ZAPALENIE

INFLAMMATIO

Zapalenie - zło Ŝona reakcja tkanek na bodziec uszkadzaj ący (zmiany naczyniowe, komórkowe, ogólnoustrojowe)

Reakcje obronne pierwotnych organizmów (fagocytoza, neutralizacja, sekwestracja) + zmiany naczyniowe

Zapalenie jest przede wszystkim reakcj ąobronn ą

Odpowied ź zapalna jest ściśle powi ązanaz procesem naprawy (regeneracja miąŜszu, blizna)

Zapalenie i naprawa mo Ŝe prowadzi ć do uszkodzenia tkanek

Zapalenie ostre� zaczyna si ę nagle i trwa krótko, w

wysi ęku przewa Ŝają granulocyty

Zapalenie przewlekłe� trwa dłu Ŝej, w nacieku zapalnym

przewa Ŝają komórki jednoj ądrzaste, przebiega z proliferacj ą naczyń, włóknieniem i martwic ą

Reakcje naczyniowe i komórkowe s ą mediowane przez czynniki chemiczne (mediatory zapalenia) pochodz ące z osocza lub komórek, które s ą produkowane (aktywowane) w odpowiedzi na bodziec zapalny (drobnoustroje, martwica, niedotlenienie)

RuborTumorCalorDolor (I wiek n.e. - Celsus)Functio laesa (XIX wiek - Virchow)

ZAPALENIE OSTRE

INFLAMMATIO ACUTA

Natychmiastowa i wczesna odpowied ź na uszkodzenieZmiany w kalibrze naczy ń - zwiększenie przepływu krwi Zmiany strukturalne mikrokr ąŜenia -wysi ękWychodzenie leukocytów z naczy ń, gromadzenie si ę w ognisku zapalnym i aktywacja

Czynniki infekcyjneUrazyCzynniki fizyczne i chemiczneMartwicaCiała obceReakcje immunologiczne

ZMIANY NACZYNIOWE

1. Rozkurcz t ętniczek, nast ępnie kapilar = hyperaemia (rubor, calor) (moŜe być poprzedzony przez skurcz t ętniczek)

2. Poszerzenie Ŝyłek i Ŝył - zwolnienie przepływu krwi, wzrost przepuszczalno ści naczy ń - wysi ęk (głównie Ŝyłki 20 do 60 µµµµm )

3. Zastój, marginacja leukocytów, aktywacja komórek śródbłonka

Wysi ęk zapalny (exsudatum) > 1.020� duŜa zawarto ść białek, detritus

komórkowy

Przesi ęk (transsudatum) < 1.012� niska zawarto ść białka (albuminy)

ZWIĘKSZONA PRZEPUSZCZALNOŚĆ NACZYŃ

Przykurcz komórek śródbłonka:� natychmiastowa i przej ściowa odpowied ź,

trwa 15 – 30 minut� najcz ęstszy mechanizm, wywoływany

przez histamin ę, substancj ę P, bradykinin ę, leukotrieny i in.

� dotyczy głównie Ŝyłek 20 - 60 µm

Uszkodzenie śródbłonka:� kaŜdy typ naczynia w mikrokr ąŜeniu� oparzenia, drobnoustroje, neutrofile� rozpoczyna si ę natychmiast, trwa do

czasu naprawy uszkodzenia

Uszkodzenie mediowane przez leukocyty:� Ŝyłki, kapilary płucne� późna faza zapalenia, długotrwałe

Zwiększona przepuszczalno ść nowo tworzonych naczy ń

� więcej receptorów dla mediatorów wazoaktywnych (VEGF)

Zmiany w naczyniach limfatycznych:� lymphangitis� lymphadenitis

ZMIANY KOMÓRKOWE

MIGRACJA LEUKOCYTÓW I FAGOCYTOZA

W świetle naczynia - marginacja, toczenie, przyleganieW ścianie naczynia - transmigracja (diapedesis)Poza naczyniem - migracja, chemotaksja

ADHEZJA I TRANSMIGRACJA

Proces wi ązania komplementarnych cząstek adhezyjnych na leukocytach i komórkach śródbłonka, modulowany przez mediatory chemiczne

Diapedeza - Ŝyłki (w płucach te Ŝ kapilary)Błona podstawna - kolagenazy6 - 24 h - neutrofile24 - 48 h - monocytyPseudomonas - neutrofile 2 - 4 dniWirusy - limfocytyNadwra Ŝliwo ść - eozynofile

