I priedas

Vaistinių preparatų pavadinimų, farmacinių formų, stiprumo, vartojimo būdo, rinkodaros teisės turėtojų valstybėse narėse sąrašas

1

Valstybė narė (EEE) Rinkodaros teisės turėtojas Sugalvotas

pavadinimas Stiprumas Farmacinė forma Vartojimo būdas

Austrija

MERCK Gesellschaft mbH Zimbagasse 5 1147 Wien Austria

Dancor 10 mg - Tabletten

10 mg tabletė vartoti per burną

Austrija

MERCK Gesellschaft mbH Zimbagasse 5 1147 Wien Austria

Dancor 20 mg – Tabletten

20 mg tabletė vartoti per burną

Danija

Sanofi-Aventis Denmark A/S Slotsmarken 13 DK-2970 Hørsholm Denmark

ANGICOR 10 mg tabletė vartoti per burną

Danija Sanofi-Aventis Denmark A/S Slotsmarken 13 DK-2970 Hørsholm Denmark

ANGICOR 20 mg tabletė vartoti per burną

Prancūzija

Sanofi-Aventis France 1-13 boulevard Romain Rolland 75014 Paris France

IKOREL 10 mg tabletė su vagele vartoti per burną

Prancūzija Sanofi-Aventis France 1-13 boulevard Romain Rolland 75014 Paris France

IKOREL 20 mg tabletė vartoti per burną

2

Valstybė narė (EEE) Rinkodaros teisės turėtojas Sugalvotas pavadinimas

Stiprumas Farmacinė forma Vartojimo būdas

Prancūzija Sanofi-Aventis France 1-13 boulevard Romain Rolland 75014 Paris France

NICORANDIL ZENTIVA 10 mg tabletė su vagele vartoti per burną

Prancūzija Sanofi-Aventis France 1-13 boulevard Romain Rolland 75014 Paris France

NICORANDIL ZENTIVA 20 mg tabletė vartoti per burną

Prancūzija Merck Santé 37,Rue Saint-Romain 69379 Lyon Cedex 08 France

Adancor 10 mg tabletė su vagele vartoti per burną

Prancūzija Merck Santé 37,Rue Saint-Romain 69379 Lyon Cedex 08 France

Adancor 20 mg tabletė vartoti per burną

Airija Sanofi-Aventis Ireland L Ltd., T/A SANOFI Citywest Business Campus Dublin 24 Ireland

IKOREL 10 mg tabletė vartoti per burną

Airija

Sanofi-Aventis Ireland L Ltd., T/A SANOFI Citywest Business Campus Dublin 24 Ireland

IKOREL 20 mg tabletė vartoti per burną

3

Valstybė narė (EEE) Rinkodaros teisės turėtojas Sugalvotas pavadinimas

Stiprumas Farmacinė forma Vartojimo būdas

Nyderlandai Sanofi-Aventis Netherlands B.V. Kampenringweg 45 D-E Gouda Netherlands

IKOREL 10mg 10 mg tabletė vartoti per burną

Portugalija

Merck, S.A. Edifício DUO Miraflores Alameda Fernão Lopes, nº 12 - 4º B, 1495-190 Algés Portugal

Dancor 10 mg tabletė vartoti per burną

Portugalija

Merck, S.A. Edifício DUO Miraflores Alameda Fernão Lopes, nº 12 - 4º B, 1495-190 Algés Portugal

Dancor 20 mg tabletė vartoti per burną

Jungtinė Karalystė

Aventis Pharma Limited One Onslow Street Guildford Surrey GU1 4YS UK

IKOREL 10 mg tabletė vartoti per burną

Jungtinė Karalystė Aventis Pharma Limited One Onslow Street Guildford Surrey GU1 4YS UK

IKOREL 20 mg tabletė vartoti per burną

4

II priedas

Mokslinės išvados ir pagrindas keisti rinkodaros leidimo sąlygas

5

Mokslinės išvados Ikorel ir susijusių pavadinimų bei Dancor ir susijusių pavadinimų (žr. I priedą) mokslinio vertinimo bendroji santrauka

Nikorandilis yra kraujagysles plečiantis vaistas (vazodilatorius), kuriuo gydoma krūtinės angina. Nikorandilis veikia dvejopai ir taip veikdamas atpalaiduoja kraujagyslių lygiuosius raumenis. Dėl kalio kanalus atveriančio nikorandilio poveikio arterijos išsiplečia ir dėl to sumažėja pokrūvis, o jo sudėtyje esantis nitratas skatina venų atsipalaidavimą ir prieškrūvio sumažėjimą. Nikorandilis tiesiogiai veikia vainikines arterijas, nesukeldamas kraujo „nuvogimo“ reiškinio. Dėl bendro nikorandilio poveikio pagerėja kraujotaka į postenozinius regionus ir deguonies pusiausvyra miokarde. Vaistiniai preparatai Ikorel ir Dancor įregistruoti ir jais prekiaujama šiose ES valstybėse narėse: Austrijoje, Danijoje, Prancūzijoje, Airijoje, Nyderlanduose, Portugalijoje ir Jungtinėje Karalystėje. Vaistiniai preparatai su nikorandiliu taip pat prieinami ES kitais prekiniais pavadinimais: Adancor, Angicor ir Nicorandil Zentiva. Nikorandilį 1975 m. susintetino ir sukūrė bendrovė „Chugai Pharmaceutical Co., Ltd“ kaip vainikines kraujagysles plečiantį preparatą.

Valstybėms narėms priėmus skirtingus nacionalinius sprendimus dėl Ikorel ir su juo susijusių pavadinimų bei Dancor ir su juo susijusių pavadinimų rinkodaros leidimų suteikimo, Žmonėms skirtų vaistinių preparatų savitarpio pripažinimo ir decentralizuotos procedūros koordinavimo grupės (CMD(h) prašymu, šie preparatai buvo įtraukti į sąrašą preparatų, kurių preparato charakteristikų santraukas reikia suderinti. Europos Komisija pranešė Europos vaistų agentūros (EMA) (Žmonėms skirtų vaistinių preparatų komiteto (CHMP) sekretoriatui apie oficialų kreipimąsi pagal Direktyvos 2001/83/EB 30 straipsnį, kurio tikslas – pašalinti nacionaliniu lygmeniu patvirtintų pirmiau minėtų preparatų preparato informacinių dokumentų skirtumus ir taip suderinti juos visoje ES.

