Upload
julio-araujo-zampirolo
View
355
Download
4
Embed Size (px)
Citation preview
INFLAMACAO AGUDA E CRONICA
CARACTERISTICAS GERAIS DA INFLAMACAO: Estimulos exogenos e endogenos
podem lesar o tecido conjuntivo vascularizado, provocando uma reacao complexa, chamada de
inflamacao. Esta e caracterizada pela reacao dos vasos sanguineos, levando ao acumulo de
liquido e leucocitos nos tecidos extravasculares.
A resposta inflamatoria esta diretamente relacionada com o processo de reparacao. A
inflamacao serve para destruir, diluir ou encerrar o agente lesivo, pondo em atividade uma serie
de eventos que cicatrizam e reconstituem o tecido lesado, tanto quanto for possivel. A reparacao
comeca durante as fases iniciais da inflamacao, mas geralmente se conclui depois que a
influencia nociva foi neutralizada. O tecido lesado e, durante este processo, substituido por
regeneracao de celulas parenquimatosas naturais, por preenchimento do defeito com tecido
fibroblastico (cicatrizacao), ou por uma combinacao de regeneracao e cicatrizacao.
Mesmo sendo um processo de protecao ao organismo, a inflamacao e a reparacao sao
potencialmente um processo lesivo. As reacoes inflamatorias, por exemplo, dao origem a
reacoes de hipersensibilidade ameacadoras �ea vida, como a picada de insetos, drogas e toxinas;
bem como doencas cronicas comuns como artrite reumatoide, aterosclerose e fibrose pulmonar.
A resposta inflamatoria ocorre no tecido conjuntivo vascularizado, incluindo plasma,
celulas circulantes, vasos sanguineos e constituintes celulares e extracelulares do tecido
conjuntivo.
A inflamacao divide-se em fatores agudo e cronico. A inflamacao aguda tem um
periodo, geralmente curto, e suas principais caracteristicas sao a exudacao de liquido e
proteinas plasmaticas (edema) e emigracao de leucocitos, preferencialmente, neutrofilos. A
inflamacao cronica tem uma duracao mais longa e esta associada histologicamente a presenca
de linfocitos e macrofagos, proliferacao de vasos sanguineos, fibrose e necrose tecidual.
As respostas vascular e celular da inflamacao aguda e cronica sao mediadas por fatores
quimicos provenientes do plasma ou das celulas e desencadeados pelo estimulo inflamatorio.
INFLAMACAO AGUDA
A inflamacao aguda e a resposta imediata e precoce a um agente nocivo. Sao tres os
seus componentes principais e caracteristicos: (1) alteracoes do calibre vascular, acarretando
num aumento de fluxo sanguineo, (2) alteracoes estruturais da microvasculatura, permitindo
que proteinas plasmaticas e leucocitos deixem a circulacao; e (3) emigracao dos leucocitos da
microcirculacao e acumulo deste no foco da lesao.
Exudacao . extravasamento de liquido, proteinas e celulas sanguineas do sistema vascular para
o tecido intersticial ou cavidades corporais. Um exudato e um liquido extravascular
inflamatorio que tem uma alta concentracao de proteina, muitos restos celulares e alta
densidade.
Transudato - liquido com baixa concentracao de proteinas e baixa densidade. E um
ultrafiltrado do plasma. E um ultrafiltrado do plasma sanguineo e resulta de um desequilibrio
hidrostatico atraves do endotelio capilar.
Edema . Excesso de liquido no intersticio ou cavidades serosas; pode ser tanto um exudato ou
transudato.
Pus . e um exudato purulento, e rico em neutrofilos e restos de celulas parenquimatosas.
Alteracoes Vasculares
ALTERACOES NO FLUXO E CALIBRE VASCULARES . Estas comecam pouco apos a
lesao e desenvolvem-se em velocidades variaveis, de acordo com a intensidade da lesao.
1. Apos uma vasoconstricao da arteriola, ocorre um movimento contrario de
vasodilatacao. Esta envolve, primeiro as arteriolas, e depois, resulta na abertura de
novos leitos capilares na area. Isto resulta num aumento de fluxo sanguineo na area,
causando eritema e calor.
