Upload
adam-williamson
View
54
Download
0
Embed Size (px)
DESCRIPTION
IMMUNOLOGIA PRZESZCZEPÓW. Czynniki immunologiczne wpływające na losy przeszczepionego narządu. ANTYGENY GŁÓWNEGO KOMPLEKSU ZGODNOŚCI TKANKOWEJ (MHC). - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
IMMUNOLOGIA IMMUNOLOGIA PRZESZCZEPÓWPRZESZCZEPÓW
Czynniki immunologiczne wpływające na losy przeszczepionego narządu
ANTYGENY GŁÓWNEGO KOMPLEKSU ANTYGENY GŁÓWNEGO KOMPLEKSU ZGODNOŚCI TKANKOWEJ (MHC)ZGODNOŚCI TKANKOWEJ (MHC)
Są to antygeny powierzchniowe, obecne na Są to antygeny powierzchniowe, obecne na wszystkich komórkach (klasa I) i na komórkach wszystkich komórkach (klasa I) i na komórkach układu immunologicznego (kom. prezentujące układu immunologicznego (kom. prezentujące antygen-APC, limfocyty B, aktywow. limfocytyT, antygen-APC, limfocyty B, aktywow. limfocytyT, monocyty/makrofagi) – klasa IImonocyty/makrofagi) – klasa II
Są celem w reakcji odrzutuSą celem w reakcji odrzutu
Są dziedziczone od obu rodziców w haplotypachSą dziedziczone od obu rodziców w haplotypach
Ich ekspresja na komórkach jest ko-dominującaIch ekspresja na komórkach jest ko-dominująca
DZIEDZICZENIE ANTYGENÓW HLADZIEDZICZENIE ANTYGENÓW HLA
ANTYGENY GRUPOWE KRWI ABOANTYGENY GRUPOWE KRWI ABO
Występują: Występują: • na erytrocytachna erytrocytach• na komórkach śródbłonka naczyńna komórkach śródbłonka naczyń
Grupa krwi A B AB 0Grupa krwi A B AB 0
Przeciwciała anty B anty A brak anty A Przeciwciała anty B anty A brak anty A
lub anty Blub anty B
SŁABE ANTYGENY ZGODNOŚCI SŁABE ANTYGENY ZGODNOŚCI TKANKOWEJTKANKOWEJ
Są to antygeny grupowe krwi nie zaliczane do Są to antygeny grupowe krwi nie zaliczane do układu ABO i antygeny związane z chromosomem układu ABO i antygeny związane z chromosomem płciowympłciowym
Również uczestniczą w reakcji odrzutu ale w Również uczestniczą w reakcji odrzutu ale w mniejszym stopniumniejszym stopniu
Brak zgodności wielu słabych antygenów może Brak zgodności wielu słabych antygenów może prowadzić do odrzutu, nawet gdy istnieje pełna prowadzić do odrzutu, nawet gdy istnieje pełna zgodność w obrębie antygenów MHC między zgodność w obrębie antygenów MHC między dawcą i biorcądawcą i biorcą
RODZAJE PRZESZCZEPÓWRODZAJE PRZESZCZEPÓW
AutologicznyAutologiczny (autograft) - u tego samego (autograft) - u tego samego osobnika: z jednego miejsca na drugieosobnika: z jednego miejsca na drugie
IzogenicznyIzogeniczny (izograft) – w obrębie bliźniąt (izograft) – w obrębie bliźniąt jednojajowychjednojajowych
Allogeniczny Allogeniczny (allograft lub homograft) – między (allograft lub homograft) – między różnymi osobnikami tego samego gatunkuróżnymi osobnikami tego samego gatunku
KsenogenicznyKsenogeniczny (ksenograft) – między (ksenograft) – między osobnikami różnych gatunkówosobnikami różnych gatunków
MECHANIZMY ODRZUTUMECHANIZMY ODRZUTU
Różnice genetyczne między dawcą i biorcą sprawiają, Różnice genetyczne między dawcą i biorcą sprawiają, że układ odpornościowy biorcy rozpoznaje antygeny że układ odpornościowy biorcy rozpoznaje antygeny przeszczepu jako obce i uruchamia reakcję dążącą do przeszczepu jako obce i uruchamia reakcję dążącą do jego zniszczeniajego zniszczenia
