Astrid Olsnes Kittang

Medisinsk avdeling

Hematologisk seksjon

Oktober 2015

MYELODYSPLASTISKE

SYNDROMER

Myelodysplastiske syndromer (MDS)

• MDS er en klonal stamcellesykdom med vesentlig morbiditet og

mortalitet

• Diagnostikk:

– Ekskluder andre årsaker til cytopeni og dysplasi

– Verifiser diagnosen etter 2 måneder med å ta cristabiopsi (dersom

det ikke er åpenbar progressiv sykdom)

– Risikostratifisering: antall cytopenier, prosent blaster, cytogenetikk

Myelodysplastiske syndromer (MDS)

• Kontroll:

– Regelmessige blodprøvekontroller mtp. progresjon og transfusjon

• Behandling:

– Se oppdatert Nordic Care Programme fra NMDSG

– De fleste med sykdommen mottar ikke kurativ behandling

– EPO kan redusere transfusjonsbehov og risiko for komplikasjoner

– Vidaza forlenger overlevelse med ca. 10 mnd. hos om lag

halvparten av høyrisk MDS-pasientene

• Vite når du skal mistenke MDS

• Vite hvilke undersøkelser som kreves for å

a) stille diagnosen MDS

b) si noe om prognosen til din pasient

• Se for deg hvilke utfordringer du kan møte i behandling av pasienter med MDS

Læringsmål:

Definisjon

• En heterogen gruppe klonale hematopoietisk

stamcelle-sykdommer

• Fellestrekk:

1. Ineffektiv hematopoiese

2. Cytopeni(er)

3. Dysplasi i en eller flere av de viktigste myeloide cellelinjene

- kan være ledsaget av en økning av myeloblaster

4. Øket risiko for akutt myelogen leukemi (AML)

- 20 - 30 % utvikler AML

Myelodysplastiske syndromer (MDS)

WHO classification of the Myelodysplastic Syndromes (2008)

Epidemiologi: Beskriv den typiske MDS-pasient

Pluss en ny gruppe pasienter som forventes å øke i antall:

Myelodysplastiske syndromer (MDS)

Terapirelatert MDS (t-MDS)

Alvorlig langtidskomplikasjon etter standard kjemoterapi

• Alkylerende midler:

– Cyklofosfamid

– Ifosfamid

– Busulfan

– Melfalan

• Topoisomerase II-inhibitorer:

– Etoposid

– Doksorubicin

– Daunorubicin

– Mitoksantron

• Radioterapi

– Lav dose over mindre begrenset strålefelt

– Klorambucil

– Cisplatin

– Karboplatin

Diagnostikk:

– MDS? Ekskludere differensialdiagnoser

– Pasienten: Klinikk, symptomer, sykehistorie, eksponering for carcinogener

– Blodprøver: Hb, hvite m/diff, TPK, Vitamin B12, folat, parvovirus B19, HIV

– Morfologisk vurdering: PB-utstryk: 200 nukleære celler, BM aspirat: 500 nukleære celler og 25 megakaryocytter, BM biopsi

– Cytogenetikk

– Flow cytometri

Myelodysplastiske syndromer (MDS)

• Differensialdiagnoser:

Vit B12 og folsyremangel

Virusinfeksjoner (f.eks. HIV, hepatitt)

Nylig cytotoksisk terapi

Medikamentelt indusert cytopeni

Anemi ved kroniske lidelser (inflammasjon, infeksjon, cancer)

Autoimmun cytopeni

Høyt alkoholforbruk

Tungmetaller

Aplastisk anemi

Paroxysmal Nocturnal Hematuria

Myelofibrose

AML med dysplasi

CMML

Stoffskiftesykdommer

Myelodysplastiske syndromer (MDS)

Diagnostikk:

– MDS? Ekskludere differensialdiagnoser

– Pasienten: Klinikk, symptomer, sykehistorie, eksponering for carcinogener, hereditet

– Blodprøver: Hb, hvite m/diff, TPK, Vitamin B12, folat, parvovirus B19, HIV

– Morfologisk vurdering: PB-utstryk: 200 nukleære celler, BM aspirat: 500 nukleære celler og 25 megakaryocytter, BM biopsi

– Cytogenetikk

– Flow cytometri

Myelodysplastiske syndromer (MDS)

Klinikk:

– Ofte ingen symptomer

– I blodprøver sees ≥ 1 cytopenier

vedvarende

• Anemi (<10-11 i Hb) Hos nesten alle MDS-pasienter v/dgn.