2. O segundo momento e o alentecimento da circulacao devido o aumento da
permeabilidade da microvasculatura, com um extravasamento de liquido proteico para
dentro dos tecidos extravasculares. Esta perda de liquido tem como resultado uma
maior viscosidade do sangue devido a concentracao de hemacias nos pequenos vasos. A
dilatacao de vasos consequente recebe o nome de estase.
3. Quando a estase se desenvolve, inicia-se uma orientacao periferica de neutrofilos ao
longo dos vasos sanguineos. Este processo e chamado de marginacao leucocitaria.
AUMENTO DA PERMEABILIDADE VASCULAR . O extravasamento de um liquido rico
em proteinas, o exudato, para o intersticio e a marca da inflamacao aguda. A perda de proteina
do plasma resulta num desequilibrio osmotico, acarretando num efluxo acentuado de liquido e
seu acumulo no tecido intersticial.
O endotelio torna-se permeavel durante a inflamacao devido os seguintes processos:
1. Formacao de lacunas endoteliais nas venulas. Costuma ser reversivel e breve, e
conhecido como reposta transitoria imediata. As lacunas sao, na maioria das vezes,
intercelulares ou proximas as juncoes intercelulares.
2. Reorganizacao do citoesqueleto. Este mecanismo tambem resulta em lacunas
endoteliais e, pode ser induzido por citocinas mediadoras.Esta resposta e um pouco
retardada e prolongada.
3. Transcitose aumentada atraves do citoplasma endotelial. Ocorre atraves de canais que
consistem em aglomerados de vesiculas e vacuolos intercomunicados e nao revestidos
chamados de organelas vesiculovacuolar.
4. Lesao endotelial direta resultando em necrose e desprendimento de celulas endoteliais.
Como exemplo de lesao direta podem-se ser citadas as queimaduras, intensas ou
infeccoes bacterianas liticas. Na maioria dos casos, o extravasamento acontece logo
apos a lesao, mantendo-se em altos niveis ate que os vasos danificados sejam
trombosados ou reparados. Todos os niveis da microcirculacao sao afetados.
5. Extravasamento prolongado tardio. Este comeca apos 2-12horas depois , dura varias
horas ou dias, e envolve venulas e capilares.
6. Lesao endotelial mediada por leucocitos. Leucocitos podem ser ativados no processo de
aderencia ao endotelio, liberando especies de oxigenio toxicas e enzimas proteoliticas,
que entao causam lesao ou desprendimento endotelial.
7. Extravasamento de novos vasos sanguineos. Durante a reparacao ocorre a angiogenese,
Esses novos brotamentos vasculares permanecem permeaveis ate que as celulas
endoteliais se diferenciem e formem juncoes intercelulares.
Eventos celulares: Extravasamento de leucocitos e fagocitose
Os leucocitos, alem de destruirem os agentes ofensivos e degradarem os tecidos
neucroticos, tambem podem prolongar a inflamacao e induzir a lesao tecidual por liberacao de
enzimas, mediadores quimicos e radicais toxicos de oxigenio.
O extravasamento de leucocitos para a luz ocorre da seguinte forma:
- Marginacao, rolagem e aderencia na luz do vaso;
- Transmigracao atraves do endotelio (diapedese);
- Migracao nos tecidos intersticiais em direcao a um estimulo quimiotatico.
Em condicoes normais, as hemacias deslocam os leucocitos em direcao a parede do
vaso. Como o fluxo sanguineo diminui no inicio da inflamacao (devido aumento da
permeabilidade vascular), as condicoes hemodinamicas mudam e mais leucocitos assumem
uma posicao periferica ao longo da superficie endotelial. Este processo recebe o nome de
marginacao. Apos isso leucocitos individuais, e depois fileiras deles, rolam lentamente ao
longo do endotelio e aderem transitoriamente (rolagem), por fim repousando em algum ponto
ao qual eles aderem firmemente. Com o tempo, o endotelio podera estar praticamente todo
revestido por leucocitos (processo chamado de pavimentacao). Apos a aderencia, os leucocitos
inserem pseudopodes nas juncoes intercelulares e assumem uma posicao entre as celulas
endoteliais e a membrana basal. Depois deste ponto, atravessam a membrana basal escapando
para o espaco extravascular.
ADERENCIA E TRANSMIGRACAO . Os receptores envolvidos com o processo de aderencia
pertencem a familia das: selectinas, imunoglobulinas, integrinas e glicoproteinas.
