs

2.2(1.0-4.7)

0.04*

Overall p=0.11

Fırsatçı Enfeksiyonlar Crohn Kolitinde İleit’e Oranla daha Sık Görülmektedir

Odds Ratio (95% CI) P Değeri

Crohn

Hastalığı İleokolit 1.0 (ref)

Kolit 1.5(0.68-3.2) 0.33

İleit 0.4 (0.16-1.0) 0.05

Overall p=0.03

Ülseratif Kolit’te Hastalığın Lokalizasyonu ile Fırsatçı Enfeksiyonlar Arasında Bir İlişki Yoktur

Odds Ratio (95% CI) P Value

Ülseratif

Kolit Proktit 1.0 (ref)

Sol Tip 3.6 (0.39-33.24) 0.25

Pankolit 4.9 (0.58-41.68) 0.15

Overall p=0.19

Kullanılan İmmünsüpresif Tedaviler ve Fırsatçı Enfeksiyonlar

CMV HSV HZV EBV HSV +

HZV Histo Blasto Strep TB Cypto Candida

Hiçbirisi 3 7 16 2 1 1 1 8

Sadece IFX

2 1

Sadece

6MP-AZA 4 5 5 4 1 1

Sadece Steroidler

2 2 1 1 10

IFX + 6MP/AZA

1

Steroid + 6MP/AZA

4 3 1 2 6

3 ilaç 1 3 1

İmmünsüpresif Tedaviler Fırsatçı Enfeksiyon Riskini Arttırmaktadırlar

Odds Ratio (95% CI) P değeri

Herhangi bir ilaç (5-ASA,

AZA/6MP, Steroid, MTX,

IFX)

3.5(2-6.1) <0.0001*

5-ASA 1.0 (0.6-1.6) 0.94

Kortikosteroidler 3.4 (1.8-6.2) <0.0001*

6MP/AZA 3.1(1.7-5.5) 0.0001*

MTX 4.0 (0.4-44.1) 0.26

IFX 4.4(1.2-17.1) 0.03

Kombine İmmunsüpresif İlaçlar Fırsatçı Enfeksiyon Gelişme Riskini Arttırmaktadır

Odds Ratio (95% CI) P Değeri

1 İlaç 2.7(1.5-4.8) 0.0014

2 İlaç 9.7(3.3-28.2) <0.0001

3 İlaç Infinite

Overall p <0.0001

Sadece Steroidler 2.2 (1.1-4.8) 0.037

Sadece 6MP/AZA 2.5(1.2-5.1) 0.015

Sadece IFX 11.2 (0.8-153.3) 0.07

6MP/AZA – steroidler 15.7(4.1-59.5) <0.0001

6MP/AZA – IFX 1.6 (0.1-18.7) 0.71

6MP/AZA – IFX- steroidler infinite 0.0003

Kullanılan İmmünsüpresif Tedaviler ve Fırsatçı Enfeksiyonlar

CMV HSV HZV EBV HSV +

HZV Histo Blasto Strep TB Cypto Candida

Hiçbirisi 3 7 16 2 1 1 1 8

Sadece IFX

2 1

Sadece

6MP-AZA 4 5 5 4 1 1

Sadece Steroidler

2 2 1 1 10

IFX + 6MP/AZA

1

Steroid + 6MP/AZA

4 3 1 2 6

3 ilaç 1 3 1

Özetle;

• Kortikosteroidler, AZA/6-MP ve İnfliximab artmış fırsatçı enfeksiyon riskini getirmektedir,

• Kombinasyon tedavisi, tek ilaç kullanımına oranla riski daha fazla arttırmaktadır,

• İBH’da fırsatçı enfeksiyonlar için risk faktörlerini

belirlemek amacı ile daha çok çalışmaya ihtiyaç vardır

Toruner M et al. Gastroenterology 2008 Apr;134(4):929-36

İmmünsüpresif Tedavi Başlanılmadan Yapılması Gerekenler

• Endemik infeksiyonlar olan ülkelere ve tropik ülkelere seyahat,

• Bakteriyel enfeksiyon öyküsü

• Fungal enfeksiyonlar öyküsü; Oral moniliasis, vajianal kandida, intertrigo

• Latent veya aktif Tbc riski; – Son BCG aşısı

– Tbc li bireylerle temas

• VZV enfeksiyon geçmişi

• HSV enfeksiyon geçmişi ve sıklığı

• Difteri, tetanoz, polio, kızamık, kızamıkçık ve kabakulak immünizasyon öyküsü ve zamanı

• HBV ve HCV açısından seroloji ve HBV için immünizasyon

Anamnez;

Fizik Muayene

• Sistemik veya lokal enfeksiyonların tespiti,

• Diş muayenesi

• Jinekolojik muayene / smear

Laboratuvar Tetkikleri

• Nötrofil ve lenfosit sayısı

• CD4 sayımı

• TİT ve CRP

• VZV, CMV, HBV, HCV ve HIV için seroloji

• HBV veya HCV (+) ise KCFT, gerekirse bx, viral yük

• Gaita tetkikleri, eozinofil

• PPD ve AC grf

Fırsatçı Enfeksiyonlar İçin Önleyici Basamaklar

• Eğitim – Takip eden ekibe ulaşabilme,

– Beslenme vb.

