Indhold - media.mentoreurope.eumedia.mentoreurope.eu/static/SRP2015/Farmakokinetik.pdf · distribution, metabolisme og elimination, hvad der sker ved indtagelse af en overdosis, samt

Mathilde Johansen Farmakokinetik: Vejledere:

3.a Matematik A Bjarne Lund

Haslev Gymnasium og HF Biologi B Per Mortensen

2

Indhold

Abstract ............................................................................................................................................................. 3

Indledning .......................................................................................................................................................... 4

To vigtige størrelser ........................................................................................................................................... 6

Smerte ................................................................................................................................................................ 6

Lægemidler ........................................................................................................................................................ 7

Farmakokinetik biologisk set............................................................................................................................. 8

Paracetamol ..................................................................................................................................................... 10

Non-opioide analgetika ............................................................................................................................... 10

Paracetamols biologiske egenskaber ........................................................................................................... 11

Overdosis og behandling ............................................................................................................................. 13

Differentialligninger ........................................................................................................................................ 13

Farmakokinetik ved matematiske modeller ..................................................................................................... 15

Beregning på en dosis paracetamol ............................................................................................................. 20

Håndkøbsmedicin ............................................................................................................................................ 23

Konklusion ...................................................................................................................................................... 26

Litteraturliste ................................................................................................................................................... 28

Bøger: .......................................................................................................................................................... 28

Internet ........................................................................................................................................................ 28

Bilag 1 ............................................................................................................................................................. 31

Bilag 2 ............................................................................................................................................................. 32

Bilag 3 ............................................................................................................................................................. 33

Bilag 4 ............................................................................................................................................................. 34

Bilag 5 ............................................................................................................................................................. 35

Bilag 6 ............................................................................................................................................................. 36

Bilag 7 >>Manglende indsats mod selvmord er en skamplet<<….…………………………………………..37




3

Abstract

The purpose of this paper is to learn about the subject pharmacokinetics and furthermore, to

demonstrate how mathematical models can help answer questions and solve complicated puzzles

within the field of biology.

Understanding the nature of pain is a complicated affair. We experience pain, when certain enzymes

(COX-2) send signals to our brain and thereby inform us that our body is reacting to something. It

might be an injury, headache, infection or tensions that cause us to feel pain. Usually, pain is treated

with painkillers, which often contain paracetamol.

Pharmacokinetics describes the way drugs impact on the human body. As other drugs, paracetamol

follows the rules of absorption, distribution and elimination, which form the basis of

pharmacokinetics as a science.

Paracetamol is a non-opioide analgetika and is metabolized in the liver. In the liver, a small part is

being metabolized into a metabolit, which under normal circumstances does not cause any harm to

the body. However, in cases where a person suffers from a lack of glutathione, the metabolites may

be harmful. At worst this may lead to the patient’s death and at best the liver recovers fully. If

recovery is not an option, a liver transplantation may be the only way to save the patient’s life.

It is possible to formulate a mathematical model, which shows how the drug travels through the

body. This can be described as

𝐶𝑝(𝑡) =𝐹𝐷∙𝑘1

𝑘1−𝑘2∙ 𝑒−𝑘2∙𝑡 −

𝐹𝐷∙𝑘1∙𝑒−𝑘1∙𝑡

𝑘1−𝑘2.

A lot more mathematics can be done on this model. Actually, it is possible to follow the changes in

the drug concentration while it travels through the entire body.

Painkillers, often available in drugstores, are unfortunately frequently used as a suicide method. A

fact that leads one to question e.g. if paracetamol should be made a prescribed drug and thereby

make it less accessible?

After finishing this paper I have learnt that by putting up a mathematic model, pharmacokinetic can

be used for multiple purposes. Firstly, it can determine the drug’s fate. Secondly, it can determine

what the correct dose is and thirdly, it can also be used to determine what a deathly dose is.

In addition, I have learnt that paracetamol is an important analgetikum, which with the right use

works effectively. I can also conclude that the rising number of so-called “panodil-girls” is a

problem which society must deal with, however it is likely that the problem should be addressed

from other perspectives than solely by questioning the wide accessibility of paracetamol.




4

Indledning

Kroppen er for mig en utrolig spændende størrelse, og med en drøm om at blive læge en gang i

fremtiden, gav SRP-opgaven mig en mulighed for, at gå i dybden med kroppen på en eller anden

måde. Med matematik som mit hovedfag og en interesse for differentialligninger, som for mig er en

af de ting i matematikken, jeg har set mest logik i, var det naturligt at vælge et emne, hvor jeg

kunne beskæftige mig med kroppen biologisk set og sammenholde det med differentialligninger.

Farmakokinetik havde lige det jeg søgte, med mulighed for fordybelse i en specifik

differentialligning med henblik på, at beskrive lægemidlets skæbne i menneskekroppen. Desuden er

paracetamol for tiden et meget omdiskuteret lægemiddel, og da det samtidig et lægemiddel man har

stor indsigt i, blev det dette lægemiddel jeg valgte at gå i dybden med. Jeg har begrænset mig til en-

kompartment modeller, og valgt at kigge på det ved oral dosering, da dette stemmer godt overens

med paracetamol-produkter.

Først vil der være en forklaring af leveren og nyrens funktioner, hvorefter der følger en definition af

begrebet smerte og en forklaring af lægemidler. Derefter vil der være en gennemgang af

farmakokinetikken, set fra biologiens vinkel, med henblik på forklaring af de begreber, man støder

på. Derfra bliver man ledt hen i en redegørelse for stoffet paracetamol, herunder absorption,

distribution, metabolisme og elimination, hvad der sker ved indtagelse af en overdosis, samt en

efterfølgende behandling af dette. I næste del vil der være en gennemgang af differentialligninger

som løsninger for naturvidenskabelige problemer, mest med henblik på lineære 1. ordens

differentialligninger. Det leder videre til en gennemgang af, hvordan matematikken kan bruges i

farmakokinetikken, hvor en matematisk model for et lægemiddels omsætning i kroppen, hvor

optagelse og udskillelse følger 1. orden, vil blive opsat.

Ud fra den opstillede matematiske model, vil det være muligt, at uddybe udvalgte fysiologiske

værdier ved forklaring og udledning på baggrund af modellen.

I sammenhæng med dette, vil det blive undersøgt, om indtagelse af 10 piller a 500 mg er dødeligt

idet visse givne forudsætninger for paracetamol er gældende.

Til sidst vil der være en redegørelse for brugen af paracetamol-produkter i forbindelse med

selvmord, og en diskussion om, hvorvidt paracetamol burde gøres receptpligtigt.

Biologidelen er præget af skriftlige data, hvor jeg har opsamlet viden om emnet, som jeg har

sorteret i og brugt i det omfang opgaven krævede. Her er kun brugt kildekritik i form af vurdering




5

af litteraturens rigtighed. I matematikdelen er der derimod blevet arbejdet med beviser og modeller,

hvor jeg ved at have fået givet de regneudtryk man bruger i farmakokinetikken, selv skulle finde ud

af, hvordan man er nået frem til disse. Til det har jeg brugt den hypotetisk-deduktive metode, hvor

teorierne var sikre, og jeg skulle bevise, at de virkelig var det.

Ved at lave en opgave i de to fag hvor de er blevet kædet sammen, har medført at jeg har haft

mulighed for, at regne på indtagelse af et givent lægemiddel, samt diskutere paracetamol som

receptmedicin.




6

To vigtige størrelser

Organ kommer af ordet organum som betyder værktøj.1 Organer består af en samling af biologiske

væv, og et organ har sin/sine opgave at udføre i mennesket. Nyren og leveren er organer, som bl.a.

har til opgave, at skille kroppen af med affaldsstoffer. I forhold til denne opgave ses der på den

funktion som er, at skille kroppen af med fremmede stoffer – lægemidler. Nyrerne er placeret op ad

ryggen beskyttet af muskler og ribben.2 Leveren sidder lige under mellemgulvet godt dækket af

ribbenene. De lægemidler som er vandopløselige, går gennem leveren uden, at der sker noget med

dem, direkte videre til udskillelse gennem nyrerne. De lipide stoffer derimod, må først gå gennem

leveren for, at blive metaboliseret. Leveren optager lægemidlet, oxiderer det ved brug af enzymer,

hvorved det bliver vandopløseligt og på den måde kan ledes til nyren og udskilles den vej – enten

gennem urinen eller afføringen. Mennesket har to nyrer, og man kan godt leve med kun en. Leveren

har mennesket kun en af, og det er umuligt at leve uden den, men det er dog muligt, at leve efter

store dele af ens lever er blevet fjernet, da leveren har et stort reservelager, dvs. der er en stor del af

leveren der ikke bruges.3

Smerte

Smerte er et psykologisk fænomen. Udover at være et psykologisk fænomen, er det oftest også

fysiologisk – det vil sige vævsbeskadigelse eller beskadigelse af kroppen. Grunden til, at man

omtaler det som et psykologisk fænomen, er, at smerte føles vidt forskelligt fra person til person.

Smerte er det man føler på ens krop,4 som måske leder til, at man enten søger lægehjælp eller f.eks.

tager smertestillende som paracetamol. Smerte er en størrelse der er svær at måle på, da den føles

forskellig – man kan tale om en lav og en høj smertetærskel. Smerterne fortæller os, at der er noget

galt med vores krop et eller andet sted.