Existe uma serie de mecanismos, que dependem da duracao da inflamacao, tipo de
estimulo inflamatorio e condicoes do fluxo sanguineo, para que seja induzido o processo de
aderencia leucocitaria na inflamacao. Sao estes:
- Redistribuicao das moleculas de aderencia na superficie celular. A estimulacao de mediadores
como a histamina, trombina e fator ativador plaquetario; a selectina redistribui-se rapidamente
para a superficie celular onde podera se ligar a leucocitos.
- Inducao de moleculas de aderencia no endotelio. Alguns mediadores inflamatorios,
principalmente citocinas, induzem a sintese e expressao superficial das moleculas de aderencia
endotelial.
- Aumento da avidez da ligacao. Para se tornarem firmemente aderentes, os neutrofilos
precisam ser ativados, de modo que as suas integrinas sao convertidas de um estado de baixa
afinidade aos seus receptores, a um estado de alta afinidade. Somado a esta maior afinidade,
devido as citocinas, ha uma maior expressao destes receptores, causando uma aderencia firme
ao endotelio.
O tipo de leucocito emigrante varia de acordo com a idade da lesao inflamatoria e tipo
de estimulo. Na maioria das formas de inflamacao aguda, nas primeiras 6-24horas, os
neutrofilos predominam no infiltrado inflamatorio, sendo entao substituidos por monocitos em
24-48horas. Nesta regra existem excecoes como no caso de infeccoes por Pseudomonas, onde
os neutrofilos predominam nos primeiros 2-4 dias de inflamacao.
QUIMIOTAXIA . e o processo de locomocao orientada ao logo de um gradiente quimico, onde
os leucocitos emigram nos tecidos em direcao a lesao inflamatoria.
Substancias endogenas e exogenas podem atuar como quimioatratores. A ligacao de
agentes quimiotaticos a receptores especificos nas membranas celulares dos leucocitos resulta
na ativacao uma via de segundo-mensageiro, resultando numa liberacao de calcio e influxo de
calcio extracelular, que possibilitara sua movimentacao para o local desejado.
ATIVACAO DE LEUCOCITOS . Alem de estimular a movimentacao de leucocitos, fatores
quimiotaticos induzem outras respostas nos leucocitos, chamados de ativacao leucocitaria. Sao
eles:
- Producao de metabolitos do acido araquidonico;
- Desgranulacao e secrecao de enzimas lisossomicas e ativacao do surto oxidativo;
- Modulacao de moleculas de aderencia leucocitarias;
- Preparacao . aumento da taxa e grau de ativacao leucocitaria por exposicao a um mediador
que, por si so, causa pouca ativacao.
FAGOCITOSE . A fagocitose e liberacao de enzimas por neutrofilos e macrofagos constituem
dois dos principais beneficios oriundos do acumulo de leucocito no foco inflamatorio. A
fagocitose envolve processos de:
1- Reconhecimento e fixacao da particula a ser ingerida pelo leucocito. Sendo que a
maioria dos microrganismos nao e reconhecida ate que sejam revestidas por opsoninas,
que se ligarao a receptores especificos nos leucocitos.
2- Engolfamento. Pseudopodes circundam o objeto a ser engolfado, mais tarde resultando
no encerramento completo da particula dentro de um fagossoma criado pela membrana
citoplasmatica da celula.
3- Destruicao ou degradacao do material ingerido. A destruicao bacteriana e realizada
principalmente por mecanismos dependentes de oxigenio. A fagocitose estimula um
surto de consumo de oxigenio, glicogenolise, aumento da oxidacao da glicose e
producao de metabolitos reativos do oxigenio, o superoxido.
O superoxido de oxigenio e convertido em H2O2, principalmente por dismutacao
espontanea. As quantidades de H2O2 produzidas sao insuficientes para induzir uma destruicao
eficaz de bacterias. No entanto granulos de neutrofilos contem uma enzima que, na presenca de
substancias ,como o Cl �P, converte H2O2 em HOCL. O ultimo e um agente antimicrobiano que
destroi bacterias por halogenacao ou por oxidacao de proteinas e lipidios.
Alem deste, existem outros processos de destruicao bacteriana, dependentes ou
independentes de oxigenio.