– Refraktær til folat og vitamin B12 behandling

• Trombocytopeni (< 100 x 109/L) – 60 % har TPK < 150 000/µl

– Isolert trombocytopeni hos ca. 5 %

– Hudblødninger

• Nøytropeni (<1,8-1,5 x 109/L) – 60 %

– Infeksjon hos ca. 10 % pasienter med

nyoppdaget MDS

Myelodysplastiske syndromer (MDS)

List 2004, Hamblin 2002

Diagnostikk:

– MDS? Ekskludere differensialdiagnoser

– Pasienten: Klinikk, symptomer, sykehistorie, eksponering for carcinogener

– Blodprøver: Hb, hvite m/diff, TPK, Vitamin B12, folat, parvovirus B19, HIV

– Morfologisk vurdering: PB-utstryk: 200 nukleære celler, BM aspirat: 500 nukleære celler og 25 megakaryocytter, BM biopsi

– Cytogenetikk

– Flow cytometri

Myelodysplastiske syndromer (MDS)

Myelodysplastiske syndromer (MDS)

Morfologisk vurdering:

PB-utstryk: 200 nukleære celler,

BM aspirat: MGG-farging; 500 nukleære celler og 25

megakaryocytter, jernfarging,

BM biopsi og nye utstryk etter ca. to måneder for

verifisering av MDS-diagnose (hvis pasienten kan

vente)

Jernfarging

Differensialdiagnostikk 1:

Differensialdiagnostikk 2:

Bain & Bailey, J Clin Pathol 2011; 373-379

Differensialdiagnostikk 3:

Diagnostikk:

– MDS? Ekskludere differensialdiagnoser

– Pasienten: Klinikk, symptomer, sykehistorie, eksponering for carcinogener

– Blodprøver: Hb, hvite m/diff, TPK, Vitamin B12, folat, parvovirus B19, HIV

– Morfologisk vurdering: PB-utstryk: 200 nukleære celler, BM aspirat: 500 nukleære celler og 25 megakaryocytter, BM biopsi

– Cytogenetikk

– Flow cytometri

Myelodysplastiske syndromer (MDS)

Cytogenetiske funn ved MDS:

• Klonal abnormal cytogenetikk i 50 % av MDS-tilfellene

• Cytogenetikk prognostisk variabel uavhengig av terapivalg

• Spesifikke abnormaliteter:

– 5q-syndrom

• Vanlig i høyrisk MDS og AML: – Komplekse karyotyper – Monosomier

– Molekylære markører på vei inn i rutinediagnostikk

Myelodysplastiske syndromer (MDS)

Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology

Flowcytometri: • Behov for å objektivisere MDS- diagnostikken

• Men:

– Kan kun gjøres på ferskt materiale

– Fortolkningen av flowcytometriplotene er også subjektiv!

• Gjenspeiler/bekrefter ofte morfologiske funn i utstryk

• CD34+-tall er ikke synonymt med blasttall!

Myelodysplastiske syndromer (MDS)

• Vite når du skal mistenke MDS

• Vite hvilke undersøkelser som kreves for å

a) stille diagnosen MDS

b) si noe om prognosen til din pasient

• Se for deg hvilke utfordringer du kan møte i behandling av pasienter med MDS

Læringsmål:

• Vite når du skal mistenke MDS

• Vite hvilke undersøkelser som kreves for å

a) stille diagnosen MDS

b) si noe om prognosen til din pasient

• Se for deg hvilke utfordringer du kan møte i behandling av pasienter med MDS

Læringsmål:

Klassifisering

Myelodysplastiske syndromer (MDS)

Kapittel:

WHO classification of

the Myelodysplastic

Syndromes (2008)

Brunning, Orazi, Germing, Le

Beau, Porwit, Baumann,

Vardiman, Hellström-Lindberg

Disease blasts

in PB

blasts in

BM

RS

Refractory cytopenias with unilineage dysplasia (RCUD)