Når der sker en bøjning, et stræk eller beskadigelse af celler på anden vis, aktiveres nociceptorerne

af stimuli.5 Nociceptorer er frie, forgrenede nerveender, som findes i hud, knogler, indre organer,

blodårerne og hjertet, men ikke i hjernen.6 Når de aktiveres af stimuli, som er et virkemiddel der

1 http://da.wikipedia.org/wiki/Organ

2 http://da.wikipedia.org/wiki/Nyre

3 http://www.helsenyt.com/frame.cfm/cms/id=4625/sprog=1/grp=8/menu=14/

4 Bear, 2007, side 408

5 Bear, 2007, side 409

6 Bear, 2007, side 408

http://da.wikipedia.org/wiki/Nyre

http://www.helsenyt.com/frame.cfm/cms/id=4625/sprog=1/grp=8/menu=14/




7

forårsager en ændring i kroppen, signalerer nociceptorerne videre ud, at der er smerte i kroppen. For

at stimuli kan reagere på smerten, skal de oplyses om ændringen i kroppen. Dette sker ved

dannelsen af prostaglandiner.

COX-1/COX-2 er to enzymer der findes i de fleste væv. De danner begge prostaglandiner, men dog

med helt forskelligt formål. COX-1 findes mest i mave-tarmsystemet hvor den ved dannelse af

prostaglandiner er med til, at bevare den normale belægning i maven, og den er også involveret i

nyrerne og blodpladefunktionen.7 COX-1 er også katalysator for dannelsen af nogle bestemte

hormoner, når der ikke er inflammation i kroppen.8 COX-2 derimod er til stede ved betændelse,

hvor dannelsen af prostaglandiner bl.a. resulterer i smerte og betændelse.910 Prostaglandinerne er

signalstoffer som påvirker hormoner og andre signalstoffer. Det kan både være en positiv funktion,

f.eks. hæmmer de blodpladernes sammenklumpning – dette kunne ellers resulterer i blodpropper.

Dog har de en negativ effekt idet, at de går ind og fremmer inflammationreaktioner.11 Disse

prostaglandiner øger sensibiliteten for stimuli, som så aktiverer nociceptorerne.12

Lægemidler

Et lægemiddel skal i Danmark enten godkendes af lægemiddelstyrelsen eller Europa-kommisionen

før de må sælges i Danmark. Et lægemiddel er i Danmark defineret som et lægemiddel hvis, det

indeholder et eller flere virksomme stoffer, bruges til at stille medicinsk diagnose eller hvis det

anbefales i f.eks. en reklame mod sygdom. De almindelige lægemidler opdeles i to hovedgrupper

hvor der er de receptpligtige lægemidler og håndkøbslægemidler.

Inden et lægemiddel godkendes som enten receptpligtig eller til håndkøb, vurderes de af

lægemiddelstyrelsen på deres gode og dårlige sider såsom virkning, bivirkninger mm. 13

7 http://osteoarthritis.about.com/od/osteoarthritismedications/a/cyclooxygenase.htm

8 Devlin, 2002, side 978

9 http://www.gigtforeningen.dk/viden+om+gigt/medicin/cox-2+h%C3%A6mmere


11http://www.denstoredanske.dk/Natur_og_milj%C3%B8/Biokemi_og_molekyl%C3%A6rbiologi/Biokemi/prostagland

iner

12 Bear, 2007, side 410

13 http://www.laegemiddelstyrelsen.dk/1024/visLSArtikel.asp?artikelID=9210

http://www.gigtforeningen.dk/viden+om+gigt/medicin/cox-2+h%C3%A6mmere

http://www.denstoredanske.dk/Natur_og_milj%C3%B8/Biokemi_og_molekyl%C3%A6rbiologi/Biokemi/prostaglandiner

http://www.denstoredanske.dk/Natur_og_milj%C3%B8/Biokemi_og_molekyl%C3%A6rbiologi/Biokemi/prostaglandiner

http://www.laegemiddelstyrelsen.dk/1024/visLSArtikel.asp?artikelID=9210




8

Farmakokinetik biologisk set

Farmakologi er grundsøjlen hvorfra farmakokinetik og farmakodynamik udspringer. Farmakologi

indeholder alt det der har at gøre med lægemidlers oprindelse, testning af lægemidler, forhandling,

biologiske og kemiske egenskaber og påvirkning af lægemidlerne i organismen.14

Farmakokinetikken, som kommer af farmakon der betyder lægemiddel og kinetikos som betyder

vedrørende bevægelse,15 er den del der beskæftiger sig med, hvad organismen gør ved lægemidlet,16

modsat farmakodynamik som omhandler lægemidlets virkning på organismen.17

I farmakokinetikken bruges modeller og grafer til, at beskrive lægemidlets vandring gennem

organismen. Kinetikken for lægemidler varierer fra medikament til medikament, dog kan de alle

opstilles ved brug af såkaldte kompartment modeller, 18 og de følger også alle absorption,

distribution og elimination dog på forskellige betingelser.

Da paracetamol, som er det lægemiddel der er fokus på i denne opgave, beskrives godt ved en en-

kompartment model, er det, da de fleste andre lægemidler givet ved oral dosering reagerer ligeså,19

den der beskrives. Man forudsætter også, at et lægemiddel følger 1. ordens kinetik hvis intet andet

er nævnt, da det som oftest er, hvad man opnår ved terapeutiske doser. Det er dog også muligt, at få

et lægemiddel til at følge 0.- og 1. ordens eller kun 0. ordens.20 En en-kompartment model og

generelt kompartment modeller, er gode til at skabe overblik over det der arbejdes med. Ved

farmakokinetik bruges modellen til, at beskrive lægemidlets vandring. Ved en-kompartment

modellen i farmakokinetik opfattes kroppen som ét rum, og man tager ikke hensyn til, at et organ

måske forbruger noget af stoffet inden det kommer tilbage i det tilsyneladende fordelingsrum hvor

det skal udskilles fra. En-kompartment modeller bruges hvis kroppen kan opfattes som et rum.

Kompartementerne er væskeholdige vævsrum, som er adskilt af et eller flere cellelag.21 Ved 1.

orden sker fordelingen med det samme. I denne en-kompartment model har man tre dele:

absorption, distribution og elimination, hvilket opstilles således:

14http://www.denstoredanske.dk/Krop%2c_psyke_og_sundhed/Sundhedsvidenskab/Farmakologi/farmakologi -

15 Kampmann, 2007, side 76

16http://manan.dk/noter/ku/farmakollokvie_ku_farmakinetik.pdf

17Senderovitz, 1999, side 9

18 Senderovitz, 1999, side 26

19 Welling, 1997, side 223






9

En anden måde at vise en en-kompartment model på, ses i bilag 1.

Først skal lægemidlet doseres, og her snakker man om terapeutiske- og toksiske doseringer. En

terapeutisk dosering er den dosis der fører til, at problemet afhjælpes ved lavere dosering end den

dosis hvor der opstår bivirkninger – det er det der er optimalt. Toksisk dosering derimod, som man

også kan høre på navnet, er den dosis der forgifter, og som oftest noget man arbejder med i

forbindelse med godkendelse af lægemidler. Dosering til en patient bestemmes på baggrund af bl.a.

kendskab til lægemidlets farmakokinetik, interaktioner med andre lægemidler, patientens tilstand –

andre sygdomme, vægt, højde og alder.

Derefter indføres lægemidler i organismen, hvilket kan ske efter to grundlæggende måder –

intravenøst, i.v., og ekstravaskulært. Under den ekstravaskulære måde er der flere forskellige måder

bl.a. peroral, renal, subcutant, intratrakealt og intrabronkialt. 22 At man har forskellige metoder til

indførelses af lægemidler, skyldes bl.a., at man nogle gange vil gå uden om mavetarmsystemet, for

at få en hurtigere reaktion, og her kan renal og i.v. Dosering bruges. Det kan også være nemmere at

styre lægemiddelkoncentrationen i plasma ved i.v..

Absorption, distribution, metabolisme og elimination går under fællesbetegnelsen ADME.23

Absorptionen er det første der sker, og det er lægemidlets optagelse i kroppen. Her kigger man på

processerne fra lægemidlet indføres i organismen til det befinder sig i kredsløbet – kroppen.24

Distributionsprocessen er uddeling af lægemiddel til vævene, hvorunder de væv hvor man ønsker en

virkning også hører under. Ved distribution er der en række faktorer der spiller ind på graden af

fordelingen. Disse faktorer er lægemidlets pKa, binding af lægemiddel til plasmaproteiner, regional

blodgennemstrømning, molekylernes størrelse og fordelingskoefficienterne til fedtvævet.25 Hvis

lægemidlet bindes kraftigt til vævsproteiner, bliver plasmakoncentrationen lav, da der altid er

ligevægt mellem bundet og ubundet lægemiddel. Ved lav plasmakoncentration får man et højt

fordelingsvolumen, da stoffet er spredt ud over et større område i kroppen. 26 Fordelingsvolumen,


23 Boroujerdi, 2001, side 51


25 Senderovitz, 1999, side 18, Fordeling

26 Senderovitz 1999, side 19




10

V, måles i liter og fortæller hvor meget lægemidlet fordeles i kroppen. Ved høj plasmakoncentration

får man tilsvarende et lavt fordelingsvolumen.