Prieš pradedant kreipimosi procedūrą, įvyko EMA ir rinkodaros leidimų turėtojų posėdžiai. CHMP rinkodaros leidimų turėtojams pateikė sąrašą klausimų, kuriuose nurodė tuos preparatų preparato charakteristikų santraukos skyrius, kuriuose buvo nustatyta skirtumų. Keli preparato charakteristikų santraukos skyriai buvo įvertinti ir performuluoti. Toliau apibendrinami pagrindiniai klausimai, kurie buvo aptarti siekiant suderinti skirtingus preparato charakteristikų santraukos skyrius.

4.1 skyrius. Terapinės indikacijos

i. Krūtinės angina

Nikorandilis turi dvejopą farmakologinį poveikį: jis aktyvina adenozino trifosfatui jautrius vidinio išlyginimo kalio kanalus ir (panašiai kaip nitroglicerinas) skatina gausesnę azoto oksido gamybą. Dėl bendro šio vaisto poveikio sumažėja skilvelių prieškrūvis ir pokrūvis.

Klinikinių tyrimų programos metu vaisto veiksmingumas buvo vertinamas pagal prevencinio poveikio krūtinės anginos priepuoliams rodiklius atliekant fizinius pratimus. Pagrindinis objektyvus veiksmingumo vertinimo kriterijus buvo paciento fizinis pajėgumas, vertintas pagal laiką iki krūtinės anginos priepuolio pradžios, bendrą fizinių pratimų trukmę ir laiką iki 1 mm ST segmento nusileidimo. Manoma, kad, be prevencinio poveikio krūtinės anginos priepuoliams, nikorandilis taip pat turi širdį saugančių savybių.

Atlikus kelis klinikinius tyrimus1,2,3,4 su pacientais, kuriems diagnozuota krūtinės angina, nustatyta, kad taikant gydymą nikorandiliu ir vartojant šį vaistą po 10 ir 20 mg du kartus per parą, laikas iki išemijos pradžios atliekant fizinius pratimus ir bendra fizinių pratimų trukmė pailgėja.

1 Hughes LO, Rose EL, Lahiri A, et al. Comparison of nicorandil and atenolol in stable angina pectoris. Am J Cardiol. 1990; 66(7):679-82.

6

Atrodo, kad antiišeminis nikorandilio poveikis panašus į diltiazemo, nifedipino, nitratų ir propranololio.

Dėl 6–8 val. pusinės eliminacijos laiko šį vaistą galima vartoti du kartus per parą, ir nustatyta, kad 10–40 mg paros dozės yra veiksmingos gydant pacientus, kuriems nustatyta lėtinė stabili krūtinės angina.

Apskritai, palyginti su placebu, nikorandilio veiksmingumas siekiant padidinti pacientų fizinį pajėgumą yra nedidelis ir, atrodo, kad jo poveikis panašus į kitų vaistų nuo krūtinės anginos.

Šiuo metu galiojančiose 2013 m. Europos kardiologų draugijos (angl. ESC) gairėse dėl stabilios krūtinės anginos gydymo5 pateikiamos tokios rekomendacijos dėl nikorandilio vartojimo taikant farmakologinį gydymą stabilia krūtinės angina sergančių pacientų simptomams palengvinti ir (arba) išemijai sumažinti:

• jeigu pacientas netoleruoja beta blokatorių arba gydymas šiais preparatais nepakankamai veiksmingas, pamėginkite taikyti monoterapiją kalcio kanalų blokatoriais (KKB) – skirkite ilgalaikio poveikio nitratą arba nikorandilį (I klasė, C įrodymų lygis).

• Jeigu KKB monoterapija arba sudėtinė terapija (gydymas KKB su beta blokatoriumi) neveiksminga, pakeiskite KKB ilgalaikio poveikio nitratu arba nikorandiliu. Imkitės atsargumo priemonių, kad būtų išvengta nitratų tolerancijos (IIb klasė, C įrodymų lygis).

Atsižvelgdamas į tai, CHMP laikėsi nuomonės, kad taikant simptominį stabilios krūtinės anginos gydymą, nikorandilį reikėtų vertinti kaip antros eilės vaistą. Pasiūlytą indikaciją reikia pataisyti taip:

<sugalvotas pavadinimas> skiriamas suaugusiesiems taikant simptominį stabilios krūtinės anginos gydymą, kai pirmos eilės vaistų nuo krūtinės anginos (kaip antai beta blokatorių ir (arba) kalcio antagonistų) nepakanka simptomams kontroliuoti arba pacientai negali vartoti ar netoleruoja tų vaistų.

ii. Širdies ir kraujagyslių sistemos reiškinių prevencija sergant stabilia koronarine širdies liga.

Nikorandilio veiksmingumas siekiant sumažinti pavojų širdies ir kraujagyslių sistemai esant stabiliai krūtinės anginai pagrįstas daugiausia pagrindiniu tyrimu IONA6 ir patvirtinamuoju tyrimu Nishimura7 (2009), kuriame dalyvavo pernelyg mažai pacientų, kad būtų galima tinkamai įvertinti šio vaisto veiksmingumą pagal sergamumo ir mirštamumo vertinamąsias baigtis. Kituose tyrimuose pacientai, kuriems diagnozuota stabili krūtinės angina, nedalyvavo, todėl jie nėra aktualūs siekiant įvertinti nikorandilio veiksmingumą gydant krūtinės anginą.