W przebiegu odpowiedzi na antygeny przeszczepu W przebiegu odpowiedzi na antygeny przeszczepu wyróżnia się:wyróżnia się:Fazę indukcji odpowiedziFazę indukcji odpowiedziFazę efektorowąFazę efektorową
Faza indukcji odpowiedzi Faza indukcji odpowiedzi prezentacja i rozpoznawanie obcych prezentacja i rozpoznawanie obcych
antygenówantygenówPrezentacja bezpośredniaPrezentacja bezpośrednia indukcja odpowiedzi biorcy przez APC dawcyindukcja odpowiedzi biorcy przez APC dawcyPrezentacja pośrednia Prezentacja pośrednia indukcja odpowiedzi biorcy przez APC biorcyindukcja odpowiedzi biorcy przez APC biorcy
Faza efektorowaFaza efektorowauruchomienie swoistych i nieswoistych uruchomienie swoistych i nieswoistych mechanizmów odpowidzi na przeszczepmechanizmów odpowidzi na przeszczep
Odrzucanie nadostreOdrzucanie nadostre
w ciągu kilku godzin po waskularyzacji graftuw ciągu kilku godzin po waskularyzacji graftu
przyczyny: przeciwciała przeciw cząsteczkom przyczyny: przeciwciała przeciw cząsteczkom MHC i antygenom AB0 obecnym na śródbłonku MHC i antygenom AB0 obecnym na śródbłonku naczyńnaczyń
miejsce zmian: naczynia włosowate, małe tętniczkimiejsce zmian: naczynia włosowate, małe tętniczki
obraz: wykrzepianie krwi wewnątrz naczyń, nacieki obraz: wykrzepianie krwi wewnątrz naczyń, nacieki z neutrofilów, rozległa martwica krwotoczna tkanekz neutrofilów, rozległa martwica krwotoczna tkanek
Odrzucanie ostre przyśpieszoneOdrzucanie ostre przyśpieszone• w ciągu 24h po przeszczepieniuw ciągu 24h po przeszczepieniu• zmiany morfologiczne przypominają o. nadostre, zmiany morfologiczne przypominają o. nadostre, ale zajmują tętniceale zajmują tętnice
Odrzucenie ostre Odrzucenie ostre • w ciągu kilku dni do kilu miesięcy w ciągu kilku dni do kilu miesięcy po przeszczepieniupo przeszczepieniu• oobraz: nacieki komórek jednojądrzastych braz: nacieki komórek jednojądrzastych (limfocyty, makrofagi) zlokalizowane w tkankach(limfocyty, makrofagi) zlokalizowane w tkankach
Odrzucanie przewlekłeOdrzucanie przewlekłe • nie wcześniej niż po rokunie wcześniej niż po roku• obraz: przebudowa naczyń tętniczych średniegoobraz: przebudowa naczyń tętniczych średniego kalibru kalibru rozplem błony wewnętrznej tętnicrozplem błony wewnętrznej tętnic zmniejszenie światła naczyńzmniejszenie światła naczyń niedokrwienie miąższu przeszczepionego narządu niedokrwienie miąższu przeszczepionego narządu włóknieniewłóknienie
CZYNNIKI IMMUNOLOGICZNE CZYNNIKI IMMUNOLOGICZNE WPŁYWAJĄCE NA LOSY WPŁYWAJĄCE NA LOSY
PRZESZCZEPIONEGO NARZĄDUPRZESZCZEPIONEGO NARZĄDU
Zgodność tkankowaZgodność tkankowa
Uczulenie antygenami HLAUczulenie antygenami HLA
• crossmatch• antibody screeningPRA (panel reactive antibody) – miara uczulenia biorocy antygenami HLA
Terapia immunosupresyjnaTerapia immunosupresyjna
I. PrzeciwciałaGlobuliny antylimfocytarna i antytymocytarna, anty-CD3Mechanizm działania:-Limfoliza zależna od dopełniacza-Opsonizacja-Modyfikacja TCR (anergia)Mab anty IL-2R (Daklizumab, Simulect)Humanizowane lub chimeryczneSelektywnośćMab anty CD20 (Rituksimab)Leczenie potrasplantacyjnych zespołów limfoproliferacyjnychMab anty TNFa (Infliximab) chimera mysio-ludzka