Eliminationsfasen deles op i flere dele, da der er forskellige processer alt efter hvilket lægemiddel

der er indtaget. Dette skyldes, at vandopløselige lægemidler udskilles med urinen via nyrerne27,

hvorimod uomdannede lipofile lægemidler i mindre grad udskilles renalt, og først må igennem en

metabolisering.

Ved indtagelse af vandopløselige lægemidler, sker der ingen biotransformation idet, de kan

udskilles direkte renalt. Direkte renal udskillelse foregår ved en proces der kaldes ekstraktion.

Metabolisering er også under eliminationsprocessen, og kaldes også biotransformation. Denne

proces betegner omdannelsen af lipide lægemidler, da de først skal omdannes til vandopløselige

metabolitter, for efterfølgende at kunne blive udskilt renalt.28 Denne biotransformation sker i

leveren, hepatisk metabolisme. Dette sker fordelt over to faser. I fase 1 sker der en reaktion, alt efter

hvilket stof der er tale om, enten oxidative reaktioner eller hydrolyse.29 Dette medfører oftest en

inaktivering af stoffet. I fase 2 sker der konjugeringsreaktioner hvor moderstoffet bindes kovalent til

en højpolær, funktionel gruppe. Nu er der dannet en vandopløselig metabolit, som enten udskilles

renalt eller via fæces.30 Der er også et lægemiddelomsættende enzymsystem CYP systemet31 i

leveren. Under dette enzymsystem findes underenzymer – isozymer. Under metaboliseringen

dannes der ofte aktive metabolitter, og disse dannes ved CYP systemet. Denne metabolisering sker

under fase 1. De aktive metabolitter der dannes her, er skadelige for organismen. Disse aktive

metabolitter inaktiveres dog af andre enzymer, og bliver først farlige når de enzymer der inaktiverer

det, ikke længere er til stede. Dette ses der bl.a. på ved paracetamol forgiftning.

Paracetamol

Non-opioide analgetika

Paracetamol er et lægemiddel under gruppen non-opioide analgetika. Non-opioide analgetika er en

lægemiddelgruppe hvis lægemidler hovedsageligt er smertestillende, febernedsættende og




30 Senderovitz, 1999 side 22





11

betændelsesforebyggende.32 Det er en mild form for smertestillende, og paracetamol, også kaldet

acetaminophen, er det smertestillende lægemiddel der bliver solgt mest af i håndkøb. Non-opioide

analgetika virker godt mod milde og moderate smerter, f.eks. hovedpine, og bruges også ved

behandling af ledsygdomme hvor der er opstået betændelse.33

Paracetamols biologiske egenskaber

Paracetamol er meget anvendt som analgetikum – noget der nedsætter smertefølelsen. Paracetamol

gives ekstravaskulært, peroralt. Paracetamol er et lægemiddel som optræder i mange smertestillende

piller f.eks. Panodil34 og Pamol35, og her fås paracetamol på mange former – kapsel, væske og

tablet.36 Paracetamol absorberes let fra mavetarmsystemet, hvor dens maksimale

plasmakoncentration indfinder sig efter 10-60 minutter.

Paracetamol fordeles til det meste væv i kroppen37. Ved terapeutiske doser kan man se bort fra

plasmaprotein bindingerne, da de her er ubetydelige. Det man kan sige om distributionen af

paracetamol, er, at da det hovedsageligt er lipidopløseligt, har det et stort fordelingsvolumen,38 og

da der hele tiden er ligevægt, er plasmakoncentrationen lav. Paracetamols biotilgængelighed i

kroppen er på 70-90 % hvilket betyder, at det meste af stoffet bliver brugt i kroppen til det rette

formål.

Stoffets halveringstid er på 2-4 timer. Det er den tid efter distributionen er tilendebragt det tager

lægemiddelkoncentrationen i plasma at blive halveret.39 Ved stoffet paracetamol hvor distributionen

sker med det samme, er det kun en halveringstid, hvorimod der ved flerkompartment modeller

findes flere halveringstider.

Ved indtagelse af paracetamol, sker der en hæmning af COX-1/COX-2, da paracetamol er

enzymhæmmende for disse. Enzymerne COX-1/COX-2 har et aktivt center hvor et

substratmolekyle i kroppen normalt passer ind. Substratmolekylet er det stof enzymet normalt

reagerer med. Paracetamol hæmmer det enzym som har betydning for, at følelsen af smerte opstår i

32 http://www.emedexpert.com/compare/opioids-non-opioids.shtml


34 http://www.bedremedicin.dk/paracetamol.html

35 http://www.bedremedicin.dk/paracetamol.html

36 http://emedicine.medscape.com/article/1008683-overview

37 http://www.tga.gov.au/npmeds/pi-paracetamol.rtf

38 http://anop.dk/0531/instrukser/CRT/CRRT/laegemiddeldosering.htm


http://www.bedremedicin.dk/paracetamol.html

http://www.bedremedicin.dk/paracetamol.html

http://www.tga.gov.au/npmeds/pi-paracetamol.rtf

http://anop.dk/0531/instrukser/CRT/CRRT/laegemiddeldosering.htm




12

et beskadiget væv ved, at det indførte medikament ligner substratmolekylet, og derved tager dets

plads i enzymets aktive center. Medikamentet blokerer derved for substratmolekylet, og jo større

dosis lægemiddel der indfører i kroppen, jo mindre adgang bliver der for substratmolekylet til, at

sætte sig sammen med enzymet.40 Der er dog et problem ved lægemidler som hæmmer COX-

1/COX-2, da det som nævnt i afsnittet Smerte kun er prostaglandinerne fra COX-2 som er dårlige,

og ved hæmning af COX-1, hæmmes de prostaglandiner som beskytter mavetarmsystemet41 – dette

kan resultere i blødninger.

I størst grad metaboliseres paracetamol hepatisk.42 Det er kun ca. 5 % der udskilles uomdannet.43

Ved hepatisk elimination af paracetamol sker der det, at der overvejende dannes glucuronid- og

sulfatkonjugater, som er inaktive. Dette sker efter processen med fase 1 og 2 beskrevet på s. 11. I

fase 1 sker der en oxidation, og i fase 2 sker der glukuronidering.44 De vandopløselige metabolitter

udskilles herefter gennem nyren. En model for paracetamols metabolisme kan ses i bilag 5.

Ved hepatisk metabolisering bruger leveren som sagt ofte enzymsystemet CYP. Ved paracetamol

metaboliseres ca. 4 % vha. CYP2E1,45 og her dannes der en toksisk metabolit. Den toksiske

metabolit inaktiveres dog af glutation, som er et simpelt molekyle opbygget af cystin, glysin og

glutamin. Det produceres i hele kroppen med højest koncentration i leveren, og er kroppens

vigtigste antioxidant.46

Den medicinske virkning skulle gerne være hæmning af det der i første omgang ledte til valg af det

pågældende lægemiddel. Ved valg af brug af paracetamol, er den ønskede virkning febernedsættelse

og hæmning af COX-2 – smerterne i kroppen.

Noget der kan øge produktionen af den toksiske metabolit vha. CYP2E1 er alkohol.47 Dette har dog

ikke den store betydning ved, at man drikker en enkelt øl, men ved alkoholikere skal der tages højde

for dette.

40 Bidstrup, 2010, side 80


42 Se afsnit Farmakokinetik, metabolisering.

43 http://www.tga.gov.au/npmeds/pi-paracetamol.rtf

44 Se bilag 2 og 3

45 Se bilag 4

46 http://en.wikipedia.org/wiki/Glutathione#Function

47 Se bilag 5





13

Overdosis og behandling

Ved metabolisering dannes der som sagt en toksisk metabolit, som dog inaktiveres ved

tilstedeværelsen af glutation. Ved overdosering sker der det, at glucuronid- og sulfatkonjugaterne

mættes og glutationsreserverne opbruges, hvilket medfører, at den toksiske metabolit reagerer med

levercellerne. Der vil derefter opstå levercellenekrose. Ved levercellenekrose bliver cellerne i

leveren ødelagt. Når cellerne ødelægges, går det i kontakt med vævene, og der bliver dannet

betændelse. Det der opstår, er en virus type hepatitis.

Man behandler overdosering ved hjælp af N-acetylcystein. N-acetylcystein er antidot, altså

modgiften. N-acetylcystein gives i.v. da der skal en høj dosis til. N-acetylcystein er en precursor til

glutation og kommer af aminosyren cystein.48 Det der sker ved anvendelse af N-acetylcystein som

antidot, er, at den forstærker glutation reserverne, samtidig med, at N-acetylcystein bindes direkte

til metabolitterne.

Ved brug hurtigt efter toksisk dosis, kan man måske undgå leverskader eller i hvert fald mindske

dem.49 Hvis behandlingen ikke indtræffer hurtigt nok, kan leverskaderne være så store, at en

levertransplantation skal overvejes.

Differentialligninger

Normalt når man løser en ligning, får man et tal. Ved løsning af differentialligninger fremkommer

der en funktion. Differentialligninger kan bruges som en model til, at beregne bl.a.

naturvidenskabelige problemstillinger, da et givent system ofte ændrer tilstand med tiden. Ved

hjælp af differentialligninger kan man få opstillet en model, som det derefter er muligt at regne på.

