IMMUNORADIOTERAPIA

NEI

LINFOMI CEREBRALI

Maria Grazia Morandi

UOC Oncologia MedicaP.O. San Camillo de Lellis Rieti

Linfomi Cerebrali Presentazione

• Secondari a LNH sistemici ( + frequenti )

• Primitivi (stadio I E)

• Occhio

• Linfomatosi intravascolare

• Rari

• 0.5 – 1.2 delle neoplasie del SNC

• < 1 % LNH extranodali

Linfomi Primitivi CNS ( PCNSL)Epidemiologia

Differenze

• Epidemiologiche

• Anatomopatologiche

• Cliniche

• Terapeutiche

Linfomi CerebraliImmunocompetenti / Immunocompromessi

• Picco di incidenza: 60-70 anni

• Rapporto ♂ : ♀ = 1.5 : 1

• Localizzazione sopratentoriale

• Localizzazioni multiple: 30 %

Linfomi Primitivi CNS ( PCNSL) Caratteristiche Cliniche

Linfomi Primitivi CNS ( PCNSL) Localizzazioni negli Immunocompetenti

Sem. di Ematologia Oncologica, anno 2, n° 3, 2005

Linfomi Primitivi CNS ( PCNSL) Caratteristiche Istologiche

• LNH diffusi a grandi cell B (90 % dei casi)

• Immunofenotipo e Genotipo uguale ai LNH sistemici

Linfomi Primitivi CNS ( PCNSL) Evoluzione Clinica

• Crescita rapida

• Comportamento biologico (aggressivi)

• Prognosi (infausta)

Linfomi Primitivi CNS ( PCNSL)“ Overall Survival “ a tre anni

• LNH sistemici: 50 %

• LNH cerebrali: 30 %

Management of Central Nervous System Lymphomas Using Monoclonal Antibodies: Challenges and Opportunities,

Clinical Cancer Research, Vol 11, Oct. 1, 2005

Linfomi Primitivi CNS ( PCNSL) Sopravvivenza

• Solo Terapia di supporto: < 3 mesi

• Chirurgia: 3 – 5 mesi(Scadente qualità di vita)

• Radioterapia + Steroidi: 12 – 18 mesi (Elevato tasso di RL)

• CT → RT panencefalica (WBRT): a 2 anni : 58-72 %

Sem. di Ematologia Oncologica, anno 2, n° 3, 2005 Sem. di Ematologia Oncologica, anno 2, n° 3, 2005 Sem. di Ematologia Oncologica, anno 2, n° 3, 2005

Linfomi Primitivi CNS ( PCNSL) Nuove Strategie Terapeutiche

• Nuovi farmaci (Temozolamide, Topotecan)

• CT alte dosi + Trapianto cellule staminali periferiche ( APBSCT)

• Interruzione BBB ( prima di farmaci ed Ab)

• Ab monoclonali: Coniugati / non Coniugati

• Risultati interessanti nel trattamento dei LNH sistemici con Ab monoclonali

(Rituximab)

• Il 90 % dei PCNSL esprimono CD 20

• Studi clinici su Rituximab e L. Cerebrali

Linfomi Primitivi CNS ( PCNSL) Ab Monoclonali

Anticorpi Monoclonali

• Alta affinità per cellule target

• Non interazioni con anticonvulsivanti, CT

• Barriera Emato Encefalica (BBB)

Management of Central Nervous System Lymphomas Using Monoclonal Antibodies: Challenges and Opportunities,

Clinical Cancer Research, Vol 11, Oct. 1, 2005

Limiti

Vantaggi

RituximabCaratteristiche

• Ab chimerico anti CD 20, PM 145 D

• Scarsa penetrazione BBB

• [ Liquor ] : 0.1 % di quella ematica

Rituximab

• Somministrazione: intratecale / intraventricolare (+ / -)

• Associazione con CT

• Associazione con Rituximab e.v.

Temozolamide come agente singolo usato nei Linfomi CNS

nel trattamento di salvataggio RC: 17 – 20 %

Monoclonal antibody therapy for central nervous system lymphomas: an emerging treatment paradigm.

Expert Opinion Pharmacotherapy 2005, 6(7): 1107-1114

New Chemotherapeutic agents and monoclonal antibodies

Sdudy (Reference)

Regimen No. ofPz.

Disease status Response rate

Fisher et al, 2004 (6) IV Topotecan (1.5 mg/m2 /d, d1 d5) 16 Recurr. PCNSL: n=6

Refrat. PCNSL: n=10

CR in 4 pz

PR in 2 pz

1y PFS: 13%

1y OS: 44%

Reni et al, 2004 (7) Oral Temozolamide (150 mg/m2/ d, d1 d5) 23 Recurr. PCNSL: n=20

Refrat. PCNSL: n=3

CR: 5 PZ

OR: 26 PZ

1y OS: 38 %

Schulz et al, 2004 (8) Intrathecal / intraventricular Rituximab (10-40 mg) + IV Rituximab (350 mg/m2 ): n=2

6 PCNSL: n= 4

Syst. NHL+CNS=2

-Clearance of meningeal Involvement

- No resp. of brain involvement

Wang et al., 2004 (9) IV Rituximab (350 mg/m2 )+

oral Temozolamide

(150 mg/m2/ d, d1 d5)

7 Recurr. PCNSL: n=3

PCNSL: n= 1

Recurr. NHL in CNS: n=3

CR: 5

PR: 2

Med. resp. Dur: 6m

Enting et al, 2004 (10) IV Rituximab (750 mg/m2)+

oral Temozolamide

(150 mg/m2/ d, d1 d5)