CHEMOTAKSJA

Egzogenne - produkty bakteryjne (białkowe, lipidowe)

Endogenne - układ dopełniacza (C5a), metabolity kwasu arachidonowego (LTB4), cytokiny (gł. chemokiny- IL-8)

FAGOCYTOZA

A. Rozpoznanie i przyczepienie� opsonizacja

� Fc fragment IgG� C3b� lektyny

B. Wchłoni ęcie (otoczenie przez pseudopodia)

� fagosom - fagolizosom� degranulacja neutrofili i monocytów

C. Niszczenie bakterii� mechanizm tlenowy - ROS, NO � mechanizmy niezale Ŝne od tlenu - BPI,

lizozym, laktoferyna, MBP, defensyny

USZKODZENIE INDUKOWANE PRZEZ LEUKOCYTY

Uszkodzenie własnych tkanek „przy okazji”, odpowied ź skierowania przeciwko własnym komórkom (autoimmunizacja), odpowied ź nadmierna (alergie)

� uwolnienie enzymów przed zamkni ęciem fagolizosomu

� „sfrustrowana fagocytoza”� fagocytoza membranolitycznych substancji

(kryształy moczanów)

USZKODZENIE INDUKOWANE PRZEZ LEUKOCYTY

Ostre:� ARDS – neutrofile� ostre odrzucanie przeszczepu – limfocyty,

przeciwciała, dopełniacz� astma – eozynofile, IgE� glomerulonephritis – neutrofile, monocyty,

przeciwciała, dopełniacz� wstrz ąs septyczny – cytokiny� ropie ń płuca – neutrofile

Przewlekłe:� zapalenie stawów – limfocyty, makrofagi,

przeciwciała?� astma – eozynofle, IgE� miaŜdŜyca – makrofagi, limfocyty?� przewlekłe odrzucanie przeszczepu – limfocyty,

cytokiny� włóknienie płuc – makrofagi, fibroblasty

DEFEKTY FUNKCJI LEUKOCYTÓW

1. Defekt adhezji

� LAD typ 1 - genetyczny defekt ła ńcucha ß2 integryn

� LAD typ 2 - brak sialyl-Lewis X (ligand dla E i P-selektyn)

� nawracaj ące infekcje, nieprawidłowe gojenie

2. Zespół Chediak-Higashi (defekt funkcji fagolizosomu)

� AR defekt ł ączenia fagosomu i lizosomu (podatno ść na infekcje), nieprawidłowo ści melanocytów (albinizm), komórek układu nerwowego (defekty nerwów) i płytek krwi (skaza krwotoczna)

� neutropenia, du Ŝe ziarnisto ści w neutrofilach, wadliwa degranulacja leukocytów, opó źnione zabijanie bakterii

3. Wadliwa aktywno ść bakteriobójcza� przewlekła choroba ziarniniakowa -

wrodzony defekt genów koduj ących komponenty oksydazy NADPH

� niedobór MPO

4. Nabyte � niedobory odporno ści, hemodializy, posocznica,

oparzenia, cukrzyca, niedo Ŝywienie, anemie, białaczki, leki

CHEMICZNE MEDIATORY ZAPALENIA

Pochodz ą z osocza lub z komórek (sekwestracja w ziarnisto ściach lub synteza de novo)

Są produkowane w odpowiedzi na ró Ŝne bod źce (produkty bakteryjne, martwica)

Mogą powodowa ć uwalnianie mediatorów przez komórki docelowe

Mogą działać na jeden typ komórki docelowej lub kilka i wywiera ć róŜny wpływ w zale Ŝności od typu komórki

Mają krótki Ŝywot

Większość moŜe wywiera ć wpływ szkodliwy

MEDIATORY POCHODZENIA KOMÓRKOWEGO

1. Aminy wazoaktywne:

� Histamina (mastocyty, bazofile, płytki krwi)� czynniki fizyczne � reakcje alergiczne � anafilatoksyny C3a i C5a� neuropeptydy� cytokiny IL-1, IL-8

� Poszerzenie t ętniczek, skurcz t ętnic, wzrost przepuszczalno ści Ŝyłek (receptory H1)

Serotonina:� płytki krwi, komórki EC� agregacja płytek (kolagen, trombina, kompleksy