IONA yra vienintelis tyrimas, kuris patvirtina su standartine krūtinės anginos terapija siejamą naudingą nikorandilio poveikį siekiant išvengti širdies ir kraujagyslių sistemos reiškinių, esant stabiliai krūtinės anginai. Vis dėlto pirminė vertinamoji baigtis yra nepatikima, nes ji apima „hospitalizavimo atvejų mažėjimą“, o vertinant vaisto veiksmingumą siekiant užkirsti kelią koronarine širdies liga (KŠL) sergančių pacientų širdies ir kraujagyslių sistemos reiškiniams esant

2 Meeter K, Kelder JC, Tijssen JG, et al. Efficacy of nicorandil versus propranolol in mild stable angina pectoris of effort: a long-term, double-blind, randomized study. J Cardiovasc Pharmacol 1992;20(Suppl 3):S59-66.

3 Guermonprez JL, Blin P, Peterlongo F. A double-blind comparison of the long-term efficacy of a potassium channel opener and a calcium antagonist in stable angina pectoris. Eur Heart J. 1993;14 Suppl B:30-4.

4 Ulvenstam G, Diderholm E, Frithz G, et al. Antianginal and anti-ischemic efficacy of nicorandil compared with nifedipine in patients with angina pectoris and coronary heart disease: a double-blind, randomized, multicenter study. J Cardiovasc Pharmacol 1992;20(Suppl 3):S67-73.

5 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease European Heart Journal (2013) 34, 2949–3003 6 The IONA Study group: Effect of nicorandil on coronary events in patients with stable angina: the Impact Of Nicorandil in angina

(IONA) randomized trial. Lancet 2002;359: 1269-1275 7 Nishimura M, Tokoro T, Nishida M, et al. Oral nicorandil to reduce cardiac death after coronary revascularization in hemodialysis

patients: a randomized trial. Am J Kidney Dis. 2009 Aug;54(2):307-17

7

krūtinės anginai, tai yra subjektyvus kriterijus. Be to, ši pirminė sudėtinė vertinamoji baigtis, apimanti tris skirtingus kriterijus – mirtį nuo širdies ir kraujagyslių sistemos reiškinio, miokardo infarktą (MI) ir hospitalizavimą – daugiausia grindžiama hospitalizavimo atvejų mažėjimu, esant nedideliam reikšmingumui (p=0,014). Be to, antrinė sudėtinė vertinamoji baigtis, apimanti mirtį nuo širdies ir kraujagyslių sistemos reiškinio ir MI, nesiekia statistinio reikšmingumo ribos ir taip patvirtina pirminės vertinamosios baigtis nepatikimumą ir neaktualumą. Be kita ko, šis tyrimas turi trūkumų, nes jame dalyvavo nedaug pacientų, kuriems buvo atlikta revaskuliarizacija.

Tyrimas IONA buvo atliekamas tuomet, kai standartinis KŠL gydymas buvo kitoks, nei taikomas šiuo metu (pagal revaskuliarizacijos praktiką, krūtinės anginos kontroliavimo strategijas ir kt.), dėl to remiantis šiuo tyrimu negalima daryti išvadų dėl širdies ir kraujagyslių reiškinių prevencijos gydant KŠL sergančius pacientus, kuriems nustatyta krūtinės angina.

Turimi duomenys, susiję su širdies ir kraujagyslių sistemos reiškinių prevencija, gali rodyti teigiamą nikorandilio poveikį siekiant sumažinti riziką širdies ir kraujagyslių sistemai daugiausia dėl sumažėjusio hospitalizavimo atvejų skaičiaus. Vis dėlto, esant dideliems neaiškumams dėl tokio prevencinio poveikio, pateikti rekomendacijų ir pagrįsti tokios indikacijos negalima. Be to, po vaisto pateikimo rinkai nustatyti nepageidaujami reiškiniai yra svarbesni už nustatytą nedidelę vaisto naudą siekiant išvengti širdies ir kraujagyslių sistemos reiškinių esant stabiliai krūtinės anginai. Todėl CHMP laikosi nuomonės, kad dėl tinkamų duomenų stokos ši indikacija yra nepagrįsta.

Nors tyrimo IONA duomenų nepakanka prevencijos indikacijai pagrįsti, visų duomenų sudėjus kartu (įskaitant tyrimą IONA) pakanka siekiant tvirtai pagrįsti naują pirmiau pasiūlytą simptominio gydymo indikaciją.

Todėl CHMP laikėsi nuomonės, kad širdies ir kraujagyslių sistemos reiškinių prevencijos indikacija nebėra pagrįsta.

4.2 skyrius. Dozavimas ir vartojimo metodas

Dauguma tyrimų buvo atliekami taikant 10 mg BID, o vėliau – 20 mg BID dozavimo režimą. Taigi, vertinamosios baigtys buvo analizuojamos pagal 20 mg BID dozavimo režimą.

Meany ir kolegų8 (1989) atlikto vieno tyrimo su 46 pacientais metu po 10 ir 20 mg BID vartojamas nikorandilis buvo lyginamas su placebu. Atliekant šį tyrimą, siekiant pailginti laiką iki krūtinės anginos priepuolio pradžios ir sutrumpinti laiką iki 1 mm ST segmento nusileidimo, po 10 mg BID vartojamas nikorandilis buvo toks pat veiksmingas kaip vartojamas po 20 mg BID. Nikorandilio 20 mg dozė buvo veiksmingesnė siekiant sumažinti sistolinį kraujospūdį (SK) ramybės būsenoje ir padidinti bendrą fizinį krūvį (55 plg. su 94 proc.). Atsižvelgiant į nedidelį šiame tyrime dalyvavusių pacientų skaičių, jokių išvadų dėl palyginamojo 10 ir 20 mg BID dozių veiksmingumo nebuvo galima padaryti.

Vis dėlto, nustatyta svarbi išopėjimo (virškinimo trakto (VT), odos, gleivinės, lyties organų ir akių), taip pat perforacijų, fistulių ir abscesų rizika pripažįstama ir stebima nuo 1997 m. Atrodo, kad dauguma minėtų patologijų atvejų (išskyrus VT išopėjimus) buvo nustatyti vartojant didesnes nei 20 mg per parą dozes. Vartojant 40 mg per parą, pasireiškia gerokai daugiau tokių nepageidaujamų reiškinių, kaip VT ir odos išopėjimas ar VT hemoragija. Duomenų apie tai, kiek pacientų buvo gydoma kiekviena nikorandilio doze, nepateikta, todėl nežinoma, ar sumažinus dozę, išopėjimo atvejų sumažėtų ir ar gydymas tokia vaisto doze būtų pakankamai veiksmingas.