• Aşılama

• Kemoprofilaksi – Tbc - INH

– P. Jiroveci – TMP-SMX

– HSV – Asiklovir/Valgansiklovir

– Strongyloides – Ivermectin

• Altta yatan kronik hastalıkların tedavisi – HBV – Lamivudin/Entakavir (3 hft)

Önerilen ve Kontraendike Olan İmmünizasyonlar

Tanı

• Ateş

• Lenfopeni

• Düşük CD4 düzeyleri

• CRP

• Serum procalcitonin

Ateş – Solunum Sistemi Semptomları

• Mycoplasma

• Chlamydia

• Coxiella

• Legionella

• Mycobacterium

• Nocardia

• Histoplasma

• Aspergillosis

Ateş – Sindirim Sistemi Semptomları

• Clostridium Difficile • HSV • CMV

Ateş – Sinir Sistemi Semptomları

• Aspergillus

• Nocardia

• Cryptococcus

• Toxoplasma

• Listeriosis

• Tbc

• CMV

• HSV

• JC

Ateş – Dermatolojik Semptomlar

• Streptekok • Stafilokok • HZV

Sonuç Olarak;

• İBH’da fırsatçı enfeksiyonlar giderek daha sık görülmektedir,

• Bu enfeksiyonlar zamanında tanı konulup tedavi edilmezlerse mortaliteyi arttırmaktadırlar,

• Özellikle kombine immünsüpresif kullananlarda bu risk daha fazladır,

• Hastaların olası fırsatçı enfeksiyonlar açısından bilgilendirilmesi ve eğitimi önemlidir.

Sitomegalovirus (CMV)

• Cytomegalovirus – Latent durumda bir çok bireyde görülebilir. (%50 - %80 – tüm popülasyon),

• AİDS

• Post-transplant hastalar,

• Kemoterapi alan hastalar,

• Yeni doğanlar,

• Yaşlı bireyler,

• İBH

Semptomlar;

• Ateş

• Karın Ağrısı,

• Diyare, kanlı diyare

• Hematokezya

Tanı

• Kolonoskopi – Yama tarzı eritem, derin ülserler, çok sayıda mukozal erozyon

etc. – Daha çok sağ kolon

• Histoloji – Cytoplasmic inklüzyon cisimciği

• H&E sensitivitesi 10% - 87%, IHC sensitivitesi 93%

• Seroloji – CMV Ig M, CMV Ig G

• CMV antigen testi – Pp65 proteini –- sonuçlar sübjektif

• CMV DNA testi – Cut-off değerleri ??? 400 – 10000 kopya/mL ??

• CMV kültürü – Konvansiyonel kültür – düşük sensitivite – “Rapid” viral kültür – düşük sensitivite

CMV sadece immünsüpresif hastalarda ortaya çıkmaz!

• Meta-analysis 1980-2003

• 44 hasta

• “Immunocompetence“ – Transplantasyon yok

– Konjenital immün yetmezlik yok

– Kazanılmış immün yetmezlik yok

– İmmün süpresif tedavi yok

• Bayan hastalarda sonuç daha iyi

• Genç hastalarda sonuç daha iyi (<55)

• Antiviral tedavi alanlar kolektomi yapılan hastalardan daha iyi sonuçlanmış

CMV & İBH

• IBD hastaları – genellikle immünsüprese (kortikosteroidler etc.)

• IBH alevlenmesi ve steroid refrakter İBH –CMV enfeksiyonu düşün!

• CMV enfeksiyonu İBH hastalarında sık görülür, – 22% Ülseratif kolit (rezeksiyon materyalleri)

– Maconi G et al., Dig Liver Dis (2005) 37: 418-23

– 13% Ülseratif kolit (rezeksiyon materyalleri) – Cooper HS et al., Gastroenterology (1977) 72: 1253-6

– 18% Steroid refraktör UC + CD – Cottone M et al., Am J Gastroenterol (2001) 96: 773-5

Tedavi

• Ganciclovir (nükleosid analoğu), 5 mg/kg her 12 saat 3-5 gün, sonrasında

• Oral valganciclovir tedavi 2-3 haftaya tamamlanır,

• Myelosüpresyon – 40%

• Foscarnet – Ganciclovire rezistans veya intolerans, 90 mg/kg IV, her 12 saat, 2-3 hafta

• Yan etkiler (Nefrotoksisite, SSS etkileri etc.) – 33%

İBH hastalarında CMV tedavisi?

Tedavi et ? Etme ?

Konsensus yok!

5 steroide cevap veren İBH hastası, sadece 1 tanesi antiviral almış; 100% remisyon Criscuoli et al., Dig Liver Dis (2004) 36: 818-20

10 İBH hastası, hepsi antiviral tedavi almış, 70% remisyon, 10% ölüm, 20% cevap yok Papadakis et al., Am J Gastroenterol (2001) 96: 2137-42

Tbc

• 1998 – 2007

• 900000 hasta (yaklaşık 350000 İBH) – IFX

• 958 Tbc (157 İBH)

• Geçmiş Tbc öyküsü

• PPD, AC grafisi

• 218 normal AC grafisi

• 213 normal PPD

• 176 Tbc ile karşılaşmamış

Tetkikler

Sonuç

??????????

Sabrınız için Teşekkür Ederim !