LIBERACAO DE PRODUTOS LEUCOCITARIOS E LESAO TECIDUAL INDUZIDA POR
LEUCOCITOS . As perturbacoes metabolicas e da membrana que ocorrem nos leucocitos vao
alem de liberacao de produtos dentro do fagolisossoma, mas tambem dentro do espaco
extracelular. As mais importantes sao: enzimas lisossomicas, metabolitos ativos derivados do
oxigenio, e produtos do metabolismo do acido araquidonico. Esses produtos sao mediadores
potentes da lesao endotelial e tecidual e amplificam os efeitos do estimulo inflamatorio inicial.
Portanto, se persistente e desimpedido, o infiltrado de leucocitos torna-se o proprio agressor, e a
lesao tecidual dependente de leucocitos da origem a muitas enfermidades humanas agudas e
cronicas.
MEDIADORES QUIMICOS DA INFLAMACAO
�E Os mediadores originam-se do plasma ou das celulas. Os mediadores oriundos do
plasma estao presentes em formas precursoras que devem ser ativadas. Os mediadores
oriundos de celulas normalmente estao sequestrados nos granulos intracelulares, e
precisam ser secretados ou sao sintetizados originalmente em resposta a um estimulo.
As principais fontes celulares sao plaquetas, neutrofilos, monocitos /macrofagos e
mastocitos.
�E A maioria dos mediadores executa a sua atividade ligando-se a receptores especificos
nas celulas-alvo.
�E Um mediador quimico pode estimular a liberacao de mediadores pelo estimulo a celulaalvo.
Esses mediadores secundarios podem ser identicos ou semelhantes aos
mediadores iniciais, mas tambem podem ter atividades opostas.
�E Os mediadores podem atuar em alguns tipos celulares-alvo, ter alvos difusos, ou ate
mesmo ter efeitos diferentes, de acordo com o tipo de celulas e tecidos.
�E Uma vez liberados, a maioria dos mediadores tem vida curta.
�E A maior parte dos mediadores tem o potencial de causar efeitos nocivos.
Aminas Vasoativas (histamina e serotonina)
HISTAMINAS . Fonte mais rica sao os mastocitos, que estao normalmente presentes no tecido
conjuntivo adjacente aos vasos sanguineos. E tambem encontrada em basofilos e plaquetas
sanguineas. A histamina se encontra nos granulos dos mastocitos e e liberada em resposta a
variados estimulos: lesoes fisicas, frio ou calor, reacoes imunes envolvendo ligacao de
anticorpos a mastocitos, fragmentos do complemento denominados anafiloxinas, proteinas de
liberacao da histamina derivada dos leucocitos, neuropeptideos, e citocinas.
No homem causa dilatacao das arteriolas e aumento da permeabilidade das venulas,
porem constringe as arterias de grande calibre. E o principal mediador da fase imediata do
aumento da permeabilidade vascular.
SEROTONINAS . E o segundo mediador vasoativo pre-formado com acoes semelhantes a
histamina. Esta presente nas plaquetas e celulas enterocromafins.
Sua liberacao pelas plaquetas (assim como da histamina, quando e liberada por
plaquetas) e estimulada quando as plaquetas se agregam apos o contato com colageno,
trombina, ADP e complexos antigeno-anticorpo.
Proteases Plasmaticas
Fenomenos da resposta inflamatoria sao mediados pro fatores derivados do plasma que
estao inter-relacionados, sao eles: os sistemas do complemento, das cininas e da coagulacao.
SISTEMA COMPLEMENTO
Este sistema compreende 20 proteinas distintas encontradas no plasma. Esse sistema
funciona na imunidade inata e adaptativa para defesa contra agentes microbianos, culminados
na lise de microbios pelo chamado complexo de ataque a membrana. No processo, uma serie de
componentes do complemento sao elaborados, causando aumento da permeabilidade vascular,
quimiotaxia e opsonizacao.
Neste sistema, os componentes se encontram em sua forma inativa (numeradas de C1 a
C9) no plasma. Existem duas vias para a ativacao dos componentes, a via classica ou a via
alternativa. Ambas as vias podem atuar na etapa mais fundamental que e a ativacao de C3, pela
enzima C3-convertase. Esta enzima clivara C3 em C3a, que e liberado, e C3b. A C3b liga-se a
fragmentos previamente formados para gerar uma nova enzima, a C5- convertase que, por sua
vez, ira interagir com C5 para liberar C5a e iniciar a montagem do MAC.