8 Meany TB, Richardson P, Camm AJ, et al. Exercise capacity after single and twice-daily doses of nicorandil in chronic stable angina pectoris. Am J Cardiol. 1989;63(21):66J-70J.

8

Taigi, atrodo, kad vartojant nikorandilį po 20 mg BID, išopėjimo rizika padidėja, ir kad simptominis gydymas tokia vaisto doze nėra saugus. Todėl, kadangi nė vienas iš atliktų tyrimų nepatvirtino, kad mažesnės nei 20 mg BID dozės būtų veiksmingos, ir kadangi nikorandilio toksinis poveikis priklauso nuo jo dozės ir pasireiškia šį vaistą vartojant po 20 mg BID, saugumo sumetimais šią indikaciją reikėtų apriboti nurodant, kad nikorandilis skirtinas tik kaip antros eilės vaistas, kaip rekomenduota 4.1 skyriuje.

Išopėjimų rizika daugiausia buvo nustatyta remiantis gautais saugumo pranešimais, susijusiais su rinkai pateiktu preparatu. Ankstesniame periodiškai atnaujinamame saugumo protokole (ataskaitinis laikotarpis: 2010 m. kovo 1 d. – 2013 m. vasario 28 d.) išopėjimo atvejų skaičiai buvo pateikti pagal skirtingas paros dozes.

Atrodo, kad išopėjimo atveju ankstyva jo diagnostika ir gydymo nikorandiliu nutraukimas yra tinkamiausia priemonė siekiant užtikrinti, kad pažeidimai užgytų ir pacientas greitai pasveiktų. Remiantis dabartinėmis žiniomis, geriausias būdas išvengti stipresnio išopėjimo ir užtikrinti, kad pacientas pasveiktų, yra kuo ankščiau diagnozuoti šį nepageidaujamą reiškinį ir žinoti, kad gydymas nikorandiliu yra viena iš galimų išopėjimo priežasčių. Informacija ir (arba) mokymasis siekiant įgyti žinių, kurios suteikia galimybę diagnozuoti šį nepageidaujamą reiškinį, yra geriausia lig šiol nustatyta rizikos mažinimo priemonė.

Retrospektyvinis vertinimas, atliekamas įgyvendinant farmakologinio budrumo planą, yra būtina sąlyga siekiant gerai suprasti veiksnius, dėl kurių pacientams atsiranda išopėjimų.

Be poregistracinio vaisto saugumo tyrimo (PASS), rinkodaros leidimo turėtojai jau numatė atlikti retrospektyvinį tyrimą su tam tikra pacientų grupe. Šio tyrimo tikslai – kiekybiškai įvertinti išopėjimo atvejus tarp nikorandiliu gydomų pacientų (įskaitant virškinimo trakto, odos, akių, gleivinės, išangės srities ir kt. išopėjimo atvejus; vienoje arba keliose kūno vietose), taip pat tolesnės erozijos, perforacijos, hemoragijos, abscesų susidarymo, fistulių ir sulėtėjusio žaizdų gijimo atvejus realiomis aplinkybėmis bei nustatyti didelės rizikos pogrupius, kitus rizikos veiksnius ir įvertinti vaisto dozės ir laiko santykį su poveikiu.

Šio PASS rezultatus tikimasi gauti 2015 m. I ketvirtį. O kol kas CHMP pripažįsta, kad išopėjimo atveju ankstyva diagnostika ir gydymo nikorandiliu nutraukimas yra tinkamiausia priemonė siekiant užtikrinti, kad išopėjimai užgytų ir pacientas greitai pasveiktų.

Pagal rizikos valdymo planą, kuris buvo atskirai vertinamas darbo pasidalijimo procedūros metu9, jau numatyta visose valstybėse narėse išplatinti tiesioginį pranešimą sveikatos priežiūros specialistams (DHPC), kuriuo ketinama atkreipti dėmesį į išopėjimo riziką. CHMP nuomone, DHPC taip pat turėtų būti pateikta informacija apie pagrindinius preparato informacinių dokumentų pakeitimus, padarytus atsižvelgiant į šios suderinimo procedūros rezultatus; ar tai būtina, nacionaliniu lygmeniu turėtų nuspręsti kiekviena kompetentinga institucija. Dėl nuoseklumo, nacionalinėms institucijoms paprašius, rinkodaros leidimo turėtojai turėtų pateikti vienodą DHPC tekstą. Išplatinus šį DHPC, rinkodaros leidimo turėtojai turėtų įvertinti jo poveikį.

CHMP atkreipė dėmesį į tai, kad paros dozė azijiečių rasės pacientams yra mažesnė, nei nustatyta europiečių rasės pacientams. Europos ir Azijos klinikinių tyrimų planai buvo įgyvendinami atskirai dviejose skirtingose populiacijose.

Šiuo metu galiojančiose 1998 m. Tarptautinės konferencijos dėl žmonėms skirtų vaistinių preparatų registracijai taikomų techninių reikalavimų suderinimo (TSK) gairėse dėl etninių veiksnių vertinant užsieninių klinikinių tyrimų duomenų priimtinumą nurodyta, kad siekiant įregistruoti vaistus TSK regionuose, itin svarbu įvertinti farmakokinetines ir farmakodinamines savybes ir jų panašumą

9 Procedure UK/H/xxx/WS147 due for finalisation at the end of May 2015 the earliest. 9

trijose pagrindinėse rasinėse grupėse, labiausiai susijusiose su TSK regionais (azijiečių, negridų, kaukaziečių).

