InformeMdico2011, 3 (7); 323-333

Biodisponibilidad comparativa entre elibuprofeno combinado con tiocoichicsido yios componentes individuaies de ia frmuia

Fermn Valenzuela*, Yamanqui Ibez*, Luis Garca*, Eugenia Ramos*, Carmen Mara Villa*, Olivia Len*, Abraham Ayala*, Liz Medina*,Omar Hernndez*, OFB. Jenny Reyes*, Griseda Rodrguez*, Alma Teresa Granados*, Diana Trejo**, Orlando Castellanos Galndo**.'Investigacin Farmacolgica y Biofarmacutica S.A. de C.V., Perifrico Sur #4927, col. Arenal Tepepan. C.P. 14610, Del. Tlalpan, Mxico D.F.''Laboratorios ELMOR S.A., Caracas, Venezuela.

*fvalenzuela@ifab.com.mx

Resumen

Estudio prospectivo, longitudinal, a simple ciego, aleatorizado, con dosis nica, realizado en tres periodos con tres tratamientos, en seis secuen-cias, balanceado y cruzado, en el cual se evalu la biodisponibilidad comparativa de ibuprofeno en tabletas recubiertas de 400 mg (A), tiocoichi-csido 4 mg en comprimidos (B) y la combinacin fija de ibuprofeno 400 mg - tiocoichicsido 4 mg comprimidos (C) en 30 sujetos voluntariossanos. Se tomaron muestras sanguneas pre-dosis y en 21 tiempos posteriores a la administracin. La cuantificacin del ibuprofeno se hizo porcromatografa de lquidos de alta resolucin (CLAR) y deteccin ultravioleta (UV), la del metabolito activo del tiocoichicsido, {3-desmetiltiocol-chicina), por CLAR acoplado a detector de espectrometra de masas (CLAR-MS/MS). Los parmetros evaluados fueron: Cmax, Tmax, ABC 0-t,ABC 0-inf, TVz, Kel y tiempo medio de residencia. Resultados: (Biodisponibilidad): Grupo A: Tmax2,271,19 h; Cmax 37,397,96 tig/mL; ABCO-t151,91 39,89 h*tjg/mL: ABCO-inf 155,6839,96 h*|jg/mL, Grupo C: Tmax 1,591,17 h; Cmax 41,27 8,38 |jg/mL; ABCO-t 144,0437,22 h*pg/mL;ABCO-inf 147,6937,44 h*|jg/mL, Grupo B: Tmax 0,690,18 h; Cmax 4,851,99 ng/mL; ABCO-t 10,543,75 h*ng/mL; ABCO-inf 12,654,53 h*ng/mL Grupo C: Tmax 1,190,72 h; Cmax 4,901,27 ng/mL; ABCO-t 11,954,18 h*ng/mL; ABCO-inf 14,144,35 h*ng/mL.Conclusin: No hubo diferencias estadsticamente significativas entre las biodisponibilidades del ibuprofeno y tiocoichicsido en combinacinfija, comparado con la administracin de los mismos frmacos por separado.

Palabras clave: Biodisponibilidad, CLAR, Ibuprofeno, Tiocoichicsido.

Abstract

COMPARATIVE BIOAVAILABILITY OF IBUPROFEN AND THIOCOLCHICOSIDE IN FIXED DOSE COMBINATION VER-SUS INDIVIDUAL COMPONENTS OF THE FORMULATION