Ab-Ag, PAF)� zwiększona przepuszczalno ść naczyń w

reakcjach immunologicznych

2. Metabolity kwasu arachidonowego

3. PAF� płytki krwi, bazofile, neutrofile, monocyty,

komórki śródbłonka� agregacja płytek� skurcz naczy ń� skurcz oskrzeli� adhezja leukocytów, chemotaksja� synteza innych mediatorów

4. Wolne rodniki tlenowe� uszkodzenie komórek śródbłonka, zwi ększona

przepuszczalno ść naczyń� inaktywacja antyproteaz (alfa-1-AT, alfa-2-

makroglobulina)� uszkodzenie komórek mi ąŜszowych, erytrocytów

� Antyoksydanty (ceruloplazmina, transferyna, SOD, katalaza, peroksydaza glutationu)

5. Tlenek azotu� poszerza naczynia � redukuje adhezj ę i agregacj ę płytek� hamuje zapalenie indukowane przez mastocyty� reguluje rekrutacj ę leukocytów� działa bakteriobójczo

� Zaburzenia produkcji NO w mia ŜdŜycy, cukrzycy i nadci śnieniu

6. Cytokiny� TNF� IL-1

7. Chemokiny (stymuluj ą rekrutacj ę leukocytów i kontroluj ą migracj ę)

� C-X-C (α-chemokiny) – IL-8; neutrofile, mniej monocyty i eozynofile

� C-C (β-chemokiny) – monocyty, eozynofile(eotaksyna), bazofile, limfocyty

� C (γ-chemokiny) – limfocyty� CX3C – fraktalina, adhezja monocytów i

limfocytów T do śródbłonka

8. Lizosomalne składniki leukocytów� ziarnisto ści wtórne (małe, specyficzne) zawieraj ą

lizozym, kolagenaz ę, gelatinaz ę, laktoferyn ę, aktywator plazminogenu, histaminaz ę, fosfataz ę alkaliczn ą

� ziarnisto ści azurofilne (pierwotne, du Ŝe) zawieraj ą MPO, lizozym, defensyny, kwa śne hydrolazy, oboj ętne proteazy (elastaza, katepsyna G)

9. Neuropeptydy� neurokinina A� substancja P

ZEJŚCIE OSTREGO ZAPALENIA

RezolucjaTworzenie ropniaGojenie przez włóknienieZapalenie przewlekłe

ZAPALENIE PRZEWLEKŁE

Jest to zapalenie dłu Ŝej trwaj ące, w którymaktywne zapalenie, destrukcja tkanki iprocesy naprawy wyst ępują równocze śnie

Przetrwała infekcja spowodowana czynnikiem o niskiej toksyczno ści, wywołuj ącym reakcj ę opó źnionej nadwra Ŝliwo ści (gru źlica, kiła, niektóre grzybice)Przedłu Ŝona ekspozycja na czynnik toksyczny (krzemica, mia ŜdŜyca)Autoimmunizacja

Cechy histologiczne:� nacieki z komórek jednoj ądrzastych

(limfocyty, plazmocyty, makrofagi)� destrukcja tkanki indukowana głównie

przez komórki zapalne� próby naprawy uszkodzenia przez tkank ę

łączną (angiogeneza, włóknienie)

Makrofag jest kluczow ą komórk ą w przewlekłym zapaleniu ze wzgl ędu na ilo ść produkowanych substancji:

� toksycznych dla komórek lub ECM� powoduj ących napływ innych komórek� powoduj ących proliferacj ę fibroblastów,

syntez ę kolagenu i angiogenez ę

Nagromadzenie makrofagów w ognisku zapalnym:

� stała rekrutacja monocytów z krwi (ekspresja cz ąstek adhezyjnych i czynników chemotaktycznych)

� miejscowa proliferacja makrofagów (blaszka mia ŜdŜycowa)

� unieruchomienie makrofagów w ognisku zapalnym (cytokiny, utlenione lipidy)

Destrukcja tkanki w zapaleniu przewlekłym:

� makrofagi� tkanka martwicza (aktywacja kinin, układu

krzepni ęcia, dopełniacza)� limfocyty T w reakcjach typu

komórkowego

INNE KOMÓRKI W ZAPALENIU PRZEWLEKŁYM

Limfocyty (odpowied ź humoralna, komórkowa i reakcje nieimmunologiczne, wydzielanie limfokin), plazmocytyMastocyty (receptor dla Fc IgE- reakcja anafilaktyczna)Eozynofile (IgE, paso Ŝyty, eotaksyna, MBP)Neutrofile