Subtypes: refractory anaemia (RA); refractory neutropenia

(RN); refractory thrombocytopenia (RT)

< 1 % < 5 % < 15 %

Refractory anaemia with ring sideroblasts (RARS) 0 < 5 % ≥ 15 %

Refractory cytopenia with multilineage dysplasia (RCMD) < 1 % < 5 % ± 15 %

Refractory anaemia with excess blasts-1 (RAEB-1) < 5 % 5-9 %

Refractory anaemia with excess blasts-2 (RAEB-2) 5-19 % AR ±

10-19 % AR ±

Myelodysplastic syndrome-unclassifiable (MDS-U) ≤ 1 % < 5 %

MDS associated with isolated del(5q) < 5 % < 5 %

Summary of the 2008 WHO classification of the Myelodysplastic Syndromes (MDS).

Brunning, Orazi, Germing, Le Beau, Porwit, Baumann, Vardiman, Hellström-Lindberg

Myelodysplastic syndromes (MDS)

Disease blasts

in PB

blasts in

BM

RS

Refractory cytopenias with unilineage dysplasia (RCUD)

Subtypes: refractory anaemia (RA); refractory neutropenia

(RN); refractory thrombocytopenia (RT)

< 1 % < 5 % < 15 %

Refractory anaemia with ring sideroblasts (RARS) 0 < 5 % ≥ 15 %

Refractory cytopenia with multilineage dysplasia (RCMD) < 1 % < 5 % ± 15 %

Refractory anaemia with excess blasts-1 (RAEB-1) < 5 % 5-9 %

Refractory anaemia with excess blasts-2 (RAEB-2) 5-19 % AR ±

10-19 % AR ±

Myelodysplastic syndrome-unclassifiable (MDS-U) ≤ 1 % < 5 %

MDS associated with isolated del(5q) < 5 % < 5 %

Summary of the 2008 WHO classification of the Myelodysplastic Syndromes (MDS).

Brunning, Orazi, Germing, Le Beau, Porwit, Baumann, Vardiman, Hellström-Lindberg

Myelodysplastic syndromes (MDS)

Survival based on IPSS-R prognostic risk-based categories.

Greenberg P L et al. Blood 2012;120:2454-2465

©2012 by American Society of Hematology

Behandling ved lav-risk MDS:

1. Vekstfaktorer: IPSS-R score -------- 1 og anemi: Epo ± G-CSF

2. Allogen stamcelletransplantasjon (IPSS-R INT)

3. Immunosuppressiv behandling (ATG eller cyklosporin A)

(KUN for hypoplastisk MDS hos yngre HLADR15 pasienter)

4. Transfusjon og chelerende behandling

5. Cytostatika:

Azacitidine: Pasienter med alvorlig cytopeni og/eller transfusjonsavhengighet der annen behandling ikke har nådd frem, Lenalidomide til pasienter med isolert delesjon 5q

Myelodysplastiske syndromer (MDS)

Behandling med vekstfaktor

Myelodysplastiske syndromer (MDS)

Behandling med vekstfaktor

EPO og G-CSF

• Indikasjon: Symptomgivende anemi, (Hb <10)

• Positive kriterier:

• Verifisert MDS-diagnose

• Mindre enn 10 % blaster

• s-Ferritin helst over øvre grense for normalnivå

• Vanligvis starter man med Epo/DA alene i 8 uker

• Ved manglende respons: Legg til G-CSF i 8 uker

• Ved manglende respons avsluttes vekstfaktorbehandling

– (informer pasienten om dette på forhånd!)

Myelodysplastiske syndromer (MDS)

Behandling med vekstfaktor

EPO

• Prediktiv modell for anemibehandling av MDS-pasienter med

Epo+G-CSF. Ekstrapolert til DA (Hellström-Lindberg, Br J Hematol

2003;120:1037-46,støttet av Jädersten et al, Blood. 2005;106:803-

11.)

