Embed Size (px)
Citation preview
Karbocyklické sloučeniny
Příprava předmětu byla podpořena projektem OPPA č. CZ.2.17/3.1.00/33253
a) Přehled
Karbocyklické sloučeniny Aromatické sloučeniny Substituční reakce Transformace v postranním řetězci
Nasycené karbocykly Výstavba cyklu Selektivní substituce
Vybrané typy látek Oseltamivir Terutroban Prostaglandiny (Latanoprost)
b) Anilidy kyseliny octové
Acetanilid (A) První antipyretikum/analgetikum, 19. století Přestalo se používat kvůli vedlejším účinkům
Paracetamol (B) Metabolit acetanilidu Lepší antipyretické účinky, nižší toxicita
X
NHAcA X = HB X = OHC X = OEt
Fenacetin (C) Již se nepužívá kvůli nefrotoxicitě
Cl
NO2
OH
NO2
NaOH
OH
NH3+ X-
Fe, H3O+1) Na2CO32) Ac2O
OH
NHAc
b) Kyselina salicylová
Kyselina salicylová Antipyretikum s mírnými analgetickými a antipyretickými účinky Syntetický postup podle Kolbeho a Schmitta (1874)
Kyselina acetylsalicylová Nejrozšířenější antipyretikum a analgetikum
COOH
X
X = OHX = OAc
COOH
X
X = OHX = OAc
O-Na+OH OH
COO-Na+CO2,1 MPa, 125 °CNaOH H3O+
Ac2O
b) Kyseliny 2-(arylamino)fenyloctové
Diklofenak (A) Silné protizánětlivé a analgetické účinky Může působit gastrointestinální potíže
Lumirakoxib (B) Inhibitor COX-2 Nová generace protizánětlivých látek s účinkem lokalizovaným v
místě zánětu, vedlejší účinky?
NHCl X1
COOHX2
A X1 = Cl, X2 = HB X1 = F, X2 = Me
NHCl Cl
COOH
NHCl F
COOH
NHCl F
NHCl Cl
1) ClCH2COCl, base2) AlCl3
1) OH-
2) H3O+NCl Cl
1) ClCH2COCl, base2) AlCl3
1) OH-
2) H3O+
O
NCl F
O
c) Tamsulosin 1 – podle EP 257787 Tamsulosin Benigní hyperplasie prostaty, hypotensivní účinky (R)-enantiomer MeO
O
O
NH2
H2NO2S
Cl-
OMeO
HSO3Cl, CH2Cl2,then NH3 aq.
2O
MeO
3
H2NO2S
MeONH
H2, PtO2, MeOH
5
H2N+
4
H2NO2S
MeONH2
H2NO2SH2, 3% Pd/C,HCl/AcOH
6
HO
OBrCH2CH2Br,NaOH aq.
O
O
Br8 7
6 (excess) + 8, EtOH, rflthen HCl/EtOH
MeOO
O
NH2
H2NO2S
Cl-
c) Tamsulosin 1 – nový postup Tamsulosin Benigní hyperplasie prostaty, hypotensivní účinky (R)-enantiomer Problém – intermediát 11 – „taneční droga“/PMA
MeOO
O
NH2
H2NO2S
Cl-
OMeO
H2NMeO
NH
H2, PtO2,MeOH, 12 h+
2 4 10
MeONH2
11
H2, 3% Pd/C,HCl/AcOH
MeONHAc
H2NO2S
13
MeONHAc
12
Ac2O, 4-6 hHSO3Cl, CH2Cl2,then NH3 aq.
5% HCl aq.,then K2CO3 aq.