ZAPALENIA ZIARNINIAKOWE

Rodzaj przewlekłego zapalenia, w którym główn ą komórk ą jest aktywowany makrofag (komórka nabłonkowata)

� gru źlica, sarkoidoza, choroba kociego pazura, tr ąd, bruceloza, kiła, niektóre grzybice, beryloza

Ziarniniak:� typu około ciała obcego - talk, szwy (nie wywołuj ą

zapalenia, ani reakcji immunologicznej)� o podło Ŝu immunologicznym - powodowane

przez nierozpuszczalne cz ąsteczki indukuj ące odpowied ź komórkow ą (makrofag, limfocyt T, IL-2, aktywacja komórek T, IFN γ- komórki nabłonkowate i olbrzymie)

MORFOLOGIA ZAPALEŃ

Zapalenia uszkadzaj ące

Zapalenia wytwórcze:� ostre (zapalenie w ęzłów chłonnych, dur

brzuszny, kł ębkowe zapalenie nerek)� przewlekłe (z proliferacj ą tkanki

nabłonkowej, z włóknieniem)

Zapalenia wysi ękowe

� surowicze (inflammatio serosa)

� nieŜytowe (i. catarrhalis)

� krwotoczne (i. haemorrhagica)

� zgorzelinowe (i. gangraenosa, ichorosa)� gangraena alba� gangraena nigra� gangraena emphysematosa

Zapalenia wysi ękowe włóknikowe (inflammatio fibrinosa = sicca)� powierzchowne (synechiae, obliteratio

cavi, maculae lacteae), pneumonia crouposa

� głębokie� pseudomembranosa� escharotica (eschara, sequestratio, ulcus)

Zapalenia wysi ękowe ropne (i. purulenta)� powierzchowne - pyorrhea,

empyema, pyometra, pyosalpinx, pyocephalus, pyonephrosis

� głębokie� ropowica (phlegmone)� ropie ń (abscessus maturus,

immaturus, fistula)

Zastrzał (panaritium), zanokcica (paronychia), czyrak (furunculus), karbunkuł (carbunculus)

POSOCZNICA / SEPSIS

Obraz sekcyjny (pierwotne ognisko zaka Ŝenia, zakrzepowe zapalenie Ŝył, zapalenie w ęzłów i naczyń chłonnych, śledziona septyczna, DIC, ARDS, Ŝółtaczka, ogniska martwicy w w ątrobie, mięśniach, zapalenie m. sercowego)

Sepsis cryptogenes

Ropnica (pyemia), ropnie przerzutowe

OGÓLNE REAKCJE NA ZAPALENIE

Gorączka (synteza PG w podwzgórzu)� pirogeny egzogenne – LPS� pirogeny endogenne – IL-1, TNF

Białka ostrej fazy – CRP, SAA, fibrynogen

Przyspieszenie t ętna, wzrost ci śnienia, zmniejszenie pocenia, dreszcze, anoreksja, senno ść

� leukocytoza, reakcja białaczkowa� neutrofilia � limfocytoza ( świnka, mononukleoza)� eozynofilia� leukopenia (dur brzuszny, riketsje, chorzy

wyniszczeni)

NAPRAWA TKANEK

Komórki labilne (stale dziel ące si ę) - nabłonki, tkanka krwiotwórcza

Komórki stabilne (o niskim poziomie replikacji, G0) - wątroba, nerki, trzustka, fibroblasty, m. gładkie, śródbłonki, „spoczynkowe” leukocyty

Komórki nie dziel ące si ę - neurony, m. sercowy, m. szkieletowe

Regeneracja:� wzrost komórek i tkanek maj ący na celu

odtworzenie utraconej struktury � u człowieka zachodzi po cz ęściowej

hepatektomii, w tkance krwiotwórczej, nabłonkach, naskórku

Konieczne jest zachowanie rusztowania tkanki ł ącznej

Gojenie jest odpowiedzi ą tkankow ą na zranienia (skóra), zapalenia, martwic ę komórek i składa si ę z dwóch procesów:

� regeneracji� bliznowaceniaZachodzi przy uszkodzonym rusztowaniu ECM, zmienia architektur ę tkanki

Angiogeneza:� z komórek prekursorowych (EPC) obecnych z

szpiku kostnym� z istniej ących naczy ń

Fazy procesu� poszerzenie naczynia (NO, VEGF)� proteolityczna degradacja BM (MMP)