Transfusjonsbehov poeng s-EPO poeng

<2 enheter SAG/mnd 0 <500 U/L 0

> 2 enheter SAG/mnd 1 > 500 U/L 1

Forventet respons: 0 poeng 74 %, 1 poeng 23 %, 2 poeng 7 %

Myelodysplastiske syndromer (MDS)

Behandling med vekstfaktor

EPO

Partiell erytroid respons:

Hos transfusjonsavhengige pasienter: Stabil anemi, transfusjonsuavhengighet

Hos pasienter med stabil anemi: Økning i Hb med >1,5

Komplett erytroid respons:

Stabil Hb > 11,5

MÅLET er å oppnå Hb < 12!

Dosering av vekstfaktorer: Nordic Care Program (NMDSG)

Myelodysplastiske syndromer (MDS)

Behandling med vekstfaktor

EPO -/+ G-CSF

Årlig kontroll av benmarg

Manglende eller forbigående respons:

- Sjekk ferritin

- Sjekk benmargen mtp. progresjon av sykdommen

- Vurder økning til max-doser

- Ikke behandle med økede doser lenger enn 16 uker

- Ved manglende respons på høye doser, vurder Azacitidine

- Bivirkninger: Influenzalignende symptomer, hypertensjon,

tromboser

Myelodysplastiske syndromer (MDS)

Behandling med transfusjoner

• Bestrålt erytrocyttkonsentrat til hematologiske pasienter.

• Gi blod ved anemisymptomer (individuelt!)

• Planlegg neste blodoverføring med hensyn til pasientens komorbiditet og livskvalitet.

• Blodplater kun til trombocytopene med blødning. (Profylaktisk platetransfusjon er ikke anbefalt hos afebrile pasienter!)

• Ved lang vei til sykehus anbefales at pasienten har Cyklokapron hjemme.

Myelodysplastiske syndromer (MDS)

Jernchelerende behandling

• Anbefales bare for pasienter der langvarig transfusjonsterapi er

sannsynlig (fRA, RARS og 5q- pasienter). RCMD og høy-risk sykdom: kun dersom forventet levetid > 2 år

• Anbefales å starte behandling ved s-Ferritin > 1500 µg/l eller etter ca. 25 blodoverføringer

• Desferrioxamine (Desferal) - parenteralt

• Deferasirox (Exjade) – peroralt

• (Deferiprone (Ferriprox) – peroralt)

• MÅLET er å senke ferritinnivået til < 1000 µg/l

• Hvis per os: Start forsiktig!

Myelodysplastiske syndromer (MDS)

Behandling ved høy-risk MDS:

1. Vurdere mtp. kurativ behandling (allo-SCT) (IIb)

Performance status

Komorbiditet

Alder

Cytogenetikk (?)

Myelodysplastiske syndromer (MDS)

Behandling ved høy-risk MDS:

2. Vurdere Azacitidine (Ib)

3. Vurdere AML-lik kjemoterapi (IIa)

4. Vurdere lav-dose kjemoterapi

5. Best supportive care eller eksperimentell behandling i protokoll – flere aktuelle protokoller i Norge

6. G-CSF kan muliggjøre cytostatika-behandling

Myelodysplastiske syndromer (MDS)

Behandling med Azacitidine (Vidaza)

Vanlige bivirkninger:

• Utslett/inflammasjon/pruritus i hud på innstikksted

• Subcutane lesjoner

• Kvalme, anorexi

• Svimmelhet, hodepine

• Cytopeni

• Infeksjoner og blødninger

• OBS nyreprøver

Ingen kjente interaksjoner

Myelodysplastiske syndromer (MDS)

Myelodysplastiske syndromer (MDS)

Oppsummering:

• MDS er en klonal stamcellesykdom med vesentlig morbiditet og

mortalitet

• Diagnostikk:

– Ekskluder andre årsaker til cytopeni og dysplasi

– Verifiser diagnosen etter 2 måneder med å ta cristabiopsi

– Risikostratifisering: antall cytopenier, prosent blaster, cytogenetikk

Myelodysplastiske syndromer (MDS)

Oppsummering:

• Kontroll:

– Regelmessige blodprøvekontroller mtp. progresjon og transfusjon

• Behandling:

– Se oppdatert Nordic Care Programme fra NMDSG

– De fleste med sykdommen mottar ikke kurativ behandling

– EPO kan redusere transfusjonsbehov og risiko for komplikasjoner

– Vidaza forlenger overlevelse med ca. 10 mnd hos om lag

halvparten av høyrisk MDS-pasientene