MeONH2
H2NO2S
6
O
O
Br8 MeO
O
O
NH2
H2NO2S
Cl-Na2CO3, DMF,then HCl/EtOH
c) Tamsulosin 1 – nový postup Tamsulosin Benigní hyperplasie prostaty, hypotensivní účinky (R)-enantiomer MeO
O
O
NH2
H2NO2S
Cl-
OMeO
H2NMeO
NH2
H2 (5 atm), PtO2,MeOH, 60 °C, 20 h+
(Step 1)2 4 10 Cl
MeON
Ac2O, 65 °C, 5 h
Ac
(Step 2)
14
MeON
H2NO2S
Ac
HSO3Cl, CH2Cl2, -5 °C 4 hthen NH3 aq., AcOEt, rt 8 h
(Step 3)15
MeONHAc
H2NO2S
H2 (20 atm), 3% Pd/C,HCl aq./AcOH, 80 °C(Step 4)
13
Critical step
c) Rivastigmin
Rivastigmin Cholinergikum Duální inhibitor AChE a BChE (S)-enantiomer
O
NMe2
O
N
OMe
CHO
OMe
Br
1) MeMgBr2) HBr
1) Me2NH2) 48% HBr
OH
NMe2
N COClMe
Et
O
NMe2
O
NO
NMe2
O
NKyselina(-)-O,O-di-p-toluylvinná
c) Rivastigmin – nová syntéza
OMe
O
OMe
N
OH
N
OH
N
O
N
O
NO
N
O
N
O
NCl
1) Me2NH, Ti(Oi-Pr)4,EtOH, -10 - 25 °C
2) NaBH4 HBr vod., rfl 12 h
Kyselina (+)-(S)-kafrsulfonová,EtOH, AcOEt, 3-4 rekrystalisace
THF, -15 - 25 °C
HOOC
OH
OH
COOH
Kyselina (+)-L-vinná,EtOH, AcOEt
d) Adrenergika
HOOH
1) ClCH2COCl, AlCl32) MeNH2
HOOH
NHMeO
HOOH
NHMeOH
H2, Ra-Ni
Kyselina (+)-vinná
HOOH
NHMeOH
(-)-(R)
HOOH
NHMeOH
(+)-(S)
[O]
Epinefrin/Adrenalin α-Adrenergikum
Isoprenalin β2-Adrenergikum bronchodilatační účinky
HOOH
NHROH
A R = MeB R = i-Pr
d) Adrenergika
Klenbuterol β2-Adrenergikum bronchodilatační účinky
H2NCl
NHt -BuOH
Cl
O2N O2N
BrO
O2N
NHt-BuO
H2, Ra-Ni
Br2
O
H2N
NHt-BuO
t-BuNH2
H2N
NHt -BuO
Cl2, AcOHH2N
NHt-BuOH
Cl
Cl
Cl
Cl
NaBH4
d) Adrenergika/arylaminoalkoholy
Metaraminol α-Adrenergikum
O OO
OH OBn
1) BnCl, K2CO32) BuON=O, H+
NOH
OH
OBn
NH2
1) H2, Ra-Ni2) H2, Pd/C3) Kyselina (+)-vinná
OH
OBn
NH2
1) HNO3, H2SO4 2) Fe, H+ 3) NaNO2, H+ 4) H2O, H+
CH=O
OAc
glukosa
Fermentace
OH
OH
O
d) Psychostimulancia/arylaminoalkoholy
(-)-Efedrin Převažující bronchodilatační účinek
OH
NHMe
CH=O glukosa(sukrosa)
Fermentace OH
O
Ketol (Neuberg)
1) MeNH22) [H]
OH
NHMe
1) HCl2) KrystalisaceDiastereoisomerní
čištění
Diastereoselektivita
Reduktivní aminace
HCl
OH
NHMe
d) Psychostimulancia/arylaminoalkoholy
(-)-Efedrin Převažující bronchodilatační účinek
OH
NHMe
CH=O glukosa(sukrosa)
Fermentace OH
O
Ketol (Neuberg)
1) MeNH22) [H]
OH
NHMe
1) HCl2) KrystalisaceDiastereoisomerní
čištění
Diastereoselektivita
Reduktivní aminace