Lyginant su placebu, nikorandilį vartojant po 5 mg BID, realaus fizinio pajėgumo pagerėjimo nenustatyta. Laikytasi nuomonės, kad statistiškai reikšmingas vienos 5 mg dozės pranašumas prieš placebą nėra svarbus kartotinės dozės veiksmingumo įrodymas, nes tokia dozė vartota tik labai trumpą laiką, be to, tai nebuvo tyrimo tikslas. Tai prieštarauja dozavimo režimui, numatytam Japonijoje, kur rekomenduojama pradinė dozė yra 5 mg BID.

Vis dėlto, nors 5 mg dozė buvo aktyvi japonų populiacijoje, jos sukelti hemodinaminiai pokyčiai buvo nedideli. Be to, be galimo kaukaziečių rasės pacientų ir japonų atsako į gydymą skirtumo (svorio požiūriu), dauguma tyrimų, į kuriuos atsižvelgiant buvo nustatyta 5 mg BID dozė, buvo atliekami pagal atviro nekontroliuojamo tyrimo protokolus. Be kita ko, atliekant tyrimus su japonais pagal abipusiai aklo, atsitiktinių imčių, kontroliuojamo tyrimo modelį, buvo vartojamos didesnės pavienės dozės, t. y. 10 arba 30 mg nikorandilio.

Dėl šių priežasčių laikytasi nuomonės, kad 10 ir 20 mg BID dozės yra geriausias kompromisas veiksmingumo ir klinikinio priimtinumo požiūriu. Todėl šios dozės buvo naudojamos visuose pagrindiniuose kontroliuojamuose tyrimuose. Apskritai, galima nurodyti, kad taikant gydymą, turėtų būti vartojama mažiausia veiksminga dozė.

Todėl 20 mg paros dozės nebuvo galima taikyti bendrai. Azijiečiams numatytos paros dozės negalima ekstrapoliuoti europiečiams; CHMP tai pripažįsta.

Ypatingos populiacijos

Koronarine širdies liga (KŠL) sergantys pacientai

Rekomendacijų dėl vaisto dozės, vartotinos siekiant išvengti KŠL reiškinių, nepateikta; preparato informaciniai dokumentai buvo atitinkamai pakoreguoti. Rekomendacija dėl vaisto dozės, vartotinos siekiant išvengti KŠL reiškinių esant stabiliai krūtinės anginai, buvo išbraukta iš preparato charakteristikų santraukos.

Vaikai

Remiantis gairėmis dėl preparato charakteristikų santraukos (2009 m. rugsėjo mėn.), turimą informaciją apie vaikus reikia apibendrinti tam tikrais standartiniais sakiniais 4.2 skyriuje. Dėl vaikų populiacijos rekomenduota tokia frazė:

<Sugalvotas pavadinimas> nerekomenduojama vartoti vaikams, nes jo saugumas ir veiksmingumas šioje pacientų grupėje neištirti.

Vartojimo metodas

Šio skyriaus informacija buvo patikslinta, nurodant, kad tabletes reikia išimti iš lizdinės dvisluoksnės plokštelės tik prieš pat vartojant jas (su kryžminėmis nuorodomis į 4.4 ir 6.4 skyrius), nes joms kenkia drėgmė, ir nurodant, kad kartu vartojamas maistas neturi įtakos vaisto poveikiui.

4.3 skyrius. Kontraindikacijos

Didelių esamos formuluotės skirtumų skirtingose preparato charakteristikų santraukose nenustatyta. Vis dėlto šis skyrius buvo papildytas dviem kontraindikacijomis, susijusiomis su ūmios plaučių edemos ir hipovolemijos rizika.

4.4 skyrius. Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

10

Iš pradžių gliukozės 6–fosfato dehidrogenazės trūkumas buvo nurodytas kaip kontraindikacija. Tačiau ši informacija buvo pagrįsta negausiais duomenimis iš literatūros10 (Ekanayaka, 2014).

Nikorandilis gali iš dalies veikti dėl jame esančios nitrato dalies poveikio, ir panašu, kad vykstant oksidacijos procesui būtent ji ir sukelia methemoglobinemiją. Vis dėlto CHMP laikosi nuomonės, kad oksidacijos lygis negali būti kliniškai svarbus, nes vartojant nikorandilį, buvo pranešta tik apie vieną methemoglobinemijos atvejį. Todėl laikomasi nuomonės, kad ši kontraindikacija nepagrįsta, vis dėlto CHMP reikalauja, kad į šį skyrių būtų įtrauktas atitinkamas įspėjimas. Šiuo įspėjimu reikia informuoti, kad pacientams, kuriems nustatytas gliukozės 6-fosfato dehidrogenazės trūkumas, nikorandilį reikėtų vartoti atsargiai, nes jis gali sukelti methemoglobinemiją, ir kad tokia prielaida daroma atsižvelgiant į teorinį mechanizmą, kuris gali sukelti šį procesą dėl organinių nitratų metabolizmo, dėl kurio susidaro nitritai.

Be to, atliekant du hemodinamikos tyrimus (SG 002 ir EMD 034), buvo tiriamas vienos geriamosios nikorandilio dozės (40, 60 ir 80 mg) hemodinaminis poveikis iš viso 21 pacientui, kurių atveju buvo galima įvertinti farmakodinaminį poveikį ir kuriems buvo diagnozuotas sunkus širdies nepakankamumas (III ir IV klasė pagal Niujorko širdies asociacijos (NYHA) klasifikaciją). SG 002 buvo atviras, nekontroliuojamas tyrimas, o EMD 034 – abipusiai aklas, atsitiktinių imčių, pereinamasis tyrimas. Atsižvelgiant į hemodinaminius rodiklius, prieita prie išvados, kad nikorandilis turėjo teigiamą poveikį vertintiems staziniu širdies nepakankamumu (SŠN) sergantiems pacientams, nes sumažino prieškrūvį ir pokrūvį bei pagerino širdies pulsavimo funkciją.

Prieškrūvio sumažėjimas buvo proporcingai svarbesnis nei pokrūvio. Poveikis venų talpai buvo mažesnis, nei vartojant nitratus. Nustatyta posturalinės hipotenzijos atvejų, nors tai pasireiškė pavartojus vaisto (40 arba 60 mg) tik pirmą kartą.