As funcoes biologicas do sistema complemento se enquadram em duas categorias
gerais: a lise celular pelo MAC, e os efeitos biologicos dos fragmentos proteoliticos do
complemento. Os fatores derivados do complemento sao responsaveis por uma serie de eventos
que ocorrem no processo de inflamacao aguda, sao eles:
- Fenomenos vasculares: C3a, C5a e, em menor grau, C4a aumentam a permeabilidade vascular
e causam vasodilatacao por liberacao de histamina pelos mastocitos. Alem disso, a C5a tambem
ativa o metabolismo do acido araquidonico, levando a liberacao de mediadores quimicos.
- Aderencia, quimiotaxia e ativacao dos leucocitos: C5a e a agente responsavel por estes
eventos.
- Fagocitose . C3b e C3bi, se fixados a parede celular bacteriana, atuam como opsoninas e
favorecem fagocitose por neutrofilos e macrofagos.
Como visto, C3 e C5 sao os mediadores inflamatorios mais importantes e , alem das
vias do sistema complemento podem ser ativados por inumeras enzimas proteoliticas presentes
no exudato inflamatorio.
Celulas do hospedeiro possuem um mecanismo inibidor proteico que as ajuda a se
protegerem de acoes agressivas e lesivas, sendo assim distinguidas dentre as celulas de
microorganismos.
SISTEMA DE CININAS
O sistema de cininas gera peptideos vasoativos, a partir de proteinas chamadas de
cininogenios, por proteases especificas chamadas de calicreinas. Este sistema resulta na
liberacao de bradicinina, que faz com que a permeabilidade vascular seja aumentada. Alem
disso causa constricao no musculo liso, vasodilatacao e dor quando injetada na pele.
SISTEMA DA COAGULACAO
Este sistema divide-se em duas vias convergentes, que culminam na ativacao de
trombina e formacao de fibrina.
A ativacao do sistema de coagulacao resulta na ativacao de trombina (fator IIa) a partir
do precursor protrombina (fator II) que, por sua vez, cliva o fibrinogenio soluvel circulante,
gerando um coagulo de fibrina insoluvel. Durante esta conversao sao formados
fibrinopeptideos que induzem o aumento da permeabilidade e atividade quimiotatica para
leucocitos. A trombina possui propriedades inflamatorias como o aumento da aderencia
leucocitaria e proliferacao de fibroblastos.
Ambas as vias da coagulacao convergem para o ponto onde o fator X e ativado a Xa.
Essa protease de coagulacao ao se ligar ao receptor na celula efetora, funciona como um
mediador na inflamacao aguda, aumentando a permeabilidade vascular e exudacao de
leucocitos.
O sistema fibrinolitico e entao ativado para que se forme um coagulo. Este sistema age
no coagulo para que aja a sua dissolucao e, gerando plasmina. A plasmina alem de ser
importante para a lise do coagulo tambem cliva C3 e degrada a fibrina, formando fragmentos
de sua degradacao.
Metabolismo de Acido Araquidonico (AA): Prostaglandinas, Leucotrienos e
Lipoxinas
O metabolismo do acido araquidonico pode se dividir em duas diferentes vias, a via da
ciclooxigenase e a via da lipoxigenase.
Os produtos derivados do metabolismo de acido araquidonico influenciam em
diferentes processos, incluindo a inflamacao e a hemostasia. Sao mais conhecidos como
autacoides . hormonios locais de curto alcance.
Os metabolitos do AA, tambem conhecidos como eicosanoides, podem mediar
praticamente todas as etapas da inflamacao. Sao encontrados em exudatos inflamatorios, e sua
sintese e aumentada em locais de infeccao.
Pela via da ciclooxigenase, faz-se a conversao de AA em prostaglandinas. Estas estao
relacionadas com a patogenia da dor e febre, nas inflamacoes. Um tipo de prostaglandina, a
PGE2 torna a pele altamente sensivel a estimulos dolorosos. Ja PGD2 e o principal metabolito
da via da ciclogenase nos mastocitos, e juntamente com outros tipos de prostaglandinas, causa
vasodilatacao e potencializa a formacao de edema.
Na via da lipoxigenase faz a conversao a diversos metabolitos, mas o principal e o 5-
HETE, que ira se converter a uma familia de compostos conhecidos como leucotrienos. Estes
sao responsaveis por vasoconstricao intensa, broncoespasmo e aumento da permeabilidade
vascular.