HCl
OH
NHMe
d) Antiparkinsonika
Selegilin Antiparkinsonikum
• (-)-A – odpadní enantiomer kyseliny ze syntézy diltiazemu
OH
NHMe
(+)-efedrinOptickým štěpením(±)-efedrinu kyselinou A
NH2S
OH
COOH
OMe(-)-A
1) HCl, AcOEt2) SOCl2
Cl
NHMe
1) KOAc, EtOH2) H2, Pd/C3) K. (+)-vinná
(-)-
HCl
NHMe
HOOC
OH
OH
COOH
N
HCl
1) NaOH vod, CHCl32) HCCCH2Br, K2CO33) HCl, i-PrOH
N
S
OAc
O
OMe
Me2N Diltiazem
N
d) Adrenergika/arylaminoalkoholy
Noradrenalin α-Adrenergikum
O
MeO
MeOCN
OH
MeO
MeO NH2
OH
HO
HO
NH2
OH
HO
HO
NaCN, H+1) H2, Pt2) HBr vod
Kyselina '+)-vinná
NH2
OH
HO
HO
d) Adrenergika/arylaminoalkoholy
(-)-(R)-fenylefrin α-Adrenergikum NHMe
OH
OH
Bergmann E. D., Sulzbacher M.: J. Org. Chem. 1951, 16, 84.
OHN
OHO 1) Zn, BrCH2COOEt,PhH
2) H2NNh2, EtOH
OBn OBn
NaNO2, AcOH vod,potom zahřívat v PhH
OBn
Reformackého reakce Schmidtovo odbourání
NH
ONH2 C
O
OBn
NHO
O
MeI, NaH, neboMe2SO4, NaOMe
OBn
NO
O
NHMeOH
OH
1) HBr vod nebo40% HCl vod (65 %)
2) Optické štěpení
75 % celkem
76 %
80 %
d) Adrenergika/arylaminoalkoholy
(-)-(R)-fenylefrin α-Adrenergikum
O 1) MEMCl, DIPEA,DCM (95 %)
2) Me3S+=O I-, NaHDMSO (75 %)
OMEM OMEM
1) (R,R)-A (0,8 mol%),H2O (0,55 ekv),rt 60 h
OH
O OHOH
OH
OMEM
+
45 %(ep 97 %)
48 %(ep 95 %)
1) MeNH2, MeOH (90 %)2) HCl, MeOH, rfl (90 %)
NHMeOH
OH
HCl
(R,R)-A
Gurjar M. K., et al.: Org. Proc. Res. Dev. 1998, 2, 422.
e) Tramadol
Tramadol Centrálně působící analgetikum Tlumí středně silné (částečně i velmi silné bolesti) Nízké riziko vzniku psychické a fyzické závislosti
OMe
OHNMe2
OMe
OHNMe2
O O
NMe2CH2O, Me2NH
OMe
MgBr
THF
e) Maprotilin
Maprotilin Antidepresivum 2. generace
NHMe
O O
CN COOHCN
KOt-Bu1) H3O+
2) Zn, NH4OH
NHMe NHMe
1) LiAlH42) SOCl23) MeNH2
5 atm, 150 °C
e) Sertralin
Sertralin Antidepresivum 3. generace
NHMe
ClCl
NHMe
ClCl
ClCl
COCl
ClCl
PhH, AlCl3
O
ClCl
COOEt
COOEt
ClCl
COOH
COOEt
COOEtKOt-Bu
1) H3O+
2) H2, Pd/C
1) SOCl22) AlCl3
O
ClCl
NMe
ClCl
MeNH2, TiCl4
1) H2, Pd/C2) KyselinaD-mandlová
e) Ketamin
Cl
MeHN
O
(±)-Ketamin Intravenosní anestetikum Delirogenní vedlejší účinky (+)-(S)-dexketamin nežádoucí efekty nemá
CN
Cl Cl
MgBr
potom hydrolýza (H+)
O
Cl
NMe
160-180 °C
1) Br2, CCl42) MeNH2
Br
Cl
MeHN
O
Cl
NMeOH
Hydrolýza (H+)
e) Gabapentin