This is a prospective longitudinal, open label, randomized, single dose, three-periods, three-treatments, six-sequences, balanced, crossover,single-blind study; conducted in 30 healthy volunteers to evaluate the comparative bioavailability of ibuprofen 400 mg coated tablets (A), thiocoi-chicoside 4 mg tables (B), and a fixed dose combination containing ibuprofen 400 mg - thiocolchicoside 4 mg tablets (C). Blood samples werecollected before dosing (pre-dose) and at 21 sampling times after administration of drug product. Ibuprofen concentrations were analyzed by high-performance liquid chromatography (HPLC) and ultraviolet detection (UV). In the case of thiocolchicoside its active metabolite (3-desmethylthio-colchicine) in plasma was quantified, using HPLC with tandem mass spectrometric detection (HPLC-Ms/Ms). The pharmacokinetic parameterswere Tmax, Cmax, AUC 0-last, AUC 0-inf,. t1/2, Kel and MRT. Results: (Bioavailability): Group A: Tmax 2.271.19 h; Cmax 37.397.96 pg/mL;ABCO-t 151.9139.89 h'pg/mL; ABCO-inf 155.6839.96 h'pg/mL; Group C: Tmax 1.59+1.17 h; Cmax 41.27 8.38 pg/mL; ABCO-t 144.0437.22h*pg/mL; ABCO-inf 147.6937.44 h'pg/mL; Kel, Group B: Tmax 0.690.18 h; Cmax 4.851.99 ng/mL; ABCO-t 10.543.75 h*ng/mL; ABCO-inf12.654.53 h*ng/mL. Group C: Tmax 1.190.72 h; Cmax4.901.27 ng/mL; ABCO-t 11.954.18 h*ng/mL; ABCO-inf 14.144.35 h*ng/mL. Conclu-sion: There were no statistically significant differences between bioavailability of ibuprofen and thiocolchicoside as fixed combination in relationto both drugs given individually.

Key words: Bioavailabiiity, HPLC, Ibuprofen, Thiocolchicoside.

Introduccin con biodisponibilidad cercana a la unidad (F cerca-na a 100%) poseen una alta absorcin o un pobre

La biodisponibilidad (F de "fraccin") expresa metabolismo de primer paso, mientras que la bajala velocidad y cantidad en la cual la estructura biodisponibilidad absoluta o relativa, se interpretamolecular activa, alcanza la circulacin sistmi- como la propiedad de un frmaco con poca absor-

ca desde su sitio de administracin.^ La importancia cin o un extenso metabolismo de primer paso. Parade este concepto radica en que aquellos frmacos caracterizar dicha biodisponibilidad desde la formaINFORMED Vol. 13, N 7, 2011 323

BIODISPONIBIUDAD COMPARATIVA ENTRE EL IBUPROFENO COMBINADO CON TIOCOLCHICSIDO... Valenzuela F y col.

farmacutica, se determinan varios parmetros far-macocinticos tales como la concentracin mxima(Cmax) en el medio biolgico seleccionado, porejemplo plasma, y el rea bajo la curva de tiempo-concentracin, desde O hasta el tiempo de la ltimatoma de la muestra (ABCO-t) o desde O hasta infi-nito (ABCO-inf). Tales evaluaciones son aplicables ala investigacin de combinaciones a dosis fijas, yaque es necesario demostrar cientficamente que di-cha asociacin no modifica la biodisponibilidad dealguno de los componentes de la frmula, y por lotanto se puede obtener el perfil de seguridad y efec-tividad teraputica esperado.

Un caso significativo desde el punto de vista te-raputico es la administracin de un analgsico noesteroideo (AINE) junto con un relajante muscular,ya que existen diferentes patologas donde frecuen-temente se asocia el dolor y la contractura muscular.En tal sentido, se estudiaron los perfiles farmacoci-nticos del ibuprofeno y del tiocolchocsido combi-nados, frente a los valores observados con la admi-nistracin de los frmacos por separado.

El Ibuprofeno es un AINE cuyo efecto analgsico yanti-inflamatorio est mediado por la inhibicin de lasntesis de prostaglandinas. Farmacocinticamenteest descrita una absorcin rpida y, desde el puntode vista clnico, su efectividad se inicia dentro delos primeros 15 minutos y alcanza su eficacia mxi-ma alrededor de la media hora.^ Por su parte, el tio-colchicsido es un anlogo azufrado de la colchicinaindicado para el tratamiento del espasmo doloroso,tanto de origen perifrico como central, mediadosestos efectos por una accin selectiva sobre loscentros reguladores del tono muscular, situados anivel del bulbo y mdula espinal. Estudios "in vitro"han demostrado su afinidad por los receptores in-hibitorios de glicina y cido gamma-aminobutrico(GABA). ^ Desde el punto de vista de la seguridad,uno de los problemas con el uso de los relajantesmusculares es la sedacin, sin embargo en el casodel tiocolchicsido, se conoce que no presenta esteevento adverso, lo que representa una ventaja sobreotros miorelajantes con efecto central. *"' Farma-cocinticamente, la tiocolchicina se absorbe rpida-mente y se transforma de manera inmediata a sumetabolito activo la 3-desmetitiocolchicina.^