Tačiau duomenų, susijusių su pakartotinės geriamosios nikorandilio dozės veiksmingumu pacientams, kuriems diagnozuotas III–IV klasės pagal NYHA klasifikaciją širdies nepakankamumas, nėra.

Klinikinių tyrimų duomenų, susijusių su nikorandilio vartojimo saugumu esant III-IV klasės pagal NYHA klasifikaciją širdies nepakankamumui, trūksta. Todėl CHMP pareikalavo, kad rinkodaros leidimo turėtojai į šį skyrių įtrauktų informaciją, kad tokioje populiacijoje nikorandilį reikia vartoti atsargiai.

4.5 skyrius. Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Nikorandilis gali sukelti hiperkalemiją. Vartojant nesteroidinius vaistus nuo uždegimo, hiperkalemija išsivysto retai. Didesnė tokio sutrikimo tikimybė yra pacientams, turintiems tam tikrų rizikos veiksnių, pvz., vartojantiems kalio papildus arba kalio nevarančius diuretikus.

Todėl tuo pat metu vartojant nikorandilį ir nesteroidinius vaistus nuo uždegimo, dėl sinergetinio jų poveikio gali padidėti hiperkalemijos rizika.

Nikorandilis taip pat gali paskatinti virškinimo trakto išopėjimą, perforaciją ir hemoragiją; todėl tuo pat metu vartojant nikorandilį ir nesteroidinius vaistus nuo uždegimo, dėl sinergetinio jų poveikio gali padidėti virškinimo trakto išopėjimo, perforacijos ir hemoragijos pavojus. Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo gali sukelti kliniškai svarbų virškinimo trakto pažeidimą, nes didina viršutinės virškinimo trakto dalies kraujavimo, taip pat perforacijos tikimybę, nors rimtos komplikacijos ir mirties atvejai yra palyginti reti. Jie taip pat siejami su distalinės plonosios ir gaubtinės žarnos dalies pažeidimu.

10 Ekanayaka RA. A case of pseudocyanosis. Case Rep. BMJ, 2014, Mar 10. 11

Dėl to CHMP rekomendavo šį preparato charakteristikų santraukos skyrių papildyti informacija apie nikorandilio sąveiką su nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo, taip pat pateikti kryžminę nuorodą į 4.4 skyrių.

Pacientai, kurie tuo pat metu vartoja nesteroidinius vaistus nuo uždegimo, įskaitant acetilsalicilo rūgštį, siekdami išvengti širdies ir kraujagyslių sistemos reiškinių ar nuslopinti uždegimą, kyla didesnė sunkių komplikacijų, kaip antai virškinimo trakto išopėjimo, perforacijos ir hemoragijos, rizika (žr. 4.4 skyrių).

Nikorandilį vartojant kartu su kitais vaistiniais preparatais, galinčiais padidinti kalio koncentraciją kraujyje, patariama imtis atsargumo priemonių (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius).

Taip pat CHMP rekomendavo kartu su kryžmine nuoroda į 4.4 skyrių į preparato charakteristikų santrauką įtraukti informaciją apie tai, kad farmakodinamikos požiūriu nikorandilis nesąveikauja su acenokumeroliu, kad gydytojai būtų informuoti apie išopėjimų ir susijusio kraujavimo riziką.

5.1 skyrius. Farmakodinaminės savybės

Šis preparato charakteristikų santraukos skyrius buvo suderintas, kad į jį būtų įtraukta atitinkama turima informacija.

Buvo paaiškintas nikorandilio, kaip nikotinamido esterio, veikimo mechanizmas, ir suderinta formuluotė.

Nikorandilis yra dvejopai veikiantis vazodilatorius, dėl kurio poveikio atsipalaiduoja lygieji toniniai kraujagyslių raumenys tiek veninėse, tiek arterinėse kraujagyslių dalyse. Jis turi kalio kanalus atveriantį poveikį. Taip suaktyvinti kalio kanalai sukelia kraujagyslių ląstelių membranos hiperpoliarizaciją su arterijų raumenis atpalaiduojančiu poveikiu, dėl to arterijos išsiplečia ir sumažėja pokrūvis. Be to, suaktyvinus kalio kanalus, pasireiškia toksinį poveikį širdžiai neutralizuojantis poveikis, imituojantis išeminį treniravimą.

Dėl jame esančios nitrato dalies nikorandilis taip pat didina ciklinio guanozino monofosfato kiekį ląstelių viduje ir taip atpalaiduoja kraujagyslių lygiuosius raumenis, ypač veninėje sistemoje. Tai lemia venų talpos padidėjimą ir prieškrūvio sumažėjimą.

Nustatyta, kad nikorandilis tiesiogiai veikia vainikines arterijas – tiek nepakitusiuose jų segmentuose, tiek segmentuose su stenoziniais pakitimais – nesukeldamas kraujo „nuvogimo“ reiškinio. Be to, sumažėjus galiniam diastoliniam spaudimui ir sienelių įtempimui, sumažėja ekstravaskulinis kraujagyslių atsparumo komponentas. Galiausiai tai lemia geresnę deguonies pusiausvyrą miokarde ir geresnę kraujotaką postenozinėse miokardo srityse.

Be kita ko, atliekant ir in vitro, ir in vivo tyrimus, patvirtintas priešspazminis nikorandilio poveikis, taip pat nustatyta, kad jis atpalaiduoja metacholino ar noradrenalino sukeliamus vainikinių arterijų spazmus.

Nikorandilis neturi tiesioginio poveikio miokardo kontraktiliškumui.