15 Recurr. or Refrat. PCNSL

OR: 53 %

Median OS: 14 m

New Treatment Approches in Primary Central Nervous System Lymphoma

Hematology / Oncology Clinics of North Ameriaca, 2005: 719-728

Radioimmunoterapia (RIT)Caratteristiche

Modalità di trattamento che utilizza

la combinazione dell’Ab monoclonale

più Radioisotopo

RadioisotopiCaratteristiche 90 Y / 131I

• Entrambi β emittenti (solo lo 131I anche )

• Tossicità diretta• “ cross-fire effect”• Tox sistemica accettabile• Tox midollare

•Differiscono per:– reperibilità– costo– emivita– raggio d’azione– protezionistica

Nuovi Ab monoclonali Radiomarcati

• 90Y IBRITUMOMAB TIUXETAN ( Zevalin R)

• 131I TOSITUMOMAB ( Bexxar R )

Ab monoclonali radiomarcatiSchedula di somministrazione

Fase “cold ”

Ab anti CD 20 “naked”

Fase ” hot “

Ab anti CD 20 * (biodistribuzioneUptake tissutale)

7 – 14 gg

Fase “cold ”

Ab anti CD 20 “naked”

Fase “ hot ”

Ab anti CD 20 * (trattamento)

Radioimmunoterapia nei LNH

90 Y IBRITUMOMAB: Due studi clinici multicentrici (197 pz.) con LNH follicolare a cell B ricaduti o refrattari al trattamento (anche con Rituximab) R.Globali dal 74 % all’ 83 %

131I TOSITUMOMAB: Risposte globali dal 57 % all’ 86 %

Management of Central Nervous System Lymphomas Using Monoclonal Antibodies: Challenges and Opportunities

Clinical Cancer Research, Vol 11, Oct. 1, 2005

131I-Tositumomab Therapy as Initial Treatment for Follicular LymphomaMark S. Kaminski, M.D. et al.

Methods :Seventy-six patients with stage III or IV follicular lymphoma received as initial therapy a single course of treatment with 131I-tositumomab therapy.

Results :Ninety-five percent of the patients had any response, and 75 percent had a complete response …

After a median follow-up of 5.1 years, the actuarial 5-year progression-free survival for all patients was 59 percent….

Volume 352:441-449 February 3, 2005 Numbe 5

Radioimmunoterapia nei PCNSL

L’uso degli Ab radiomarcati viene proposto come terapia di consolidamento,dopo CT a dosi intermedio-alte (Carbo / CTX) con l’obiettivo di ridurre le frequenti ricadute che si verificano anche in soggetti che hanno avuto una RC.

• Tyson RM et al. Leuk Lymphoma, 2003 Apr, 44 (4): 627-33

Nuovi Ab Monoclonali (1)

EPRATUZUMAB• Ab murino umanizzato anti CD 22• CD 22 espresso nel 75-80 % delle cellule B dei Linfomi• Densità variabile da cellula a cellula• Scarsamente efficace da solo (come Rituximab) nel CNS linfomi• Blandi effetti collaterali (astenia)• Potrebbe essere associato a CT (Temozolamide), ma anche con Radioisotopi (186°Re, 90Y )• Risultati interessanti ma preliminari

Management of Central Nervous System Lymphomas Using Monoclonal Antibodies: Challenges and Opportunities

Clinical Cancer Research, Vol 11, Oct. 1, 2005

Nuovi Ab Monoclonali (2)

ALEMTUZUMAB

• Ab umanizzato anti CD 52

• Espressione variabile su cellule B – T

• Potrebbe rimuovere le cellule T che supportano la viabilità delle cellule B nei CNS

• Indicazione LLC

• Necessari ulteriori studi per precisare l’indice terapeutico nei linfomi CNS

Management of Central Nervous System Lymphomas Using Monoclonal Antibodies: Challenges and Opportunities

Clinical Cancer Research, Vol 11, Oct. 1, 2005

Nuovi Ab Monoclonali (3)

NATALIZUMAB

• Ab umanizzato anti sub unità dell’Integrina in parte espressa sui Linfociti della zona mantellare

• Le Integrine mediano il traffico dei Linfociti e Monociti dal sistema circolatorio al cervello

• Potrebbero bloccare il passaggio dei linfociti B dal sangue al CNS

• Studi estremamente preliminari

Conclusioni (1)

• Il trattamento dei PCNLS è diverso da quello dei LNH sistemici

• Gli Ab monoclonali (Rituximab) hanno permesso miglioramenti nel trattamento delle forme sistemiche (Immunoterapia) ma non nelle forme cerebrali

• Un’adeguata modulazione della somministrazione (intratecale/intraventricolare) associata a farmaci di ultima generazione potrebbe essere promettente (Immunochemioterapia)

Conclusioni (2)

• L’associazione di Ab monoclonali con radioisotopi

(Radioimmunoterapia) ha portato dei risultati interessanti

nelle forme sistemiche con una tossicità limitata.

Ancora troppo preliminare parlarne nei linfomi cerebrali.

• In relazione al piccolo numero di pz. con tale patologia è

auspicabile la formazione di un gruppo multidisciplinare,

multicentrico, internazionale per meglio comprendere i

diversi aspetti della patologia dalla biologia alla terapia

"Non esiste vento favorevole per il marinaio che non sa dove andare" (Seneca)