Para considerar que la biodisponibilidad compa-rada de la combinacin de ambos frmacos frente alas molculas individuales es equivalente, se siguilo establecido en las normativas internacionales de

organismos reguladores competentes en la materia,las cuales indican que los perfiles farmacocinticosde los medicamentos administrados en forma com-binada no deben variar en ms de 20% de lo quese obtenga con la administracin de los componen-tes de la frmula por separado.*'

En relacin con lo expuesto, el presente estudiotuvo como objetivo caracterizar los perfiles farma-cocinticos de ambos compuestos por separado ycompararlos con sus perfiles en la combinacin fija,con el fin de evaluar si exista una diferencia mayoral 20% en sus principales parmetros farmacocin-ticos.

Sujetos y Mtodos

Diseo del Estudio

Se realiz un estudio monocntrico, longitudi-nal, abierto, aleatorizado, de dosis nica, contres periodos, seis secuencias, balanceado ycruzado, en sujetos voluntarios sanos. Un total de30 voluntarios sanos (7 hombres y 23 mujeres) fue-ron aleatorizados y 28 concluyeron el estudio. El pe-riodo de lavado fue de una semana entre cada fasede administracin. Se tomaron 22 muestras sangu-neas en los siguientes tiempos: predosis (tiempo 0)y 0.17, 0.33, 0.5, 0.75, 1, 1.25, 1.5, 1.75, 2, 2.25,2.5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 17, 22, 30 y 36 horas postdosis.

El protocolo fue enviado a su evaluacin por elComit de tica e Investigacin, el cual aval el pro-tocolo y la carta de consentimiento informado.

Seleccin de los sujetosLos sujetos fueron seleccionados para participar enel estudio, solamente si se encontraban en buen es-tado de salud. Ellos recibieron una explicacin com-pleta de la naturaleza y del propsito del estudiopor parte del personal mdico, quedando entendidoque el estudio se realizaba con el propsito de in-vestigacin y que no proporcionara ninguna ventajateraputica a los individuos. Tambin se les explicque eran libres de retirarse del estudio en cualquiermomento sin perjuicio alguno. Despus de todaslas indicaciones necesarias y de responder a todassus dudas, cada voluntario dio su consentimientopor escrito para participar en el estudio y se les pro-porcion una copia del mismo. Posteriormente seseleccionaron los pacientes que cumplieran los si-guientes criterios de inclusin (sujetos cuya partici-

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Valenzuela F y col. BIODISPONIBILIDAD COMPARATIVA ENTRE EL IBUPROFENO COMBINADO CON TIOCOLCHICSIDO...