Alem destes, existem as lipoxinas, produtos bioativos gerados a partir do AA. Estas
possuem uma gama de acoes antiinflamatorias e pro-inflamatorias. Inibem a quimiotaxia e
aderencia dos neutrofilos, mas estimulam a aderencia de monocitos. Se regulam negativamente
a formacao de leucotrienos.
- a aspirina e ibuprofeno bloqueiam a via ciclooxigenase
- glicocorticoides, potentes antiinflamatorios, atuam sub-regulando a expressao de genes alvos
especificos. Incluindo os que codificam as citocinas pro-inflamatorias e o oxido nitrico sintase.
Alem disso, regulam genes que impedirao a liberacao de AA dos fosfolipidios de membrana.
Fator ativador Plaquetario (FAP)
O FAP e um fosfolipidio com uma estrutura de glicerol tipica. Ele medeia seus efeitos
por intermedio de um unico receptor acoplado a proteina G. Possui efeitos na estimulacao
plaquetaria e muitos outros inflamatorios. Alem disso tem funcoes vasoconstritoras e
broncoconstritoras. Em baixissimas quantidades induz a vasodilatacao e aumento da
permeabilidade venular. Tambem intensifica a aderencia dos leucocitos ao endotelio,
quimiotaxia, desgranulacao e o surto oxidativo.
Citocinas e Quimiocinas
Citocinas sao proteinas produzidas por muitos tipos celulares que modulam a funcao de
outras celulas.Existem tambem as interleucinas que sao uma extensa familia de citocinas,
produzidas por celulas hematopoeticas, que atuam primariamente sobre leucocitos. Ja as
quimiocinas sao citocinas que compartilham a capacidade de estimular o movimento
leucocitario e o movimento dirigido, sendo muito importante na inflamacao.
PROPRIEDADES GERAIS E CLASSES FUNCIONAIS . As citocinas sao produzidas durante
o processo de resposta inflamatorias e imunes. Sua secrecao e transitoria e estreitamente
regulada. Os efeitos das citocinas sao diversos, podendo influenciar na sintese ou acao de
outras citocinas ou, ate mesmo, serem redundantes.
Mesmo tendo funcoes multiplas, as citocinas podem ser agrupadas em cinco classes, de
acordo com sua funcao principal ou a natureza da sua celula-alvo.
- Citocinas que regulam a funcao dos linfocitos: Regulam sua ativacao, crescimento e
diferenciacao. Dentro desta categoria estao a IL-2 e IL-4, que favorecem o crescimento dos
linfocitos, e a IL-10 e TGF-ƒÀ, que sao reguladores negativos das respostas imunes
- Citocinas envolvidas na imunidade natural: Neste grupo duas citocinas importantes
envolvidas na inflamacao estao presentes, a IL-1ƒÀ e o FNT-ƒ¿; os interferon do tipo I; e IL-6.
- Citocinas que ativam celulas inflamatorias: sao responsaveis pela ativacao dos macrofagos
durante as respostas imunes celulares. Neste grupo esta o IFN-ƒÁ, IFN- ƒ¿, IFN- ƒÀ, IL-5, IL-10 e
IL-12.
- Quimiocinas: responsaveis pela atividade quimiotatica para varios leucocitos.
- Citocinas que estimulam a hematopoese: medeiam o crescimento e diferenciacao dos
leucocitos imaturos. Os exemplos abrangem a IL-3, IL-7, ligante c-kit, CSF de granulocitosmacrofagos,
CFS de macrofagos e fator das celulas pluripotenciais.
IL-1 E FATOR DE NECROSE TUMORAL (FNT) . Estas sao produzidas por macrofagos
ativados, o FNT- ƒÀ por celulas T ativadas e a IL-1 por muitos outros tipos celulares. Suas acoes
mais importantes na inflamacao sao seus efeitos sobre o endotelio, leucocitos e fibroblastos e
inducao das reacoes da fase aguda sistemicas. No endotelio, induzem alteracoes ao nivel de
transcricoes genicas, conhecidas como ativacao endotelial. Neste processo ha sintese de
moleculas de aderencia endotelial e mediadores quimicos, producao de enzimas associadas a
remodelagem da matriz, e aumento da trombogenicidade superficial do endotelio.
O FNT tambem causa a agregacao e preparacao dos neutrofilos, contribuindo para a
lesao tecidual.