Gabapentin Původně syntetizován jako analog GABA Antiepileptikum Indikován i pro léčbu neuropatické bolesti
COOH
NH2
N-
O
O
NH4+
ONCCH2COOEt
1) NH32) H3O+ COOH
COOHO
O
O
N
O
O
OHN
O
O
OSO2Ph
NH2OH
PhSO2Cl
Ac2OH2SO4,H2O
Knoevenagelova/Michaelova reakce
NaOH, H2O, 100 °CCOOH
NH2Lossenovo odbourání(modifikace)
e) Amantadin
Amantadin Virostatikum Rovněž dopaminergní účinky na CNS NH2
Br
NH2 NHAc
AlCl3 Br2
MeCN, H2SO4Ritterovareakce
OH-
e) Memantin
Memantin Alzheimerova choroba Antiparkinsonikum Účinky antispastické a myorelaxační
NH2
BrNH2 NHAc
Br2
MeCN, H2SO4
Ritterovareakce
OH-
NaBH4, CF3SO3H,Freon 113, -30 °C
f) Oseltamivir
O COOH
HNAcHN
OH
NH
NH2
HOOH
HCOOEtO
NH2
AcHN
Zanamivir Relenza
Biota, GSK, 1999
Oseltamivir Tamiflu
orally active neuraminidase inhibitor Gilead, Roche, 1999
léčba/profylaxe chřipkových onemocnění
f) Oseltamivir – Corey
Synthesis key features Inexpensive starting materials Avoidance of azide-containing intermediates Complete stereocontrol (regio-, diastereo- enantio-control) Overall yield (30%)
Corey is said to come up with this synthesis after reading a New York Times article on the shortage of Tamiflu supply Synthesis executed by his two associates in a mere two months Synthesis not patented
Yeung Y.-Y., Hong S., Corey E. J.: JACS 2006, 128, 6310.
COOEtO
NH2
AcHN
f) Oseltamivir – Corey 1/2 Yeung Y.-Y., Hong S., Corey E. J.: JACS 2006, 128, 6310.
COOCH2CF3COOCH2CF3
N BO
PhPh
PhMe-2H
H
NTf2
(10 mol%), neat
23 °C 30 h97%ee >97%
CONH2
100%
NH3,F3CCH2OH
NHO
I
Knapp protocol 1) TMSOTf, Et3N2) I2
84%N
OI
99%
Boc2O, DMAP, Et3N
Boc
DBU, THF, rfl
NO
96% Boc
NBS, AIBN (cat), CCl4, rfl
NO
95% BocBr
Cs2CO3, EtOH,0 °C 25 min
quant
COOEt
HNBoc
f) Oseltamivir – Corey 2/2 Yeung Y.-Y., Hong S., Corey E. J.: JACS 2006, 128, 6310.
NBA, SnBr4 (5 mol%),MeCN, -40 °C 4 h
COOEt
HNBoc
KHMDS, Bu4N+Br-,DME, -20 °C 10 min
COOEt
HNBoc
Br
AcHN
75%
COOEt
HNBoc
N
H
H
Ac
82%
complete regio- and diastereocontrol
regioselective
3-Pentanol,Cu(OTf)2 (cat), 0 °C 12h
COOEtO
NH3+ H2PO4
-AcHN
COOEtO
HNAcHN
Boc61%
H3PO4, EtOH
g) Terutroban
NH
COONa
S
Cl
O O
CVS – thrombosis Servier as single (R)-enantiomer patent expiry 10/2014 no patent in many countries (incl. CZ, SK, HU, TR, ...)