pacin fuera de manera voluntaria de acuerdo conlos lineamientos propuestos en la Ley General deSalud de Mxico); que dieran su consentimiento enforma escrita y verbal de acuerdo a la ley antes sea-lada, as como a las normas marcadas por la Decla-racin de Helsinki, la Revisin de Japn y las BuenasPrcticas Clnicas;^" hombres o mujeres con edadesentre 18 y 50 aos; ndice de masa corporal entre19-27 Kg/m^- buen estado de salud, determinadopor los resultados de una historia clnica completarealizada por los mdicos del sitio de InvestigacinClnica, electrocardiograma de 12 derivaciones y re-sultados de laboratorio clnico dentro de los lmitesde variacin permitidos de la normalidad, para losvalores de referencia del laboratorio (+/- 10% delintervalo de lo normal); que durante su visita de se-leccin presentaran valores dentro de la normalidaden sus constantes vitales de tensin arterial (senta-do) 90 a 130 mm Hg, la sistlica y de 60 a 90 mmHg la diastlica, frecuencia cardiaca entre 55 y 100latidos por minuto y frecuencia respiratoria entre 14y 20 respiraciones por minuto) y criterios de exclu-sin: sujetos con alguna alteracin en sus constan-tes vitales registradas durante la seleccin; incum-plimiento de los criterios de inclusin; antecedentesde padecimientos cardiovasculares, renales, hepti-cos, musculares, metablicos, gastrointestinales in-cluyendo estreimiento, neurolgicos, endocrinos,hematopoyticos o cualquier tipo de anemia, asma,enfermedad mental u otras anormalidades orgni-cas. As como aquellos que hubieran presentado untraumatismo muscular dentro de los 21 das pre-vios al estudio; que requirieran de cualquier medi-camento durante el curso del estudio, adicional almedicamento que est siendo estudiado; con ante-cedentes de dispepsia, de gastritis, esofagitis, lceraduodenal o gstrica; que hubieran estado expues-tos a medicamentos conocidos como inductores oinhibidores enzimticos hepticos, o que hubierantomado medicamentos potencialmente txicos den-tro de los 30 das previos al inicio del estudio; quehubiesen recibido cualquier medicamento, durante14 das o 5 vidas medias previos al inicio del estu-dio; que hubieran sido hospitalizados por cualquierproblema durante los siete meses previos al iniciodel estudio; que hubieran recibido frmacos en in-vestigacin dentro de los 60 das previos al estu-dio; alrgicos a cualquier medicamento, sustancia oalimento; que hubieran ingerido alcohol o bebidasque contuvieran xantinas (caf, t, cocoa, chocolate.

mate, refrescos de cola) o que hubieran ingerido ali-mentos asados al carbn, jugo de toronja o naranjadentro de las 72 horas previas al periodo de hos-pitalizacin, o sujetos que hubieran fumado tabacodentro de las 72 horas previas al inicio del estudio;que hubieran donado o perdido 450 mL o ms desangre dentro de los 60 das previos al inicio delestudio; pacientes cuyos resultados hayan sido po-sitivos en la prueba de abuso de drogas; que requie-ran dieta especial por cualquier causa, por ejemplovegetariana; cualquier incapacidad que imposibili-tara al sujeto para entender la naturaleza, objetivoy posibles consecuencias del estudio; evidencia deactitud no cooperadora durante el estudio y mujerescuyo resultado haya sido positivo en la prueba deembarazo, o que estuvieran bajo tratamiento conanticonceptivos hormonales por cualquier va.

InternamientoCada da de internamiento, los voluntarios fueroncuidadosamente interrogados en relacin al cum-plimiento de los criterios de inclusin y la falta decriterios de exclusin. En el primer y tercer periodosdel estudio se les solicit una muestra de orina atodos los sujetos y se realizaron pruebas de abusode drogas y adems a las mujeres prueba de emba-razo.

Los voluntarios permanecieron internados en elcentro de estudio por tres periodos de 34 horasaproximadamente (12 horas previas a la administra-cin y 22 horas posteriores a la misma).

AleatorizacinCada uno de los voluntarios fue aleatorizado pararecibir una de las seis posibles secuencias de admi-nistracin del medicamento, de acuerdo a la tablade aleatorizacin elaborada por el Responsable delrea de Bioestadstica (Tabla 1).

Tabla 1

ALEATORIZACIN DE VOLUNTARIOS

SecuenciaACBABCCABBCABACCBA

Voluntarios1, 11M8, 19*, 262, 10, 13,20,253,9*, 15, 22*, 29*4, 7, 14*, 23, 275, 12, 16,24, 306,8, 17, 21*, 28

'Voluntario masculino. A= ibuprofeno. B= tiocolchicsido, C= combinacin

INFORMED Vol. 13, N 7, 2011 325

BIODISPONIBILIDAD COMPARATIVA ENTRE EL IBUPROEENO COMBINADO CON TIOCOLCHICSIDO... Valenzuela F y col.