På den måde kan man følge et systems ændrede tilstand med tiden.

En af de første differentialligninger man støder på er 𝑦 ′ = 𝑘 ∙ 𝑦. Den har en fuldstændig løsning

som hedder 𝑦(𝑡) = 𝑐 ∙ 𝑒𝑘∙𝑡 hvor c er et tal. Dette er et udtryk for eksponentiel vækst. Det er en

simpel differentialligning, men som dog ikke desto mindre ofte bruges. At man har fået oplyst, at

𝑦(𝑡) = 𝑐 ∙ 𝑒𝑘∙𝑡 er løsningen til 𝑦 ′ = 𝑘 ∙ 𝑦, er dog ikke nok og et bevis for hvorfor det gælder, er

nødvendigt.

For at lave beviset indføres hjælpefunktionen 𝑧 = 𝑧(𝑡) = 𝑦(𝑡) ∙ 𝑒−𝑘∙𝑡. Denne differentieres for at

finde differentialkvotienten. Dette gøres ved brug af produktreglen50, hvorved der fås

48 http://gasinstruksen.dk/FrontSubject.asp?id=4747

49 http://gasinstruksen.dk/FrontSubject.asp?id=4747




14

𝑧 ′ = 𝑦 ′ ∙ 𝑒−𝑘∙𝑡 + 𝑦(−𝑘𝑒−𝑘∙𝑡) = 𝑦 ′ ∙ 𝑒−𝑘∙𝑡 − 𝑘𝑦𝑒−𝑘∙𝑡

Nu bruges det, at 𝑦 ′ = 𝑘 ∙ 𝑦

𝑧 ′ = 𝑘𝑦𝑒−𝑘∙𝑡 − 𝑘𝑦𝑒−𝑘∙𝑡 = 0

Da 𝑧 ′(𝑡) = 0 er det en konstant funktion, hvilket derfor giver

𝑧(𝑡) = 𝑐 ⇔ 𝑦(𝑡) ∙ 𝑒−𝑘∙𝑡 = 𝑐 ⇔ 𝑦(𝑡) = 𝑐𝑒𝑘𝑡

Dermed er det bevist at 𝑦(𝑡) = 𝑐 ∙ 𝑒𝑘∙𝑡 er løsningen til differentialligningen 𝑦 ′ = 𝑘 ∙ 𝑦.

Der findes mange forskellige differentialligninger som er gode til forskellige problemstillinger. Da

elimination af lægemidler langt overvejende følger 1. ordens kinetik51, og da paracetamol i denne

opgave følger 1. ordens absorption og 1. ordens elimination, vil det være godt, at kigge på lineære

differentialligninger af 1. orden.

Lineære differentialligninger af 1. orden er differentialligninger, hvor kun den første afledede af den

ubekendte funktion forekommer i ligningen.52 Den lineære differentialligning af 1. orden er 𝑦 ′ +

𝑎(𝑥)𝑦 = 𝑏(𝑥). Dens fuldstændige løsning antages, at være 𝑦(𝑥) = 𝑒−𝐴(𝑥) ∫ 𝑏(𝑥) 𝑒𝐴(𝑥)𝑑𝑥 +

𝑐𝑒−𝐴(𝑥). 53 Da det antages at a(x) er kontinuer, kan man antage at A(x) er en stamfunktion til

funktionen a(x). Alle kontinuerte funktioner har en stamfunktion.54 En kontinuert funktion er en

funktion der ikke laver nogle ”hop” på grafen. c i løsningen er et tal.

Et bevis for denne sætning kunne udledes således:

Differentialligningen 𝑦 ′ + 𝑎(𝑥)𝑦 = 𝑏(𝑥) omskrives til 𝑦 ′ = 𝑏(𝑥) − 𝑎(𝑥)𝑦.

Som hjælp indføres hjælpefunktionen 𝑧(𝑥) = 𝑦(𝑥) ∙ 𝑒𝐴(𝑥) hvor A(x) som sagt er stamfunktionen til

a(x).

Derefter findes differentialkvotienten for z(x) ved at differentiere hjælpefunktionen.

𝑧 ′(𝑥) = (𝑦(𝑥) ∙ 𝑒𝐴(𝑥))′

Den løses ved brug af produktreglen55 og kædereglen56, hvorved der fås

𝑧 ′(𝑥) = 𝑦 ′ ∙ 𝑒𝐴(𝑥) + 𝑦 ∙ (𝑒𝐴(𝑥) ∙ 𝑎(𝑥))

50 Clausen, 2007, side 15: 𝑝′(𝑥) = 𝑓 ′(𝑥) ∙ 𝑔(𝑥) + 𝑓(𝑥) ∙ 𝑔′(𝑥)


52 Jensen, 1998, side 1.3

53 Clausen, 2007, side 52 sætning 14

54 Carstensen, 1998, side 186

55 𝑝′(𝑥) = 𝑓 ′(𝑥) ∙ 𝑔(𝑥) + 𝑓(𝑥) ∙ 𝑔′(𝑥)

56 𝑠′(𝑥) = (𝑓(𝑔(𝑥)))′

= 𝑓 ′(𝑔(𝑥)) ∙ 𝑔′(𝑥)




15

hvilket reduceres til

𝑧 ′(𝑥) = (𝑦 ′ + 𝑦 ∙ 𝑎(𝑥))𝑒𝐴(𝑥)

Nu benyttes det, at 𝑏(𝑥) = 𝑦 ′ + 𝑎(𝑥) ∙ 𝑦, som er fået ved at isolere b(x) i 𝑦 ′ = 𝑏(𝑥) − 𝑎(𝑥)𝑦, dvs.

𝑧 ′(𝑥) = 𝑏(𝑥) ∙ 𝑒𝐴(𝑥)

Så tages integralet for, at finde z(x)

𝑧(𝑥) = ∫ 𝑏𝑥 ∙ 𝑒𝐴(𝑥) 𝑑𝑥 + 𝑐

Da 𝑧(𝑥) = 𝑦(𝑥) ∙ 𝑒𝐴(𝑥) får man ved at isolere y(x)

𝑦(𝑥) = 𝑧(𝑥) ∙ 𝑒−𝐴(𝑥)

Nu indføres 𝑧(𝑥) = ∫ 𝑏𝑥 ∙ 𝑒𝐴(𝑥) 𝑑𝑥 + 𝑐 i ligningen

𝑦(𝑥) = (∫ 𝑏𝑥 ∙ 𝑒𝐴(𝑥) 𝑑𝑥 + 𝑐)𝑒−𝐴(𝑥)

Til sidst ganges 𝑒−𝐴(𝑥) ind i parentesen

𝑦(𝑥) = 𝑒−𝐴(𝑥) ∫ 𝑏𝑥 ∙ 𝑒𝐴(𝑥) 𝑑𝑥 + 𝑐𝑒−𝐴(𝑥)

Sætningen er nu bevist. Formlen kaldes panserformlen.

Denne formel er en af hovedingredienser i farmakologien til udregning af lægemidlets

koncentration. Det er derfor vigtigt, at vide at panserformlen er gældende.

Farmakokinetik ved matematiske modeller

Når et fænomen skal undersøges, kan man opstille en model. Når modellen formuleres ved brug af

matematiske symboler og begreber, kan man kalde det en matematisk model. Når der er blevet

fremstillet en model til, at beskrive et givent fænomen, skal denne gennemtestes. Opstår der

problemer med den, laves den om, og først når det bliver ved med, at lykkes at bruge den, er den

godkendt som væren gældende.

Ved farmakologi blev det hurtigt indlysende, at der skulle bruges nogle matematiske modeller til, at

beskrive den proces lægemidlet gennemgik i organismen. Disse modeller endte ud i

differentialligninger, for som allerede sagt, er de gode til noget der ændrer sig over tid.

Disse differentialligninger og de formler man kan udlede fra dem og deres løsninger, kan slås op i

farmakologi bøger og man støder på dem ligeså snart man begynder, at læse om farmakologi og

lægemidlers skæbne i organismen. Man kan dog også ud fra nogle få forudsætninger selv finde frem

til dem, ved brug af det man kan læse sig til ud fra farmakologien og så generel matematisk viden.




16

Hvis det som sagt antages, at omsætningen i kroppen følger 1. ordens kinetik, kan lineære

differentialligninger af 1. orden bruges til, at beskrive dette. Lineære differentialligninger af 1.

orden har forskriften 𝑦 ′ + 𝑎(𝑥)𝑦 = 𝑏(𝑥) med den fuldstændige løsning 𝑦(𝑥) =

𝑒−𝐴(𝑥) ∫ 𝑏(𝑥) 𝑒𝐴(𝑥)𝑑𝑥 + 𝑐𝑒−𝐴(𝑥).57

Når et lægemiddel gives, her paracetamol peroralt, beskriver x(t) lægemidlet, x, til tiden, t. Lige når

lægemidlet gives er 𝑥(0) = indgiven dosis. Ændring i lægemidlet over tid kan beskrives ved en

matematisk model, en differentialligning af formen 𝑦 ′ = 𝑘 ∙ 𝑦.58 Der fås da et udtryk:

𝑥 ′(𝑡) = −𝑘1 ∙ 𝑥(𝑡). k1 er absorptionshastighedskonstanten hvormed lægemidlet absorberes, 𝑥(𝑡) er

lægemiddel til tiden t og 𝑥 ′(𝑡) er væksthastigheden.59

Differentialligningen løses til 𝑥(𝑡) = 𝑐𝑒−𝑘1∙𝑡 hvor c=FD, F er biotilgængeligligheden og D er dosis.