� migracja śródbłonków� proliferacja za frontem migracji� dojrzewanie (hamowanie wzrostu, tworzenie światła)

� stabilizacja naczynia - rekrutacja komórek okołonaczyniowych (pericyty, mi ęśnie gładkie) i odkładanie ECM – angiopoetyna 1 i 2, PDGF, TGF- β

VEGF i angiopoetyna - wydzielane przez ró Ŝne komórki mezenchymalne; receptory (VEGFR-2) w śródbłonkach i ich prekursorach, innych typach komórek i w nowotworachVEGF - angiogeneza fizjologiczna (endometrium) i patologiczna (zapalenie, gojenie ran, nowotwory, retinopatia wcze śniaków)Indukcja VEGF (HIF, TGF- β, PDGF, TGF-α)

Gojenie ran skórnych3 fazy:� zapalenie� proliferacja� dojrzewanie

Per primam intentionemPer secundam intentionem

1. Wytworzenie skrzepu

2. Tworzenie tkanki ziarninowej

3. Migracja i proliferacja fibroblastów (TGF- β)� odkładanie ECM i tworzenie włókien

kolagenowych (zwi ększona synteza i zmniejszona degradacja)

4. Tworzenie blizny

5. Kurczenie si ę blizny

6. Remodelowanie tkanki ł ącznej (MMP)

7. Wzrost wytrzymało ści blizny

GOJENIE „PER PRIMAM”

4 h: neutrofile, liczne mitozy w komórkach warstwy podstawnej naskórka

24 - 48 h: migracja komórek naskórka wzdłu Ŝ brzegów rany, odkładanie BM

3 dni: makrofagi zast ępuj ą neutrofile, ziarnina wypełnia ubytek, włókna kolagenowe w brzegach rany przebiegaj ą pionowo, naskórek grubieje

5 dni: maksymalna waskularyzacja, włókna kolagenowe ł ączą brzegi rany, naskórek prawidłowej grubo ści

drugi tydzie ń: proliferacja fibroblastów, produkcja kolagenu, stopniowo znikaj ą naczynia i leukocyty

koniec pierwszego miesi ąca: blizna łącznotkankowa,

GOJENIE „PER SECUNDAM”

Rozległa martwica, du Ŝa powierzchnia rany, infekcja (zawały, owrzodzenia, ropnie)

� bardziej nasilona reakcja zapalna� więcej tkanki ziarninowej i bliznowatej� kurczenie si ę blizny (miofibroblasty)� ścieńczenie naskórka

CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE NA GOJENIE

Ogólne:� odŜywienie (białka, witamina C)� metabolizm (cukrzyca)� ukrwienie (mia ŜdŜyca, zastój Ŝylny)� hormony (glukokortykoidy)

Miejscowe:� infekcje� czynniki mechaniczne� ciała obce � wielko ść, lokalizacja i typ rany

PATOLOGICZNE ASPEKTY GOJENIA

Niedostateczne tworzenie ziarniny i blizny (rozej ście si ę rany, owrzodzenie)

Nadmierne gojenie – „dzikie mi ęso”, blizna przerostowa, keloid, fibromatozy

Przykurcz (dłonie, stopy, przednia cz ęść klp), po oparzeniach, ograniczenie ruchomo ści stawów

GOJENIE KOŚCI

Krwiak wrzecionowaty - czop włóknikowy -PDGF, TGF-β, FGF - stymulacja komórek w okostnej, jamie szpikowej i otaczaj ących tkankach mi ękkich - chondroblasty, osteoblasty, fibroblasty, angiogeneza

Koniec 1-go tygodnia - modzel wczesna (procallus = zrost ł ącznotkankowy)

Tworzenie beleczek kostnych, ró Ŝnicowanie komórek mezenchymalnych w chondroblasty -otoczka chrz ęstna wokół złamania (szczyt aktywno ści 2-3 tydzie ń)

Kostnienie enchondralne - callus kostny

Remodelowanie nowej ko ści pod wpływem obci ąŜeń fizycznych

Powikłania gojenia ko ści:� staw rzekomy

Utrudnia gojenie: � starszy wiek, brak estrogenów, witaminy

C, Ca, P, cukrzyca, palenie tytoniu� przemieszczenie odłamów, odłam

pośredni, infekcja