Administracin del Medicamento

Los voluntarios recibieron por va oral y de maneraaleatoria 400 mg de ibuprofeno (Medicamento A), 4mg de tiocoichicsido (Medicamento B) 400 mgde ibuprofeno y 4 mg de tiocoichicsido en com-binacin fija (Medicamento C), en el primer perio-do del estudio. En el segundo y tercer periodos, losvoluntarios recibieron un medicamento diferente aaquel que previamente haban recibido, de acuerdoa la secuencia asignada.

Metodologa analtica

Se desarroll y valid la metodologa analtica paradeterminar los niveles de ibuprofeno en plasma," elcual consisti de la precipitacin de protenas, utili-zando valsartn como estndar interno, con separa-cin por cromatografa de lquidos de alta resolucina travs de una columna fase reversa y deteccinultravioleta; mientras que el tiocoichicsido como3-desmetiltiocolchicina fue analizado utilizando unmtodo de extraccin lquido/lquido, con predniso-na como estndar interno, separacin por cromato-grafa de lquidos de alta resolucin a travs de unacolumna fase reversa y deteccin por espectrome-tra de masas triple cuadrupolo (C17\R-MS/MS). ^

La validacin de ambos mtodos incluy la deter-minacin de la linealidad en el rango de concentra-ciones de 0,6 a 150 jUg/mL para ibuprofeno y de 0,25a 30 ng/mL para B-desmetiltiocolchicina, as comopruebas de estabilidad de las soluciones estndar yestabilidad del analito en el fluido biolgico, bajo lascondiciones de procesamiento y durante el pero-do de almacenamiento, pruebas de selectividad, deexactitud, de precisin, la determinacin del lmitede cuantificacin, el modelo de regresin, recobro,as como la validacin de las muestras de controlde calidad en tres niveles de concentracin. Am-bos mtodos demostraron su consistencia y fueronconfiables para la determinacin de los niveles deibuprofeno y S-desmetiltiocolchicina en plasma y suaplicacin en el presente estudio.

Resultados

Participaron en el estudio 30 voluntarios con las si-guientes variables demogrficas (Tabla 2):

Tabla 2

VARIABLES DEMOGRFICAS

HOMBRES(n=7)

MEDIA

D.E.D.E. = Desviacin

EDAD(aos)

27,29

7,138estndar

IMC = Indice de masa Gorporal

MUJERES(n= 23)

MEDIA

D.E.

EDAD(aos)

30,130

8,303

PESO(kg)

69,571

8,162

PESO(kg)

56,439

7,396

TALLA(cm)

168,143

6,094

TALLA(cm)

155,217

6,728

IMC

24,591

2,401

IMC

23,385

2,181

Se recolectaron un total de 1.881 muestras sanguneas.

Perfil Farmacocintico

Las muestras plasmticas obtenidas fueron ana-lizadas haciendo uso de dos mtodos analticosvalidados y se determinaron las concentracionesplasmticas de ibuprofeno y 3-desmetiltiocolchicina(metabolito activo de tiocoichicsido).

Los perfiles farmacocinticos para los diferentestratamientos se muestran en las siguientes figuras(Figura 1 y Figura 2):

Figura 1

PERFIL PROMEDIO DE IBUPROFENO ERROR ESTNDAR EN ESCALA NORMAL

Prfil Fannacocntico Comparativo d Ibuprofvno

Fig. 1 Pern promedio de Ibuprofeno error estndar en escala normal

A * Medicamento de referencia. C: Medicamento de prueba

326 INFORMED Vol. 13, N 7, 2011

Valenzuela F y eol. BIODISPONIBIUDAD COMPARATIVA ENTRE EL IBUPROFENO COMBINADO CON TIOCOLCHICSIDO...