Disse to størrelser, F og D, ganges med hinanden, men i denne opgave vil de fremstå som FD.

Dette passer, da væksthastigheden af det indgivne lægemiddel er proportional med lægemidlet til

tiden t. Absorptionshastighedskonstanten har negativt fortegn da medicinen bliver opbrugt og

overført til plasmaet.

En anden størrelse man kan kigge på i forbindelse med omsætning, er elimination. Eliminationen af

lægemidler følger for det meste 1. ordens kinetik.60 Her er udskillelsen proportional med resten af

lægemidlets koncentration. Derfor er eliminationen 𝑥 ′(𝑡) = −𝑘2 ∙ 𝑥(𝑡) hvor 𝑘2 er

eliminationshastighedskonstanten, 𝑥(𝑡) er lægemiddel til tiden t og 𝑥 ′(𝑡) er væksthastigheden.61

Her er eliminationshastighedskonstanten negativ, da der er tale om, at lægemiddelkoncentrationen i

plasma aftager til til sidst at være udskilt helt, eller i hvert fald ned til en koncentration der ikke

antages for tilstedeværende.

Ved farmakokinetik vil man gerne vide noget om lægemidlets skæbne i organismen, og derfor er

det interessant, at kigge på indholdet af lægemidlet i plasma – altså hvor meget lægemiddel der er

tilgængeligt i kroppen på et pågældende tidspunkt.

Dette kan man kigge på, når distributionen til vævene er færdig. Det kaldes plasmakoncentrationen

til tiden, Cp(t). En anden faktor der opstår sammen med dette, er fordelingsvolumen, V. Denne

faktor er volumen i plasma.

57 Se afsnit Differentialligninger, bevis for Panserformel.

58 Se afsnit Differentialligninger, bevis for differentialligning y’=cekt







17

Cp(t) er som sagt lægemidlet i plasma til tiden t. Ændring af lægemiddel i plasma over tid, kan

beskrives ved den lineære 1. ordens differentialligning

𝐶𝑝′(𝑡) =1

𝑣(𝑘1 ∙ 𝑥(𝑡) − 𝑘2 ∙ 𝐶𝑝(𝑡))62. k2 er eliminationshastighedskonstanten, V er

fordelingsvolumet, som sættes lig 1 i denne opgave.

𝐶𝑝′(𝑡) = 𝑘1 ∙ 𝑥(𝑡) − 𝑘2 ∙ 𝐶𝑝(𝑡) kan omskrives til 𝐶𝑝′(𝑡) + 𝑘2 ∙ 𝐶𝑝(𝑡) = 𝑘1 ∙ 𝑥(𝑡).

Dette udtryk stammer fra 𝑦 ′ + 𝑎(𝑥)𝑦 = 𝑏(𝑥)63, hvilket vil sige, at 𝑘1 ∙ 𝑥(𝑡) = 𝑏(𝑥) og 𝑘2 = 𝑎(𝑥).

Den lineære 1.ordens differentialligning blev bevist i afsnittet differentialligninger til

𝑦(𝑥) = 𝑒−𝐴(𝑥) ∫ 𝑏(𝑥) ∙ 𝑒𝐴(𝑥) 𝑑𝑥 + 𝑐𝑒−𝐴(𝑥).

Ved at indsætte 𝑘1 ∙ 𝑥(𝑡) på b(x)’s plads og stamfunktionen til k2 på A(x)’s plads, som er ∫ 𝑘2 =

𝑘2 ∙ 𝑡, fås:

𝑦(𝑡) = 𝑒−𝑘2∙𝑡 ∫ 𝑘1 ∙ 𝑥(𝑡) ∙ 𝑒𝑘2∙𝑡 𝑑𝑡 + 𝑐𝑒−𝑘2∙𝑡.

Ved indførelse af disse, ændres det også fra, at være en funktion af x til at være en funktion af t.

Løsningen til x(t) blev fundet ovenover, 𝑥(𝑡) = 𝐹𝐷 ∙ 𝑒−𝑘1∙𝑡 , og kan nu indsættes i stedet for x(t)

𝐶𝑝(𝑡) = 𝑒−𝑘2∙𝑡 ∫ 𝑘1 ∙ 𝐹𝐷 ∙ 𝑐 ∙ 𝑒𝑘2∙𝑡 𝑑𝑡 + 𝑐𝑒−𝑘2∙𝑡.

Da det var for Cp(t) der skulle findes en løsning, indføres dette i stedet for y(t).

Ved at tage integralet fås:

𝐶𝑝(𝑡) = 𝑐 ∙ 𝑒−𝑘2∙𝑡 −𝐹𝐷 ∙ 𝑘1 ∙ 𝑒−𝑘1∙𝑡

𝑘1 − 𝑘2

Det vides, at ved tiden 0 er Cp 0, dvs. 𝐶𝑝(0) = 0. Derefter kan man ligningsløse med henblik på at

finde c:

0 = 𝑐 ∙ 𝑒−𝑘2∙0 −𝐹𝐷 ∙ 𝑘1 ∙ 𝑒−𝑘1∙0

𝑘1 − 𝑘2

Da 𝑒−𝑘2∙0=1 og 𝑒−𝑘1∙0 = 1 står der faktisk kun

0 = 𝑐 −𝐹𝐷 ∙ 𝑘1

𝑘1 − 𝑘2

𝐹𝐷∙𝑘1

𝑘1−𝑘2 lægges til på begge sider af lighedstegnet, hvilket giver:

𝐹𝐷 ∙ 𝑘1

𝑘1 − 𝑘2= 𝑐

62 Boroujerdi, 2001, side 158 ligning 8.3

63 Clausen, 2007, side 52 sætning 14




18

Ved at indsætte 𝐹𝐷∙𝑘1

𝑘1−𝑘2= 𝑐 i ligningen, fås

𝐶𝑝(𝑡) =𝐹𝐷∙𝑘1

𝑘1−𝑘2∙ 𝑒−𝑘2∙𝑡 −


𝑘1−𝑘2 . 64

Den første del 𝐹𝐷∙𝑘1

𝑘1−𝑘2∙ 𝑒−𝑘2∙𝑡 er eliminationen, og den anden del


𝑘1−𝑘2 er absorptionen.

Ud fra formlen for Cp(t) som udtrykker lægemidlets omsætning i kroppen til tiden t, kan man

udlede andre vigtige fysiologiske værdier som det kan være spændende at beregne på.

Cpmax, Tmax og AUC. Disse tre værdier udgør tilsammen en meget vigtig del og beskriver næsten

hele lægemiddelkoncentrationen gennem organismen.65

De udledes som sagt fra 𝐶𝑝(𝑡) =𝐹𝐷∙𝑘1

𝑘1−𝑘2∙ 𝑒−𝑘2∙𝑡 −


𝑘1−𝑘2.

Tmax, er tiden hvor lægemiddelkoncentrationen er maksimal. Det vil sige, at ved denne tid er

koncentrationen af lægemiddel i plasma størst. Hvis man kigger på grafen for Cp(t), kan man se, at

Tmax er toppunktet på grafen, altså et ekstremum. Ved ekstrema er 𝐶𝑝′(𝑡) = 0. Ved at differentiere

𝐶𝑝(𝑡) fås 𝐶𝑝′(𝑡) og derefter kan man ligningsløse og finde Tmax:

𝐶𝑝′(𝑡) =𝐹𝐷 ∙ 𝑘1

2 ∙ 𝑒−𝑘1∙𝑡

𝑘1 − 𝑘2−

𝐹𝐷 ∙ 𝑘1 ∙ 𝑘2 ∙ 𝑒−𝑘2∙𝑡

𝑘1 − 𝑘2

𝑇𝑚𝑎𝑥 =ln (

𝑘1

𝑘2)

𝑘1 − 𝑘2

66

Cpmax er den maksimale lægemiddelkoncentration i plasma. Her er lægemidlets distribution til ende,

og lægemidlet er fordelt mest muligt inden eliminationen får lægemidlet i plasma til at blive mindre

igen. For at finde Cpmax skal man løse ligningen 𝐶𝑝(𝑡) =𝐹𝐷∙𝑘1

𝑘1−𝑘2∙ 𝑒−𝑘2∙𝑡 −


𝑘1−𝑘2 hvor Tmax nu er

kendt til at være 𝑇𝑚𝑎𝑥 =ln (

𝑘1𝑘2

)

𝑘1−𝑘2 .