A IL-1 e o FNT (alem da IL-6) tambem induzem as respostas da fase aguda sistemicas
associadas a uma infeccao ou lesao, incluindo febre, perda do apetite, producao de sono de
ondas lentas, liberacao de neutrofilos na circulacao e liberacao de ACTH e corticoesteroides. O
FNT, em particular, age nos efeitos hemodinamicos do choque septico, hipotensao, reducao da
resistencia vascular, aumento da frequencia cardiaca e diminuicao do pH sanguineo.
QUIMIOCINAS . Atuam principalmente como ativadores e quimioatratores para tipos
especificos de leucocitos, possuindo semelhanca em suas sequencias de aminoacidos.
As quimiocinas medeiam suas atividades por ligacao a receptores na superficie celular
acopladoas a proteina G.
Oxido Nitrico
O oxido nitrico (NO) e liberado por celulas endoteliais para que cause vasodilatacao
pelo relaxamento do musculo liso. Alem de ser produzido pelo endotelio, tambem e sintetizado
por macrofagos e neuronios especificos no cerebro. Desta forma, existem tres tipos de enzimas,
oxido nitrico sintase, responsavel por esta sintese de NO: a endotelial (eNOS), neuronal
(nNOS) e induzivel por citocinas (iNOS).
A eNOS e nNOS sao essencialmente expressas em baixos niveis e podem ser ativadas
rapidamente por um aumento dos ions calcio citoplasmaticos na presenca de calmodulina. Ja a
iNOS e induzida quando os macrofagos sao ativados por citocinas ou outros agentes, sem que
seja necessario o aumento de calcio intracelular.
Alem da vasodilatacao, o NO exerce importantes funcoes durante uma resposta
inflamatoria: reduz a agregacao e aderencia plaquetaria, inibe caracteristicas da inflamacao
induzida por mastocitos e serve como regulador do recrutamento de leucocitos.
Constituintes Lisossomicos dos Leucocitos
Neutrofilos e monocitos contem granulos lisossomicos que, quando liberados, podem
contribuir para a resposta inflamatoria. Sao dois os tipos principais de granulos secretados por
neutrofilos . especificos e azurofilos - onde ambos se formam em torno do material engolfado,
ou o seu conteudo e liberado apos morte celular. Os granulos contem lisoenzimas, colagenase,
fatores bactericidas, proteases neutras e acidas; todas visando degradar e eliminar o efeito
perturbador do sistema. O modo em que os granulos sao liberados e diferente de acordo com o
tipo de granulo. Os granulos especificos sao excretados no meio extracelular, enquanto os
azurofilos, potencialmente mais destrutivos, liberam seu conteudo principalmente dentro do
fagossoma.
Radicais livres derivados de oxigenio
Os radicais podem ser liberados ao meio extracelular por leucocitos apos a exposicao a
agentes quimiotaticos, imunocomplexos, ou provocacao fagocitica. O superoxido, peroxido de
hidrogenio e radical hidroxila sao as principais especies produzidas dentro da celula, e esses
metabolitos podem combinar-se com NO para formar outros intermediarios reativos de
nitrogenio.
Neuropeptideos
Eles tem acao inicial. Seu principal representante e a substancia P. Suas acoes sao de
aumento da permeabilidade vascular, transmissao dos sinais de dor (junto com a bradicinina),
regulacao da pressao sanguinea e estimulo da atividade secretoria de celulas endoteliais e
imunologicas, acarretando suas acoes caracteristicas.
INFLAMACAO CRONICA
Definicao e causas
Inflamacao cronica e aquela que tem sua duracao prolongada na qual a inflamacao
ativa, destruicoes teciduais e tentativas de reparacao estao ocorrendo simultaneamente. A
inflamacao cronica pode ser consequencia de uma resposta aguda mal resolvida, em
decorrencia da persistencia do agente nocivo ou de alguma interferencia no processo normal de
cura. Alem disso, a inflamacao cronica comeca com frequencia de maneira insidiosa, com uma
resposta de lento grau, latente e muitas vezes assintomatica. A inflamacao cronica origina-se
nos seguintes contextos:
- Infeccoes persistentes (ex. bacilos da tuberculose, e certos fungos). A razao pela qual isto
ocorre e devido esses microorganismos possuirem baixa toxidade, fazendo com que a reacao
imune seja tardia.
- Exposicao prolongada a agentes potencialmente toxicos, exogenos ou endogenos.