Figura 2

PERFIL PROMEDIO DE TIOCOLCHICSIDO ERROR ESTNDAR EN ESCALA NORMAL

Parfll farmacocInUco comparativo tf 3-daaiTwtlltlocolchiclna

Flg. 2. Parfll promadto de tlocdchicstdo error estndar en eacala normal

A Medicamento da referencia. C:H Medicamento de prueba

En la Figura 1 se puede observar que las con-centraciones plasmticas mostradas por el medica-mento de prueba (C) y el medicamento de referen-cia (A) se superponen (promedio error estndar),determinando que no existen diferencias en el cur-so temporal de las concentraciones obtenidas cuan-do se administra ibuprofeno solo o combinado contiocolchicsido. De ia misma manera, en la Figura2, se puede observar que las concentraciones plas-mticas, mostradas por el medicamento de prueba(C) y el medicamento de referencia (B) se super-ponen (promedio error estndar), determinan-do que no existen diferencias en el curso temporalde las concentraciones de 3-desmetiltiocolchicina,obtenidas despus de la administracin de tiocol-chicsido, solo o combinado con ibuprofeno.

Los parmetros farmacocinticos principales paraambos ingredientes activos se muestran en la Ta-bla 3 y la Tabla 4.

Los parmetros farmacocinticos se compararonestadsticamente con el fin de establecer si las for-mulaciones evaluadas eran semejantes o no. Los pa-rmetros farmacocinticos que se compararon fue-ron la Cmax y el ABC en virtud de que el primero deellos es un indicativo de la velocidad de absorcin,mientras que el segundo es un indicativo del grado omagnitud con la que se absorbe el frmaco.

La determinacin de los parmetros farmacocin-ticos de Cmax, ABCO-t y ABCO-inf, permiten carac-

terizar la biodisponibilidad del frmaco desde suforma farmacutica. La aplicacin de las pruebasestadsticas fue realizada sobre datos transformadoslogartmicamente.

La estadstica comparativa para el parmetro far-macocintico de Cmax que est relacionado con lavelocidad de absorcin del frmaco, fue realizadautilizando el enfoque de intervalos de confianza cl-sico y de Westlake." En el caso del intervalo de con-fianza clsico es un intervalo simtrico alrededor dela diferencia de promedios entre el medicamento deprueba y el de referencia (CP-CR) y no es simtricoalrededor de cero, de la misma manera el interva-lo de confianza clsico es simtrico alrededor delcociente CP/CR y no alrededor de la unidad a dife-rencia del intervalo de Westlake (intervalo simtricocon respecto al 100%). Los intervalos de confianzaclsicos y de Westlake cumplieron con el criterio del80-125% para datos transformados logartmicamen-te, tanto para el comparativo de ibuprofeno como dela 3-desmetiltiocolchicina, por lo que se determinaque no existen diferencias estadsticamente signifi-cativas entre los productos bajo estudio, conclusinque puede ser corroborada a travs de la relacinde promedios geomtricos (Prueba/Referencia) de-terminada por cuadrados mnimos, que no muestradiferencias porcentuales mayores al 20% entre pro-ductos (Tabla 5 y Tabla 6).

Tabla 3

PARMETROS FARMACOCINTICOS DE IBUPROFENO

Parmetro

Tmax (h)Cmax (|jg/mL)

Medicamento de referencia Medicamento de Prueba(Tratamiento A) (Tratamiento C)

Promedio(Desviacin estndar)

2 . 2 7 ( 1 . 1 9 ) 1 ^ ^ ^ ^ ^ ^ 1.59(1.17) ^ |37.39 (7.96) 41.27(8.36)

ABCO-t (h*pg/mL) 151.91 (39.89;^^^^[^^44.04 (37.22)ABCO-inf (h*tjg/mL)155.68 (39.96) 147.69 (37.44)Constante deeliminacin Ke (1/h) 0.301 (0.059)Vida Media deeiiminacin (h) 2.39(0.50) 2.45(0.50)TMRO-inf(h) 4.30 (0.91 ) f l B H B H i ; 413(0.95)

A= ibuprofeno. C= ibuprofeno + tiocoiciiicsido.

0.293 (0.052)

INFORMED Vol. 13, N 7, 2011 329

BIODISPONIBILIDAD COMPARATIVA ENTRE EL IBUPROFENO COMBINADO CON TIOCOLCHICSIDO... Valenzuela F y col.