𝐶𝑝(𝑡) =𝐹𝐷 ∙ 𝑘1

𝑘1 − 𝑘2∙ 𝑒

−𝑘2∙ln (

𝑘1𝑘2

)

𝑘1−𝑘2∙−

𝐹𝐷 ∙ 𝑘1 ∙ 𝑒−𝑘1∙

ln (𝑘1𝑘2

)

𝑘1−𝑘2

𝑘1 − 𝑘2

64 Passer med udtryk: Boroujerdi, 2001, side 158, (8.3)

65 Passer med udtryk: Welling, 1997, side 230

66 Passer med udtryk: Welling, 1997, side 231, (14.19)




19

𝐶𝑝𝑚𝑎𝑥 = 𝐹𝐷 ∙ (𝑘1

𝑘2)

−𝑘2𝑘1−𝑘2 67

AUC står for area under curve, og er arealet under grafen. Den siger noget om hvor meget stof der

er optaget i kroppen. For at finde arealet af noget under en graf, skal man integrere. Da der her er

tale om en bestemt funktion, kaldes det det bestemte integral, og der skal bruges en nedre grænse og

en øvre. Da stoffet indtages til tiden 0, er dette den nedre grænse. Da det indtagne lægemiddel

antages at følge 1. orden, vil der altid være en rest af lægemidlet i kroppen, hvorfor man må regne

med en øvre grænse på uendelig, ∞. Man kan sige, at der altid vil være en del af lægemidlet i

kroppen, selvom Cp(t) hele tiden vil nærme sig nul, det skrives 𝐶𝑝(𝑡) → 0, derfor gælder det også

at t går mod uendelighed, 𝑥 → ∞.68 Det giver 𝐴𝑈𝐶 = ∫ 𝐶𝑝(𝑡)𝑑𝑡∞

0.

For at finde et mere præcist udtryk for AUC regnes integralet ud, hvorved AUC er bestemt.

𝐴𝑈𝐶 = ∫𝐹𝐷 ∙ 𝑘1

𝑘1 − 𝑘2∙ 𝑒−𝑘2∙𝑡 −

∞

0

𝐹𝐷 ∙ 𝑘1

𝑘1 − 𝑘2∙ 𝑒−𝑘1∙𝑡𝑑𝑡

Konstanter kan sættes uden for integraltegnet, hvorved:

=𝐹𝐷 ∙ 𝑘1

𝑘1 − 𝑘2∙ ∫ 𝑒−𝑘2∙𝑡 −

∞

0

𝑒−𝑘1∙𝑡𝑑𝑡

Derefter udregnes integralet som man altid gør ved bestemt integral efter udtrykket

∫ 𝑓(𝑥)𝑑𝑥 = [𝐹(𝑥)]𝑎𝑏 = 𝐹(𝑏) − 𝐹(𝑎)

𝑏

𝑎, dvs.:

=𝐹𝐷 ∙ 𝑘1

𝑘1 − 𝑘2∙ [𝑒−𝑘2∙𝑡 − 𝑒−𝑘1∙𝑡]0

∞

=𝐹𝐷 ∙ 𝑘1

𝑘1 − 𝑘2((

−1

𝑘2∙ 𝑒−𝑘2∙∞ −

−1

𝑘1∙ 𝑒−𝑘1∙∞) − (

−1

𝑘2∙ 𝑒−𝑘2∙0 −

−1

𝑘1∙ 𝑒−𝑘1∙0))

=𝐹𝐷 ∙ 𝑘1

𝑘1 − 𝑘2(0 − 0 −

−1

𝑘2−

−1

𝑘1)

At (−1

𝑘2∙ 𝑒−𝑘2∙∞ −

−1

𝑘1∙ 𝑒−𝑘1∙∞) bliver til 0-0 skyldes, at grænseværdien er nul, når man nærmer sig

uendelig, ∞.69 Udregningen fortsættes:

=𝐹𝐷 ∙ 𝑘1

𝑘1 − 𝑘2∙

1 ∙ 𝑘1

𝑘2 ∙ 𝑘1−

1 ∙ 𝑘2

𝑘1 ∙ 𝑘2

=𝐹𝐷 ∙ 𝑘1

𝑘1 − 𝑘2∙

𝑘1 − 𝑘2

𝑘2 ∙ 𝑘1

67 Welling, 1997, side 231, (14.20)

68 Carstensen, 1998, side 86

69 Carstensen, 1998, side 8-9




20

Til slut kan man forkorte ud, og ender med:

𝐴𝑈𝐶 =𝐹𝐷

𝑘2. 70

Beregning på en dosis paracetamol

På baggrund af de udledte funktioner, kan man undersøge hvor meget man kan dosere af det

pågældende lægemiddel til en patient. Hver gang et nyt lægemiddel fremstilles, tester man det ved

brug af disse formler. En undersøgelse kunne lyde på, at undersøge om det er dødeligt at indtage 10

piller paracetamol a 500 mg hvis man kan antage, at udskillelsen af paracetamol har en

halveringstid på 1,5 timer, plasmakoncentrationen er maksimal efter 2 timer, stoffet er dødeligt hvis

indholdet af paracetamol i plasma er over 200 𝜇g/mL, at biotilgængeligheden kan sættes til 30 %

og, at plasmavolumen er 3 L.

Det man skal ende ud med at finde, er maksimalindholdet af paracetamol i plasma, hvorefter det vil

være muligt, at konkludere om dosis er dødelig.

Halveringstid angives som t½=1,5 timer

Tmax=2 timer

F=30 %

D = indgiven dosis, altså 500 mg ∙ 10 piller

Plasmavolumen angives som V=3 L.

Først findes k2 som er eliminationshastighedskonstanten. Den findes ved brug af halveringstiden.

Halveringstiden er den tid det tager organismen, at fjerne halvdelen af den tilbageværende

stofmængde.71 𝑡½ =ln (2)

𝑘2, dvs.

𝑘2 =ln (2)

1.5= 0.462098 ℎ−1

Derefter kan k1, absorptionshastighedskonstanten, findes ved brug af 𝑇𝑚𝑎𝑥 =ln (

𝑘1𝑘2

)

𝑘1−𝑘2, dvs.

2 =ln (

𝑘1

0.462098)

𝑘1 − 0.462098

𝑘1 = 0.53992 ℎ−1

70 Passer med forskriften i Welling, 2001, side 235 (14.25)

71 http://www.pharmpress.com/files/docs/clinical_pharmacokinetics_samplechapter.pdf




21

Derefter kan man ved brug af Cpmax finde ud af hvad maksimalindholdet af paracetamol er i plasma

ved brug af formlen 𝐶𝑝𝑚𝑎𝑥 = 𝐹𝐷 ∙ (𝑘1

𝑘2)

−𝑘2𝑘1−𝑘2 . I udledningen af disse formlen blev V sat lig med 1,

men i dette tilfælde er V=3 L og derfor indføres 1

𝑉 i Cpmax hvorved dette udtryk fremkommer

𝐶𝑝𝑚𝑎𝑥 =𝐹𝐷

𝑉∙ (

𝑘1

𝑘2)

−𝑘2𝑘1−𝑘2. Nu kan udtrykket beregnes:

𝐶𝑝𝑚𝑎𝑥 =

(30 ∙ (10 ∙ 500))100

3∙ (

0.53992

0.462098)

−0.4620980.53992−0.462098

𝐶𝑝𝑚𝑎𝑥 = 198,4251903 𝜇𝑔/𝑚𝐿

Da koncentrationen skulle være 200 𝜇𝑔/𝑚𝐿 for at være en dødelig dosis, kan det konkluderes, at

den givne dosis, 10 piller a 500 mg, ikke er dødelig, men dog er det tæt på.

Havde dosis været på 1 pille mere af 500 mg, ville have gjort det til en dødelig dosis:

𝐶𝑝𝑚𝑎𝑥 =

(30 ∙ (11 ∙ 500))100

3∙ (

0.53992

0.462098)

−0.4620980.53992−0.462098

𝐶𝑝𝑚𝑎𝑥 = 218,2677093 𝜇𝑔/𝑚𝐿

En anden værdi der kunne være spændende at udregne er AUC. Det gøres ved formlen

∫ 𝐶𝑝(𝑡)𝑑𝑡∞

𝑎= 𝐶𝑝(∞) − 𝐶𝑝(𝑎). Da man har at gøre med en uendelig grænse bruges

∫ 𝐶𝑝(𝑡)𝑑𝑡∞

𝑎= lim

𝑢→∞𝐶𝑝(𝑡) − 𝐶𝑝(𝑎).

Først tages integralet af Cp(t)

∫1500 ∙ 0.53992

3 ∙ (0.53992 − 0.462098)∙ 𝑒−0.462098∙𝑡 −

∞

0

1500 ∙ 0.53992

3 ∙ (0.53992 − 0.462098)∙ 𝑒−0.53992∙𝑡

Når integralet er taget regnes udtrykket ud ved

∫ 𝐶𝑝(𝑡)∞

0

𝑑𝑡 = lim𝑢→∞

[∫ 𝐶𝑝(𝑡)]0

𝑢

= lim𝑢→∞

(∫ 𝐶𝑝(𝑢) − ∫ 𝐶𝑝(0)) = (lim𝑢→∞

∫ 𝐶𝑝(𝑢)) − ∫ 𝐶𝑝(0)

= 𝐴𝑈𝐶

Dvs.