- Auto-imunidade (ex. artrite reumatoide e lupus eritematoso).
Caracteristicas Histologicas
- Infiltracao de celulas mononucleares, que incluem macrofagos, linfocitos e plasmocitos; e o
reflexo de uma inflamacao persistente.
- Destruicao tecidual
- Tentativa de cicatrizacao por substituicao de tecido danificado por tecido conjuntivo,
realizado pela angiogenese e, em particular, a fibrose.
Infiltracao Mononuclear: Celulas e mecanismos
Os macrofagos sao componentes do sistema de fagocitos mononucleares. Esse sistema e
constituido por celulas oriundas da medula ossea, incluindo monocitos do sangue e macrofagos
teciduais.
Os monocitos comecam a emigrar cedo na inflamacao aguda, e em 48horas, constituem
o tipo celular predominante. Quando o monocito atinge o tecido extravascular ele se transforma
em macrofago, celula que possui o potencial de ser ativada. A ativacao dos macrofagos lhes
confere um maior tamanho, um maior numero de enzimas lisossomicas, um metabolismo mais
ativo e uma maior capacidade de destruir microbios ingeridos. Alem disso, apos a ativacao, os
macrofagos secretam substancias biologicas ativas que, se desimpedidas, resulta na lesao
tecidual e fibrose tipica da inflamacao cronica.
No caso da inflamacao cronica, o acumulo de macrofagos persiste, mediado por
diferentes mecanismos, cada um predominando em diferentes tipos de reacoes.
1- Recrutamento continuo de monocitos da circulacao . Isto e resultado da expressao
constante de moleculas de aderencia e fatores quimiotaticos.
2- Proliferacao local de macrofagos apos sua emigracao da corrente sanguinea.
3- Imobilizacao de macrofagos dentro do local de inflamacao.
Os macrofagos sao uma forte caracteristica dos quadros de inflamacao aguda,
principalmente devido as substancias que liberam quando ativados. Algumas destas substancias
sao toxicas para as celulas ou para a matriz extracelular; e ainda outras podem causar
proliferacao de fibroblastos, depositos de colageno e angiogenese. Devido todos estes efeitos
constituem um forte poder protetor ao hospedeiro, mas quando ativados de forma inapropriada
causa grandes lesoes teciduais.
Outras celulas na Inflamacao Cronica
- Linfocitos: Estes sao mobilizados ao local de inflamacao pela utilizacao de moleculas de
aderencia e quimiocinas. Possuem relacao reciproca com os macrofagos na inflamacao cronica,
produzindo linfocinas, capazes de estimular monocitos e macrofagos. Os macrofagos ativados,
por sua vez, produzem monocinas; e estas sao capazes de ativar os leucocitos que tambem
produzem mediadores inflamatorios.
- Mastocitos: Participam das reacoes inflamatorias agudas e persistentes. Sao mais ligados a
reacoes anafilaticas.
- Eosinofilos : Tambem tipicos das reacoes imunes.
Inflamacao Granulomatosa
A inflamacao granulomatosa e um padrao de reacao inflamatoria cronica na qual o tipo
celular predominante e um macrofago ativado com uma aparencia modificada semelhante a
uma celula epitelial (epitelioide). Um granuloma consiste na agregacao microscopica de
macrofagos que estao transformados em celulas circundadas por um colar de leucocitos
mononucleares, principalmente linfocitos e, as vezes, plasmocitos. Os granulomas mais antigos
desenvolvem uma orla circundante de fibroblastos e tecido conjuntivo. Quando as celulas
epitelioides se fundem, formam celulas gigantes.
Vasos linfaticos na Inflamacao
O sistema de vasos linfaticos filtra e policia os liquidos extracelulares. Juntamente com o
sistema de fagocitos mononucleares, representa uma segunda linha de defesa que entra em acao sempre
que uma reacao inflamatoria nao consegue deter ou conter uma lesao.
O fluxo linfatico e aumentado durante a inflamacao e ajuda a drenar o liquido de edema
do espaco extravascular. Nas lesoes intensas, a drenagem linfatica pode levar o agente agressor
e, por isso tornar-se inflamados. Alem desta possibilidade a propagacao da infeccao tambem
pode ocorrer caso os microorganismos sejam drenados atraves de canais progressivamente
maiores, ganhando acesso a circulacao vascular.