Tabla 4PARMETROS FARMACOCINETICOS DE

3-DESMETILTI0C0LCHICINA

Parmetro Medicamento de referencia Medicamento de Prueba(Tratamiento B) (Tratamiento C)

Promedio(Desviacin estndar)

Tmax (h)Cmax (ng/mL)ABCO-t (h*ng/mL)ABCO-inf (h*ng/mL)Constante deeliminacin Kel(1/h)Vida Media deeliminacin (h)TMRO-inf (h)

0.69(0.18)4.85(1.99)10.54(3.75)12 65(4.53)

0.207 (0.140)

4.13(1 94)5.80 (2.00)

1.19(0.72)4.90(1.27)11.95(4.18)14.14(4 35)

0.198(0.091)

4.44 (2.84)6.30(3.18)

B= tiocoichicsido.C= ibuprofeno + tiocoichicsido.

En relacin a los parmetros farmacocinticos deABCO-t y ABCO-inf que estn relacionados con el gra-do o magnitud de absorcin, los intervalos de con-fianza clsicos y de Westlake, para el comparativo deibuprofeno, tambin se encuentran dentro del 80-125% para datos transformados logartmicamente ypor la misma razn las pruebas de Shuirmann y An-derson Hauck muestran una alta probabilidad de quelos valores de ABC del medicamento de prueba estndentro del 80-125% (valor de "p" menor de 0,05).

La evaluacin estadstica de los parmetros deABCO-t y ABCO-inf para 3-desmetiltiocolchicina fuedeterminada calculando el intervalo de confianza al80% de Hodges-Lehmann (No Paramtrico), el cualse encuentra incluido dentro del intervalo crtico, loque indica que las dos formulaciones son semejan-tes (Tabla 7).

Tabla 5

TRANSFORMADOS LOGARTMICAMENTE (MEDICAMENTO DE REFERENCIA A VS MEDICAMENTO DE PRUEBA C)

Parmetro Promedio Promedio Relacin de Intervalo de Intervalo de T doble Prueba Potencia

Farmacocintico Referencia(A)*

Ln (ABC.,)Ln(ABC,J

36.5226

147.2377

151.1264

Criterio

Prueba(O*

40.316139.7229143.4328

promedios[C/A]

Confianza Confianza Unilateral deClsico Westakle de Shuirmann Anderson

P P Hauck

0.00360.00000.0000

Inferior Superior Inferior Superior < 80 < 125

110.39 102.66 118.70 83.26 116.74 0.0000 0.0036

94.90 90.26 99.78 91.30 108.70 0.0000 0.0000

94.91 90.34 99.71 91.37 108.63 0.0000 0.0000

>80 80

Valenzuela F y col. BIODISPONIBILIDAD COMPARATIVA ENTRE EL IBUPROFENO COMBINADO CON TIOCOLCHICSIDO...

Tabla 7PARMETROS FARMACOCINTICOS DE

3-DESMETILTIOCOLCHICINA

ParmetroFarmacocintico

ABCO-t

ABCO-inf

Estimador Intervalos de ConfianzaNo Paramtrico Bioequivalencia

1.1490925 (0.83,1.52) (-2.11,2.11)1.1815576 (0.69,1.76) (-2.53,2.53)

Con base en lo anterior, se determin que noexisten diferencias estadsticamente significativasen la biodisponibilidad de ibuprofeno y 3-desmetil-tiocolchicina (metabolito activo de tiocolchicsido),despus de su administracin por va oral y en dosisnica, de las formulaciones de referencia individua-les con respecto a la formulacin de prueba con lacombinacin fija de los ingredientes activos.

Eventos adversos y signos vitales

Durante el desarrollo del estudio de biodisponi-bilidad de 400 mg de ibuprofeno y 4 mg de tiocol-chicsido, administrados en la misma formulaciny por separado, se presentaron pocos eventos ad-versos (EA) despus de la administracin de los tresmedicamentos. Ninguno de dichos eventos fue gra-ve, ni se reportaron abandonos por dicho motivo.En resumen se observaron los siguientes EA: GrupoA (voluntarios 3, N de eventos 3, tipo de eventos2). Grupo B (voluntarios 6, N de eventos 8, tipo deeventos 7). Grupo C (voluntarios 3, N de eventos 3,tipo de eventos 3). En cuanto al tipo de EA se repor-t: Grupo A (cefalea 2, nusea 1). Grupo B (cefalea2, nusea 1, mareo 1, dispepsia 1, epigastralgia 1,pirosis 1, flatulencia 1). Grupo C (cefalea 1, somno-lencia 1, dolor abdominal 1).