𝐴𝑈𝐶 = lim𝑢→∞

[6424.918404 ∙ (0.5827948741)𝑢 − 7506.939966 ∙ (0.6299606008)𝑢]0𝑢

= 1082,02




22

En nemmere måde at gøre dette på er ved formlen 𝐴𝑈𝐶0→∞ =𝐹𝐷

𝑉∙𝑘2

72 Resultatet 𝐴𝑈𝐶 = 1082,02 vil

også nås her. Det AUC siger, er, at der optages 1082,02 𝜇𝑔/𝑚𝐿 ∙ 𝑡 lægemiddel i løbet af hele

forløbet i kroppen.

En model af lægemidlets skæbne gennem organismen ved indtag af 10 piller a 500 mg ser således

ud:

Det er her muligt at se

forløbet, finde AUC, finde

Cpmax og man kan aflæse

Tmax. Alle værdier stemmer

overens med de udregnede

værdier ovenover.

Se bilag 6 for en afbildning

af en kurve over lægemidlet

i organismen. Denne

understøtter kurven på denne

side.

72 Se s. 16 hvor dette udledes.




23

Håndkøbsmedicin

Paracetamol er et håndkøbsmedicin på apoteket og et af de mest solgte. Det kan købes i pakninger

med op til 300 stk. selvom indtagelse af mere end 15-20 tabletter af en gang er dødeligt.

Paracetamol sælges i mange afskygninger, som nævnt f.eks. Panodil og Pamol. En undersøgelse af

indlægssedlerne i 4 forskellige paracetamol-produkter, viste, at der i en ud af de fire produkters

indlægsseddel manglede oplysninger om forgiftning ved overdosis, og vigtigheden i, at opsøge

lægehjælp med det samme.73

Da paracetamol er et anbefalet lægemiddel til svage smerter grundet god virkning og få

bivirkninger, er det som håndkøbsmedicin godt. De fleste hjem har det altid ved hånden til

hovedpine og andre lette smerter. Der er stor fordel ved den terapeutiske effekt i forhold til

bivirkningsprofilen, da der stort set ikke er nogen bivirkninger ved maksimal terapeutisk effekt,

1000 mg 3 til 4 gange dagligt.

Der er dog den ulempe ved paracetamol som håndkøbsmedicin, at det er gået hen og blevet et

selvmordsmiddel.74 Debatten omkring paracetamol som håndkøbsmedicin, er kommet frem efter et

stigende antal selvmordsforsøg blandt unge i de seneste par år. Et stigende antal unge, især piger,

tager en overdosis af smertestillende piller for at begå selvmord. Hele sagen om paracetamol som

selvmordsmiddel diskuteres i artiklen >>Manglende indsats mod selvmord er en skamplet<<.

Mange gange bruges det som et råb om hjælp mere end et egentlig ønske om at dø, mener Steffen

Bager fra Pharmadanmark. I 2009 sås der en stigning på 7 % i forhold til året før, 898 unge, hvilket

er alarmerende højt. Set over de sidste 5 år, har der været en stigning på 40 % med unge der tager

en overdosis paracetamol. Paracetamol slår meget langsomt ihjel, og derfor når mange unge måske,

at fortryde indtagelsen af den dødelige dosis. Som nævnt i afsnittet overdosis og behandling, er

man, selv efter hurtig behandling mod levercellenekrosen, sandsynligvis i besiddelse af en ødelagt

lever, efter et selvmordsforsøg med paracetamol. Dette kan lede til et liv med piller, indlæggelse og

mulig levertransplantation.

73 http://www.bedremedicin.dk/paracetamol.html#afv

74 Se bilag >>Manglende indsats mod selvmord er en skamplet<< side 12

http://www.bedremedicin.dk/paracetamol.html#afv




24

Ofte vil personen som har indtaget toksisk dosis af paracetamol ikke kunne mærke det det første

døgn, nogle kan dog have kvalme og opkastning. Det er først i andet døgn at rigtige smerter

fremkommer hos personen samt træthed. I det tredje døgn vil der ses progredierende leversvigt.75

I artiklen om manglende indsats, ser formændene for Pharmadanmark og Apotekerforeningen noget

problematisk i den lette adgang til store mængder smertestillende. Deres ide er farmaceutudlevering

af store pakker tabletter. De mener samtidig med sværere tilgængelighed også, at der skal gang i en

dialog. Livslinjens bestyrelsesformand mener også, at dialogen er meget vigtigt, og henviser til

problemer med mistrivsel hos unge mennesker. Han mener løsningen ligger udenfor farmaceuternes

hænder og hviler på undersøgelser af unges liv i dagens Danmark. Livslinjen samt

Apoterforeningen har meldt sig ud af den kampagne Lægemiddelstyrelsen ville lave om

paracetamol, med begrundelsen at det er en lappeløsning kun at sætte fokus på medicinopbevaring

og sikkerhed i hjemmet, og at de ikke vil deltage i kampagner før, at Sundhedsstyrelsen går ind og

kigger på hvad, der ligger til grund for de stigende selvmordsforsøg. Lægemiddelstyrelsens chef for

godkendelse af lægemidler afviser at gøre de svage smertestillende piller receptpligtige, men mener

i grunden som Livslinjen, at der skal gås i lag med de unges manglende livsglæde. Han opfordrer

også til, at forældrene går ind og tager ansvar for de store mængder smertestillende medicin en

husstand er i besiddelse af, ved at gemme det væk og holde øje med sine unge.

Generelt er stemningen i artiklen ikke for, at gøre de svage smertestillende midler receptpligtige,

men der henvises derimod kraftigt til, at de unges manglende livsglæde og det stigende antal

selvmordsforsøg tages op til vurdering, og at undersøgelser igangsættes.

Det store problem ved selvmordsforsøg med paracetamol, er for det første som allerede sagt, at

mange af dem bruger det som et råb om hjælp og egentlig ikke ønsker at dø. Med det fører så, at

mange ikke kender konsekvenserne af at tage en overdosis af hovedpinepiller. Dette kan bl.a.

skyldes den manglende information i indlægssedler og, at det er et tilgængeligt lægemiddel i huset

som man ikke anser for værende farligt. Som også Lægemiddelstyrelsens chef for godkendelse af

lægemidler udtaler ”… Vi kan rydde apotekets hylder for hovedpinepiller og forbyde

isenkræmmeren at sælge reb; men det bliver pigerne jo ikke gladere af. ”76

75 http://80.239.2.224/e-

dok/e_700336.nsf/UNIDInformationsdokumenter/F87C4C529A4C7D1CC12574DA0071553C/$File/DOMF87C4C529

A4C7D1CC12574DA0071553C89YA52.pdf

76 Citat fra bilag >>Manglende indsats mod selvmord er en skamplet<<




25

Der skal derfor samtidig med, at der tages fat i tilgængeligheden af store pakninger med

smertestillende, tages fat i samfundet og de unges liv.




26

Konklusion

Farmakokinetik er lægemidlets skæbne i organismen, og er uhyre vigtig for, at man kan dosere et

lægemiddel rigtigt til en patient.

Farmakokinetikken bygger på absorption, distribution og elimination. Absorptionen er den del, hvor

lægemidlet optages i organismen, distributionen er fordeling til vævene i kroppen og eliminationen

er, hvordan kroppen skiller sig af med lægemidlet. For paracetamol, som er et non-opioid

analgetikum(,) (der fås) som f.eks. Panodil, følges 1. ordens kinetik, hvilket vil sige, at lægemidlet

fordeles med det samme, og at den kan opstilles ved en en-kompartment model. Paracetamol har

den lægelige virkning, at det hæmmer smerterne og virker febernedsættende. Det absorberes let fra

mavetarmsystemet og fordeles derefter til det meste væv i kroppen. Stoffet har et stort

fordelingsvolumen, hvilket giver en lav plasmakoncentration. Den maksimale plasmakoncentration

opnås efter 10-60 minutter. Stoffet elimineres overvejende hepatisk, hvor det meste af stoffet

omdannes til glucuronid- og sulfatkonjugater, som er inaktive. En lille procent af stoffet omdannes

til en toksisk metabolit, som dog inaktiveres ved tilstedeværelsen af glutation. Ved for store doser

paracetamol sker der det, at der ikke er nok glutation til stede og den toksiske metabolit reagerer

med leveres celler, hvilket fører til levercellenekrose, som er dødeligt.

En differentialligningsmodel for stoffets omsætning i kroppen, kan laves ud fra lineære 1. ordens

differentialligninger, hvor der fremkommer 𝐶𝑝(𝑡) =𝐹𝐷∙𝑘1

𝑘1−𝑘2∙ 𝑒−𝑘2∙𝑡 −


𝑘1−𝑘2 hvor Cp er

koncentrationen i plasma, F er biotilgængeligheden, D er dosis, k1 og k2 er henholdsvis

absorptionshastighedskonstanten og eliminationshastighedskonstanten, og t er tiden.

Ud fra den matematiske model kan man udlede de vigtige fysiologiske værdier. Tmax er den tid,

hvor lægemiddelkoncentrationen i plasma er maksimal. Det kan skrives på formlen 𝑇𝑚𝑎𝑥 =ln (

𝑘1𝑘2

)

𝑘1−𝑘2

Cpmax er lægemiddelkoncentrationen i plasma ved Tmax. Det kan tilsvarende skrives på formlen

𝐶𝑝𝑚𝑎𝑥 = 𝐹𝐷 ∙ (𝑘1

𝑘2)

−𝑘2𝑘1−𝑘2. AUC er arealet under kurven, og beskriver hvor meget stof der er i

kroppen. Det kan udledes til at blive skrevet på formlen 𝐴𝑈𝐶 =𝐹𝐷

𝑘2.