g) Terutroban – basic patent synthesis 1/2
OH
NH2*HCl
OH
HNS
O
O
Cl
O
NHSO2Ar
O
NHSO2Ar
OH O
NHSO2Ar
COOEt
O
O
NHSO2Ar
da b c
e
a) ClPhSO2Cl,TEA, CHCl3 (95%, 75%); b) CrO3, H2SO4, MeCOMe (70%, 49%), if PDC, THF (85%); c) NaH, HCOOEt, THF (?%, crude 98%); d) Ph3PCHCOOEt, CHCl3 (?%); e) PTSA, PhMe, ∆ (?%, 28%).
g) Terutroban – basic patent synthesis 2/2
EtO2C O
O
NHSO2Ar
NHSO2Ar
EtO2C
NHSO2Ar
HOH2C
NHSO2Ar
O
NHSO2Ar
EtO2C
NHSO2Ar
HOOC
+
a b c d
e,f
Racemic
a) neat, ∆ (?%, 33%); b) LiAiH4, THF (?%); c) PCC (?%); d) Ph3PCHCOOEt, CHCl3 (?%); e) SmI2 (?%); f) NaOH, MeOH.
g) Terutroban – new synthesis Br Br
Br
Br
CN
Br
OH
O
Br
OH
Br
Br
O
O
O
OBr
OH
OH
O
OBr
OH
O
BrBr
O
BrBr
O
Br
O
91 92 104 105
106107108
109 110 111
11211390
a b c
d
ef
g
h i
j
kl
a) NBS, CHCl3, ∆ (80%); b) NaCN, H2O, EtOH, ∆ (64%); c) H2SO4, H2O, ∆ (93%); d) LiAlH4, ether, ∆ (70%); e) HBr, H2SO4, ∆ (79%); f) diethyl-malonate, EtONa, EtOH, ∆ (68%); g) KOH, EtOH, H2O, ∆ (98%); h) 170 °C 0,5 h (94%); i) SOCl2, CH2Cl2, ∆ 40 min, then AlCl3, 0 °C to rt (65%); j) NaBH4, EtOH, rt 2 h, then PTSA, toluene, rfl (74%); k) m-CPBA, CH2Cl2, NaHCO3 (100%); l) aq. HCl, rfl or Dowex 50W,H2O rfl 30 min (~ 40%), or PTSA, toluene, purification Na2S2O5, y~15-20%, or k) oxone, AcOEt,water, NaHCO3; l) Montmorillonit K-10, toluene, purification by chromatography yield ~65%, purity > 95%
g) Terutroban – new synthesis/final version Br Br
X
X = HX = Br
aCOOH
Br
O
Br
Br
O
Br
NH
PhNH
Ph
COOEt
NH2
COOEt
NH
COOEt
S
Cl
O O
NH
COOH
S
Cl
O O
b, c d, e f, g
j
h, i
kl
n
ma) NBS, (PhCOO)2, CHCl3 (60%) b) Zn, LiCl, CuCN, CH2=CHCOOEt, THF. c) KOH, EtOH aq (69%). d) SOCl2, PhMe. e) AlCl3, DCM (96%). f) NaBH4, EtOH. g) TsOH, PhMe (80%). h) oxone, NaHCO3, AcOEt aq. i) Montmorillonit K-10, PhMe (65%, purity >95%). j) (S)-MBA, TsOH, PhMe, then NaBH4, i-PrOH (64% as mandelate). k) CH2=CHCOOEt, Pd(OAc)2, PPh3, Et3N, DMF, 120 °C (quant). l) H2, 10% Pd/C, AcOH, EtOH (64% as benzoate, purity 99%). m) ClC6H4SO2Cl, DMAP, Et3N, DCM (93%). n) NaOH, EtOH aq (77%).
g) Terutroban – Zentiva synthesis
original synthesis developed (2 patent applications)
optical purity OK (mandelate 99:1 gives terutroban with er 100 : <0,05)
chemical purity issue solved
NH2
COOEt
ClC6H4SO2Cl,DMAP, Et3N, DCM
NH
COOEt
O
PhCOOH PhCOOSO2C6H4Cl
h) Prostaglandiny (a prostacykliny/PGI2) Reviews: Grée R. et al: Chem. Rev. 2007, 107, 3286; Collins P. W., Djuric S. W.: Ibid 1993, 93, 1533.