Abiejų preparatų grupių informaciniuose dokumentuose tyrimo IONA rezultatai buvo apibendrinti vartojant tokią pat formuluotę. Taigi, tyrimas IONA buvo atsitiktinių imčių, abipusiai aklas, placebu kontroliuojamas tyrimas, kuriame dalyvavo 5126 vyresni nei 45 metų pacientai, kuriems buvo diagnozuota lėtinė stabili angina, gydoma standartiniais vaistais nuo krūtinės anginos, ir kurie buvo priskirti prie didelės širdies ir kraujagyslių sistemos reiškinių rizikos grupės dėl per pastaruosius dvejus metus patirto miokardo infarkto, atliktos vainikinių arterijų jungčių suformavimo operacijos, angiografiniu tyrimu patvirtintos vainikinių arterijų ligos arba teigiamų fizinio pajėgumo tyrimo rezultatų. Taip pat atsižvelgta į tai, ar pacientui nenustatytas kuris nors iš šių rizikos veiksnių: EKG matoma kairiojo skilvelio hipertrofija, ≤45 proc. kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija arba >55 mm

12

galinis diastolinis dydis, ≥65 metų amžius, diabetas, hipertenzija, periferinių kraujagyslių liga arba galvos smegenų kraujagyslių liga.

5.2 skyrius. Farmakokinetinės savybės

Šis preparato charakteristikų santraukos skyrius buvo suderintas siekiant paaiškinti ir suderinti atitinkamą turimą informaciją.

5.3 skyrius. Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Šis preparato charakteristikų santraukos skyrius buvo suderintas, kad į jį būtų įtraukta atitinkama turima informacija. Buvo paaiškintas neigiamas poveikis vaisingumui, taip pat toksinis poveikis embrionui ir kūdikiui perinataliniu ir postnataliniu laikotarpiu.

Ženklinimas

Šios procedūros metu buvo peržiūrėtas vaistinių preparatų ženklinimas. Niekas nepakeista.

Pakuotės lapelis

Atsižvelgiant į visus preparato charakteristikų santraukos pakeitimus buvo padaryti pakuotės lapelio pakeitimai. CHMP suderino galutinę pakuotės lapelio formuluotę.

13

Pagrindas keisti rinkodaros leidimų sąlygas

Taigi, remdamasis rinkodaros leidimo turėtojų pateiktais pasiūlymais ir atsakymais ir įvykus diskusijoms komitete, CHMP priėmė suderintus Ikorel ir susijusių pavadinimų bei Dancor ir susijusių pavadinimų preparato informacinių dokumentų rinkinius.

Kadangi

• kreipimosi procedūros tikslas buvo suderinti preparato charakteristikų santrauką, ženklinimas ir pakuotės lapelį;

• rinkodaros leidimų turėtojų pasiūlyti preparato charakteristikų santrauka, ženklinimas ir pakuotės lapelis buvo įvertinti remiantis pateiktais dokumentais ir komitete įvykusios mokslinės diskusijos rezultatais;

CHMP laikėsi nuomonės, kad Ikorel ir susijusių pavadinimų bei Dancor ir susijusių pavadinimų naudos ir rizikos santykis yra teigiamas. CHMP priėmė palankią nuomonę, kurioje rekomendavo keisti Ikorel ir susijusių pavadinimų bei Dancor ir susijusių pavadinimų (žr. I priedą) rinkodaros leidimų sąlygas; preparato charakteristikų santrauka, ženklinimas ir pakuotės lapelis išdėstyti CHMP nuomonės III priede.

14

III priedas

Preparato charakteristikų santrauka, ženklinimas ir pakuotės lapelis

Pastaba: Ši preparato charakteristikų santrauka, ženklinimas ir pakuotės lapelis yra arbitražo procedūros, su kuria yra susijęs šis Komisijos sprendimas, rezultatas. Valstybių narių kompetentingos institucijos kartu su referencine valstybe nare, jeigu reikia, preparato informaciją vėliau gali atnaujinti, laikantis procedūrų tvarkos, nustatytos Direktyvos 2001/83/EB III dalies 4 skyriuje.

15

PREPARATO CHARAKTERISTIKŲ SANTRAUKA

16

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS Ikorel ir susiję pavadinimai (žr. I priedą) 10 mg tabletės Dancor ir susiję pavadinimai (žr. I priedą) 10 mg tabletės Ikorel ir susiję pavadinimai (žr. I priedą) 20 mg tabletės Dancor ir susiję pavadinimai (žr. I priedą) 20 mg tabletės [Žr. I priedą – įrašyti nacionalinius duomenis] 2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS [Įrašyti nacionalinius duomenis] 3. FARMACINĖ FORMA [Įrašyti nacionalinius duomenis] 4. KLINIKINĖ INFORMACIJA 4.1 Terapinės indikacijos <Sugalvotas pavadinimas> skirtas simptominiam stabiliąja krūtinės angina sergančių suaugusių pacientų gydymui, kurių liga nepakankamai kontroliuojama taikant pirmojo pasirinkimo krūtinės anginos gydymą (pvz., beta adrenoblokatoriais ir (arba) kalcio kanalų blokatoriais), yra tokio gydymo kontraindikacijų arba jis netoleruojamas. 4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas Dozavimas Įprastinė gydomoji dozė yra po 10-20 mg du kartus per parą. Įprastinė pradinė dozė yra po 10 mg du kartus per parą (BID), geriau ryte ir vakare. Jeigu reikia, atsižvelgiant į paciento poreikį, reakciją ir toleravimą, dozę rekomenduojama didinti iki du kartus per parą vartojamos 40 mg dozės. Jeigu pacientui ypač dažnai pasireiškia galvos skausmas, galima pradėti vartoti mažesnę pradinę dozę – po 5 mg du kartus per parą. Senyviems pacientams Specialių dozės rekomendacijų senyviems pacientams nėra, tačiau, kaip ir vartojant bet kokių vaistinių preparatų, rekomenduojama vartoti mažiausią veiksmingą dozę. Pacientams, kurių kepenų ir (arba) inkstų funkcija sutrikusi Specialių dozavimo rekomendacijų pacientams, kurių kepenų ir (arba) inkstų funkcija sutrikusi, nėra. Vaikų populiacija <Sugalvotas pavadinimas> vaikams vartoti nerekomenduojama, nes tokių pacientų gydymo saugumas ir veiksmingumas neištirti. Vartojimo metodas <Sugalvotas pavadinimas> vartojamas per burną. Tabletes reikia gerti ryte ir vakare, nuryti nepažeistas, užgeriant skysčiu. Vaistinis preparatas vartojamas neatsižvelgiant į valgymą. 4.3 Kontraindikacijos • Padidėjęs jautrumas nikorandiliui arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

17

• Šokas (įskaitant kardiogeninį šoką), sunki hipotenzija arba kairiojo skilvelio funkcijos

sutrikimas su mažu prisipildymo slėgiu arba širdies dekompensacija. • Vartojama fosfodiesterazės-5 inhibitorių, kadangi gali labai sumažėti kraujospūdis (žr.