II. Kortykosteroidy (Prednizon, metyloprednizolon)- zmiany w dystrybucji leukocytów: spadek liczby kom. jednojądrzastych, eoz. i bazo, wzrost g. oboj. w krążeniu- hamowanie produkcji cytokin
III Cyklofosfamid- lek alkilujący, powoduje zmiany strukturalne kwasów nukleinowych prowadząc do apoptozy - działa na komórki proliferujące- powoduje limfopenię, granulocytopenię, supresję funkcji limf. T i B
IV Azatiopryna- hamuje syntezę kwasów nukleinowych i białka- działa na komórki dzielące się
V Mykofenolan mofetilu- hamuje syntezę guanozyny co powoduje zahamowanie odpowiedzi proliferacyjnej limfocytów T i B- hamuje glikozylację cz. adhezyjnych, zmniejsza napływ limfocytów i monocytów do miejsc objętych procesem zapalnym- z cyklosporyną i steroidami wchodzi w sklad trójskładnikowego schematu immunosupresyjnego leczenian potransplantacyjnego, które jest uważane za optymalne
VI Rapamycyna (Sirolimus)- Blokuje receptor dla IL-2, hamuje przejście komórek do fazy S cyklu- Podaje się łącznie z CsA co pozwala na odstawienie steroidów
VII Inhibitory kalcyneuryny (Takrolimus FK-506)- K. odgrywa istotną rolę w aktywacji limfocytów T silniejsze działanie niż CsA- może stymulować regenarację hepatocytów
VIII Cyklosporyna- działa wybiórczo na Th1- stosowana głównie w leczeniu ostrego odrzucania- działania uboczne: nefrotokszczność, nadciśnienie, zab. gospodarki lipidowej
PERSPEKTYWY PRZESZCZEPÓW PERSPEKTYWY PRZESZCZEPÓW KSENOGENICZNYCHKSENOGENICZNYCH
Główne zalety to dostępność narządówGłówne zalety to dostępność narządówMałpy są pozornie najlepszymi dawcami Małpy są pozornie najlepszymi dawcami dla człowieka ale istnieje ryzyko transferu dla człowieka ale istnieje ryzyko transferu retrowirusów w przeszczepieretrowirusów w przeszczepieŚwinie są obecnie przedmiotem Świnie są obecnie przedmiotem intensywnych badań ze względu na intensywnych badań ze względu na podobną wielkość narządów i erytrocytówpodobną wielkość narządów i erytrocytówGłówny problem to obecność u człowieka Główny problem to obecność u człowieka przeciwciał naturalnych p-ko antygenom przeciwciał naturalnych p-ko antygenom zwierzęcym powodujących odrzucanie zwierzęcym powodujących odrzucanie nadostrenadostre
A biotin-labeled primer is annealed to the 5’-3’ DNA strand and a second non-labeled primer is annealed to the complementary DNA strand. This is followed by primer extension and denaturation, yielding a labeled and a non-labeled primer product that are complementary to eachother.
Typowanie molekularne - I
Completed sequence reactions. DDNs are labeled as A*, C*, G*, T*.Fluorescent compound is labeled as **. (Adapted from Wetzsteon PJ, 1997).
Typowanie molekularne - 2
Figure 3. Fragments visualized as gel bands from each of the solid-phasereactions. (Adapted from Wetzsteon PJ, 1997).
Typowanie molekularne - 3
Computer-generated sequence based on the different gel bands fromeach of the solid-phase reactions. (Adapted from Wetzsteon PJ, 1997).
Typowanie molekularne - 4