Objeveny v 30. letech, isolace a struktura až v 50. letech Hlavní problémy: Chemická nestabilita Rychlý metabolismus Mnoho vedlejších účinků
h) Prostaglandiny
Corey E. J., et al.: J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 3245, 3247; Ibid 1969, 91, 535, 5675; Ibid 1970, 92, 397, 2586, a mnoho dalších o optimalizaci syntéz.
From G Coulthard et al.: Nature 2012, 489, 278-281 (2012) doi:10.1038/nature11411
h) Prostaglandiny Coulthard G., Erb W., Aggarwal V. K.: Nature 2012, 489, 278.
h) Prostaglandiny Coulthard G., Erb W., Aggarwal V. K.: Nature 2012, 489, 278.
h) Prostaglandiny Coulthard G., Erb W., Aggarwal V. K.: Nature 2012, 489, 278.
(i), H2O, 75 °C 4 h, then 115 °C to distil MeOH and H2O. (ii), (S)-proline (2 mol.%), THF (2 M), rt 20 h, then [Bn2NH2][OCOCF3] (2 mol.%), THF (1 M), rt 14 h. (iii), MeOH (2.0 eqs), amberlyst 15, MgSO4, CH2Cl2, rt 14 h. (iv), 25 (1.1 eqs), THF, then Me3SiCl, Et3N. (v), O3, CH2Cl2/MeOH (3:1), −78 °C, then NaBH4 (3 eqs), −78 °C to rt. (vi), 1.5% aq HCl/THF (3:2), rt 16 h. (vii), (4-carboxybutyl)(triphenyl)phosphonium bromide (6 eqs), KOt-Bu (12 eqs), THF, 0 °C to rt.
h) Prostanoidy
COOH
OHHO
OAlprostadil Přírodní látka, PG E1 Inhibitor cGMP fosfodiesterázy typu V Léčba erektilních poruch; u novorozenců k
udržení průchodnosti cév
COOH
OHHO
OWittig-Horner-Emmons rxn
Wittig rxn
CH=OO
O
HH
O
O
PPOMe
O
OMe
X
h) Prostanoidy COOH
OHHO
O
Alprostadil Přírodní látka, PG E1 Totální syntéza z Coreyho aldehydu
P(O)(OMe)2
CH=OPGO
O
HH
O
n-BuLi
PGO
O
HH
O
n-C5H11
O
n-C5H11
O
PGO
O
HH
O
n-C5H11
OH
Al(Oi-Pr3
1) NaOMe, MeOH2) DHP, H+
THPO
O
HH
O
n-C5H11
OTHPTHPO
O
HH
OH
n-C5H11
OTHP
Dibal-H
OTHPTHPO
HOCOOH
[Ph3P+(CH2)4COOH Br-],
KOt-Bu
OTHPTHPO
OCOOH
OHHO
OCOOH
CrO3, H+
1) H2, [Rh(PPh)3Cl]2) H3O+
+ diast.
i) Latanoprost
prostanoidní derivát z řady PGF2a snižuje nitrooční tlak, je využíván při terapii glaukomu
2 varianty syntézy studovány ve VÚFB
O
OH
HO
HO
O
1
i) Latanoprost – VÚFB syntetický přístup 1
dvoukomponentní kaplink s využitím opticky aktivního bicyklického laktonu 2 jako výchozí látky
klíčový stupeň - adice opticky aktivního kuprátu na pokročilý intermediát – opticky aktivní cyklopentenon.