En for stor dosis paracetamol er som nævnt dødeligt. Man dør dog ikke af at indtage 10 piller a 500

mg ved de værdier, der var foreskrevet, da dette giver 𝐶𝑝𝑚𝑎𝑥 = 198,4251903 𝜇𝑔/𝑚𝐿, og det er

oplyst først at være en dødelig dosis ved 𝐶𝑝𝑚𝑎𝑥 = 200 𝜇𝑔/𝑚𝐿. Dog ville blot én enkelt pille mere

have gjort udslaget.




27

Paracetamol er et stof, der er meget behjælpeligt ved små smerter, og da der næsten ingen

bivirkninger er ved terapeutiske doser, anses stoffet som godt. Dog er det stigende antal

selvmordsforsøg foretaget ved overdosis af paracetamol rigtig skidt, og derfor må det overvejes,

hvad der skal ske med de piller, som indeholder stoffet. Forslagene lyder på, at gøre det

receptpligtigt og at øge oplysningen om dødelige doser. Dog udtaler både livslinjen og

Apotekerforeningen, at vejen man skal gå er, at få undersøgt de unges liv og få sat fokus på deres

problemer i stedet for at begrænse tilgængeligheden af paracetamol.

Det kan derfor konkluderes, at farmakokinetikken ved opstilling af matematiske modeller, kan

bruges til at bestemme lægemidlets vandring, og til at bestemme, hvad den bedste dosis er og hvad

en dødelig dosis er.

Det gode ved kombinationen af matematik og biologi er, at det kunne bruges til en vurdering af

lægemidlet paracetamol, hvorfor det har været muligt at konkludere, at paracetamol er et vigtigt

analgetikum, som ved rigtig anvendelse virker efter ønske. Dog kan det også konkluderes, at det

stigende antal af de såkaldte ”panodil-piger” er et samfundsproblem, der skal undersøges, dog nok

ikke kun med henblik på tilgængeligheden af paracetamol.




28

Litteraturliste

Bøger:

Bear, Mark F. m.fl.: I: Neuroscience, exploring the brain. Kap. 12: The somatic sensory system. 1.

udg. LIppincott Williams & Wilkins, 2007. side 408-410. (Afsnit i bog) Bidstrup, Bodil Blem m.fl.: I: Biologi i fokus. Proteiner - struktur og funktion. 1. udg. Nucleus,

2010. side 80-80. (Afsnit i bog)

Boroujerdi, Mehdi: I: Pharmacokinetics - principles and applications. Chapter 8: Linear One-

compartment Model with first-order Input and first-order Output. 1. udg. R. R. Donnelley & Sons,

Inc., 2001. side 153-179. (Afsnit i bog)

Clausen, Flemming m.fl.: I: Gyldendals Gymnasiematematik. Differentialligninger. 1. udg. Nordisk

forlag A/S, 2007. side 40-55. (Afsnit i bog)

Devlin, Thomas M.: I: Textbook of biochemistry with clinical correlations. Biochemistry of

hormones II: steroid hormones. 5. udg. Wiley-liss, 2002. side 978-978. (Afsnit i bog)

Devlin, Thomas M.: I: Textbook of biochemistry with clinical correlations. Enzymes: Classification,

kinetics, and control. 5. udg. Wiley-liss, 2002. side 432-432. (Afsnit i bog)

Jensen, H. Elbrønd: I: Matematisk analyse Differentialligningen. 1. 4. udg. Institut for matematik,

1998. side 1.1-1.10. (Afsnit i bog)

Kampmann, Jens P. m.fl.: I: Basal og klinisk farmakologi. Kap. 3: Lægemidlets skæbne i

organismen. 3. udg. Fadl\'s forlag, 2007. side 76-80. (Afsnit i bog)

Senderovitz, Thomas m.fl.: I: kompendium i Farmakologi. Kapitel 1, farmakodynamik. 1. udg.

AKA-print A/S, 1999. side 9-9. (Afsnit i bog)

Senderovitz, Thomas m.fl.: I: kompendium i Farmakologi. Kapitel 2, Farmakokinetik. 1. udg. AKA-

print A/S, 1999. side 16-33. (Afsnit i bog)

Welling, Peter G.: I: Pharmacokinetics - Processes, Mathematics, and Applications. Chapter 14:

One-compartment open model with first-order absorption and elimination. Second Edition. 2. udg.

ACS Professional Reference Book, 1997. side 223-244. (Afsnit i bog)

Internet

eMedExpert. Udgivet af eMedExpert.com. Internetadresse:

http://www.emedexpert.com/compare/opioids-non-opioids.shtml - Besøgt d. 03.12.2010 (Internet)

Manan.dk. Udgivet af Lægen Manan. Internetadresse:

http://manan.dk/noter/ku/farmakollokvie_ku_farmakinetik.pdf - Besøgt d. 03.12.2010 (Internet)




29

eMedicine. Udgivet af WebMD. Internetadresse: http://emedicine.medscape.com/article/1008683-

overview - Besøgt d. 03.12.2010 (Internet)

http://www.tga.gov.au/npmeds/pi-paracetamol.rtf - den fra Per.

http://www.pharmpress.com/: Basic pharmacokinetics. Udgivet af Pharmaceutical Press.

Internetadresse:

http://www.pharmpress.com/files/docs/clinical_pharmacokinetics_samplechapter.pdf - Besøgt d.

06.12.2010 (Internet)

Cyclooxygenase: COX-1 and COX-2 Explained. Udgivet af About.com. Internetadresse:

http://osteoarthritis.about.com/od/osteoarthritismedications/a/cyclooxygenase.htm - Besøgt d.

06.12.2010 (Internet)

Farmakologi. Udgivet af Den Store Danske. Internetadresse:

http://www.denstoredanske.dk/Krop%2c_psyke_og_sundhed/Sundhedsvidenskab/Farmakologi/farm

akologi - Besøgt d. 07.12.2010 (Internet)

Paracetamol. Udgivet af Bedre medicin. Sidst opdateret: 19.10.2003. Internetadresse:

http://www.bedremedicin.dk/paracetamol.html - Besøgt d. 07.12.2010 (Internet)

Gluthatione. Udgivet af Wikipedia. Internetadresse:

http://en.wikipedia.org/wiki/Glutathione#Function - Besøgt d. 07.12.2010 (Internet)

Cox-2 hæmmere. Udgivet af Gigtforeningen. Internetadresse:

http://www.gigtforeningen.dk/viden+om+gigt/medicin/cox-2+h%C3%A6mmere - Besøgt d.

08.12.2010 (Internet)

Prostaglandiner. Udgivet af Den store danske. Internetadresse:

http://www.denstoredanske.dk/Natur_og_milj%C3%B8/Biokemi_og_molekyl%C3%A6rbiologi/Bio

kemi/prostaglandiner - Besøgt d. 08.12.2010 (Internet)

Paracetamol. Udgivet af Bedre Medicin. Internetadresse:

http://www.bedremedicin.dk/paracetamol.html#afv - Besøgt d. 08.12.2010 (Internet)

2.16.14 Paracetamolforgiftning. Udgivet af Århus Universitetshospital. Internetadresse:

http://80.239.2.224/e-

dok/e_700336.nsf/UNIDInformationsdokumenter/F87C4C529A4C7D1CC12574DA0071553C/$File

/DOMF87C4C529A4C7D1CC12574DA0071553C89YA52.pdf - Besøgt d. 08.12.2010 (Internet)

Lægemiddel eller ikke lægemiddel. Udgivet af Lægemiddelstyrelsen. Internetadresse:

http://www.laegemiddelstyrelsen.dk/1024/visLSArtikel.asp?artikelID=9210 - Besøgt d. 08.12.2010

(Internet)

Lægemiddeldosering ved CRRT. Udgivet af Overlæge Peder Carl, Hvidovre hospital.

Internetadresse: http://anop.dk/0531/instrukser/CRT/CRRT/laegemiddeldosering.htm - Besøgt d.

09.12.2010 (Internet)





30

Leveren - vores krops laboratorium. Udgivet af Helsenyt. Internetadresse:

http://www.helsenyt.com/frame.cfm/cms/id=4625/sprog=1/grp=8/menu=14/ - Besøgt d. 10.12.2010

(Internet)

Nyre. Udgivet af Wikipedia. Internetadresse: http://da.wikipedia.org/wiki/Nyre - Besøgt d.

10.12.2010 (Internet)

Organ. Udgivet af Wikipedia. Internetadresse: http://da.wikipedia.org/wiki/Organ - Besøgt d.

10.12.2010 (Internet)

5.18 Paracetamolforgiftning. Udgivet af Instruksen.dk. Internetadresse:

http://gasinstruksen.dk/FrontSubject.asp?id=4747 - Besøgt d. 10.12.2010 (Internet)




31

Bilag 1




32

Bilag 2




33

Bilag 3




34

Bilag 4




35

Bilag 5




36

Bilag 6

Documents

Indhold - media.mentoreurope.eumedia.mentoreurope.eu/static/SRP2015/Farmakokinetik.pdf · distribution, metabolisme og elimination, hvad der sker ved indtagelse af en overdosis, samt