Se presentaron eventos adversos probablementerelacionados a la administracin de las tres formu-laciones, sin embargo, la mayor incidencia (50%)se present cuando los voluntarios recibieron ni-camente tiocolchicsido. La administracin de ibu-profeno y la administracin de la combinacin deibuprofeno con tiocolchicsido provoc un eventoadverso en 3 voluntarios. Durante el estudio el even-to adverso de mayor incidencia fue cefalea (35%).

Discusin

En el presente estudio, las formulaciones deinters muestran una absorcin rpida, tantopara ibuprofeno como para 3-desmetiltiocol-chicina, metabolito activo de tiocolchicsido, alcan-zando concentraciones plasmticas cuantificablesen la mayora de los voluntarios participantes, desdelas 0,33 horas y hasta las 12 horas posteriores a suadministracin.

La semejanza en los valores promedio de ABC yCmax entre el medicamento de prueba (combina-cin fija de ingredientes activos) y referencias indivi-duales, sugiere que las concentraciones plasmticasa lo largo del tiempo y, por lo tanto, la velocidad yel grado de absorcin a partir de las formulacionesestudiadas, son tambin similares. Asimismo, la per-manencia de los frmacos en el organismo, deter-minado a travs de la vida media de eliminacin y eltiempo medio de residencia, no muestra diferenciasal comparar los productos de inters.

Finalmente, el comparativo estadstico entre losproductos estudiados, se realiz calculando los in-tervalos de confianza al 90% y el grado de significa-cin; ste se calcul mediante la prueba descrita porSchuirmann^" que consiste en realizar dos pruebasde "t" de una cola para determinar la probabilidad desobrepasar los lmites permitidos (p125).En ese sentido, los lmites fueron establecidos en 80a 125% para el LnABC y el LnCmax.

En los casos en donde los parmetros farmaco-cinticos evaluados no mostraron una distribucinnormal, las conclusiones correspondientes fueronbasadas sobre la aplicacin de pruebas no param-tricas.

Dado que las probabilidades de obtener interva-los por fuera de los lmites permitidos fueron en to-dos los casos inferiores a 0,05 y los intervalos delas pruebas no paramtricas se encuentran dentrode los lmites establecidos, la conclusin principalde este estudio es que no existen diferencias estads-ticamente significativas entre los parmetros farma-cocinticos principales y por lo tanto, en la biodispo-nibilidad de ibuprofeno y tiocolchicsido (utilizando3-desmetiltiocolchicina como marcador subrogado)administrados en formulaciones individuales respec-to de la formulacin con la combinacin fija de in-gredientes activos.

Se concluye que la combinacin fija de ibuprofe-no con tiocolchicsido, cumple las condiciones para

INFORMED VoL 13,^7,2011 331

Valenzuela F y col. BIODISPONIBILIOAD COMPARATIVA ENTRE EL IBUPROFENO COMBINADO CON TIOCOLCHICSIDO...

ser aceptada teraputicamente, dado que los perfi-les farmacocinticos de los componentes individua-les de la frmula, comparados con el perfil farma-cocintico de los componentes en la combinacinfija, estn dentro de los lmites de equivalencia, deacuerdo a los mtodos estadsticos aceptados.

Los resultados farmacocinticos permiten postu-lar que la utilizacin del ibuprofeno-tiocolchicsidoen la formulacin estudiada, ofrece una efectividadcientficamente sustentada en patologas que cursencon dolor y contractura muscular. Por otra parte, laasociacin present una tendencia a ser mejor tole-rada que alguno de sus componentes (tiocoichicsi-do) cuando fue administrado individualmente.

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