O
OH
HO
HO
O
O
O
HH
OO
PGO
O
OPG
Cu
i) Latanoprost – nový syntetický přístup 1
Podle literatury stereochemie jako v A2, ve skutečnosti A1
O
O
HH
OHHO
O
O
O
HH
HOOH
O
O
HH
OOH
H
O
OH
HH
OOH
H
PPh3COO-K+
OO
HH
OHO
O
OO
HH
O
O
HH
HOOH
OO
O
RO
OO
O
OO
HH
C R = H (85 %)D R = TBDMS (96 %)
OsO4 (kat),NaClO3
Me2C(OMe)2,TsOH
40 %
Dibal-H,PhMe, -70 °C
kvant.obsah 92 %epimery 3:2
Ph3P+(CH2)4COOH Br-,
KHMDS, THF nebodimsyl-natrium, DMSO
B
i-PrI, DBU91 % z B
Dessova-Martinova oxidace
85,5 %
AcOH vod, neboTFA vod
TBSCl, imidazol
A1
A2
i) Latanoprost – nový syntetický přístup 1
asymetrická redukce vodíkem na chirálním katalysátoru připraveném in situ z ruthenium(II)[bis-(2-methylallyl)cyklookta-1,5-dienu] a (-)-(S)-2,2‘-bis(difenylfosfino)-1,1‘-binaftylu
COOMeO
COOMeOH
COOMeOTBDMSOTBDMS
OH
OTBDMS
OMs
OTBDMS
I
14 15
1617
18 19
Schema 3: Synthesa opticky aktivního jodidu 19
TBDMSCl
MsCl
H2, kat.
LiBH4
LiI
i) Latanoprost – nový syntetický přístup 1 (Epi-Lat)
Identická syntéza v PCT WO 02/090324, Yonsung Fine Chemicals
OTBDMS
I
19
Schema 4: Synthesa epi-latanoprostu (23)
a) t-BuLi, b) 2-thienyl(CN)CuLi2
OO
O
TBDMSO 5
O
TBDMSO
O
TBDMSO
O
20
O
OH
HO
HO
O
O
TBDMSO
HO
TBDMSO
O
L-selektrid
21
23
O
OH
HO
TBDMSO
O
22
TBAF
TBAF
i) Latanoprost – nový syntetický přístup 2
Z dostupného Coreyho alkoholu
OH
PPBO
O
O
HH
A LG = IB LG = OTs
O
LG
PGO
PGO
O
COOMeO
OPGO
PGO
O
MeOOCO
OHO
HO
O
OH
i) Latanoprost – nový syntetický přístup 2
OH
PPBO
O
O
HH
OTBDMS
PPBO
O
O
HH
OTBDMS
HO
O
O
HH
OTBDMS
TBDMSO
O
O
HH
OTBDMS
TBDMSO
O
OH
HH
2 PG1=PG2= TBDMS3 PG1=PG2= H1 PG1=TBDPS, PG2=TBDMS
O
OPG2
HO
PG1O
O
OTBDMS
HO
O
OH
HH
TBDMSCl,imidazol
kvant.
K2CO3
73 %
TBDMSCl,imidazol
92 %
Dibal-H, PhMe
97 %
1) Ph3P+(CH2)4COOH,
KHMDS nebo LDA2) i-PrI, DBU
Dibal-H, PhMe
65 %
1) Ph3P+(CH2)4COOH,
KOt-Bu2) i-PrI, DBU
3 50 %
2 91 %
OTBDMS
PPBO
O
O
HH
K2CO3, DCM, MeOH
80 %
TBAF
1 R = TBDPS2 R = TBDMS3 R = H
O
OTBDMS
HO
RO
O
4 R1=R2=TBDPS5 R1=R2=TBDMS
O
OTBDMS
R2O
R1O
O
O
OH
HO
HO
O
7 R = H8 R = Ts 92%9 R = I 61%
O
OR O
O
OB
6
O
O
O
OB
MeOOCO10
KHSO4, THF
PhB(OH)2
68%
95%
TsCl, Et3NNaI, Me2CO
NaH, THF
i) Latanoprost – nový syntetický přístup 2