4.5 skyrių). • Vartojama tirpių guanilatciklazės stimuliatorių (pvz., riociguato), kadangi gali labai sumažėti

kraujospūdis (žr. 4.5 skyrių). • Hipovolemija. • Ūminė plaučių edema. 4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės Išopėjimas Gauta pranešimų apie nikorandilio vartojusiems pacientams atsiradusį virškinimo trakto, odos ir gleivinės išopėjimą (žr. 4.8 skyrių).

- Virškinimo trakto išopėjimai Nikorandilio sukeltas išopėjimas tam pačiam pacientui gali pasireikšti skirtingose srityse. Išopėjimas į gydymą nereaguoja ir dažniausiai išnyksta tik nutraukus gydymą nikorandiliu. Jeigu pasireiškia išopėjimas (-ų), gydymą nikorandiliu būtina nutraukti visam laikui (žr. 4.8 skyrių). Sveikatos priežiūros specialistai turi žinoti apie greito nikorandilio sukelto išopėjimo nustatymo ir greito nikorandilio vartojimo nuraukimo tokiam išopėjimui pasireiškus svarbą. Remiantis turima informacija, laikas nuo gydymo nikorandiliu pradžios iki išopėjimo pasireiškimo būna įvairus: išopėjimas gali pasireikšti greitai arba praėjus keliems metams po gydymo nikorandiliu pradžios. Gauta pranešimų apie nikorandilio vartojusiems pacientams pasireiškusį virškinimo trakto išopėjimo sukeltą kraujavimą iš virškinimo trakto. Jeigu pacientas tuo pat metu vartoja acetilsalicilo rūgšties ar nesteroidinių vaistinių preparatų nuo uždegimo (NVPNU), padidėja sunkių komplikacijų, pvz., kraujavimo iš virškinimo trakto, rizika. Dėl šios priežasties nikorandilio vartoti kartu su acetilsalicilo rūgštimi ar NVPNU būtina atsargiai (žr. 4.5 skyrių). Išopėjimui progresuojant, gali pasireikšti perforacija, atsirasti fistulė arba susidaryti pūlinys. Divertikulioze sergantiems pacientams gydymo nikorandiliu metu fistulės atsiradimo ar žarnos perforacijos rizika gali būti didesnė. Gauta pranešimų apie virškinimo trakto perforaciją pacientams, tuo pat metu vartojusiems nikorandilio ir kortikosteroidų. Dėl šios priežasties nikorandilio kartu su kortikosteroidais būtina vartoti atsargiai.

- Akių išopėjimai Gauta labai retų pranešimų apie nikorandilio vartojusiems pacientams pasireiškusius konjunktyvito, junginės išopėjimo ir ragenos išopėjimo atvejus. Pacientams būtina nurodyti, kokie yra požymiai ir simptomai, be to, būtina atidžiai stebėti, ar neatsiranda ragenos išopėjimų. Jeigu atsiranda išopėjimas (-ų), gydymą nikorandiliu būtina nutraukti (žr. 4.8 skyrių). Kraujospūdžio sumažėjimas Nikorandilio patariama atsargiai vartoti kartu su kitais kraujospūdį mažinančiais vaistiniais preparatais (žr. 4.5 ir 4.8 skyrius). Širdies nepakankamumas Dėl duomenų trūkumo nikorandilio rekomenduojama atsargiai vartoti pacientams, kuriems yra III ar IV NYHA klasės širdies nepakankamumas. Hiperkalemija Gauta labai retų pranešimų apie nikorandilio vartojusiems pacientams pasireiškusią sunkią hiperkalemiją. Nikorandilio būtina atsargiai vartoti kartu su kitais vaistiniais preparatais, kurie gali didinti kalio kiekį, ypač pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo ar sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (žr. 4.5 ir 4.8 skyrius).

18

Sausiklis Tabletės yra jautrios drėgmei; dėl šios priežasties pacientams reikia patarti tabletes laikyti lizdinėje plokštelėje iki pat vartojimo. Kiekvienoje lizdinėje plokštelėje kartu su nikorandilio tabletėmis atskirame lizdinės plokštelės segmente yra atitinkamai pažymėtų sausiklio silikagelio tablečių (be veikliosios medžiagos). Pacientams reikia nurodyti šių tablečių nevartoti. Nors atsitiktinis sausiklio nurijimas žalingo poveikio nesukelia, dėl to gali būti laiku neišgerta aktyvių tablečių. Vaikų populiacija <Sugalvotas pavadinimas> vaikams vartoti nerekomenduojama, nes tokių pacientų gydymo saugumas ir veiksmingumas neištirti. G6FD trūkumas <Sugalvotas pavadinimas> būtina atsargiai vartoti pacientams, kurių organizme yra gliukozės-6-fosfatdehidrogenazės trūkumas. Vykstant organinių nitratų (nikorandilio dalies, kuri savo struktūra yra organinis nitratas) metabolizmui gali susidaryti nitritų, kurie gali sukelti methemoglobinemiją pacientams, kurių organizme yra gliukozės-6-fosfatdehidrogenazės trūkumas. 4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika Nikorandilio vartoti kartu su fosfodiesterazės-5 inhibitoriais, pvz., sildenafiliu, tadalafiliu, vardenafiliu, negalima, kadangi gali labai sumažėti kraujospūdis (pasireiškia sinergetinis poveikis). Nikorandilio vartoti kartu su tirpiu guanilatciklazės stimuliatoriumi (pvz., riociguatu) negalima, kadangi gali labai sumažėti kraujospūdis. Gydomosios nikorandilio dozės gali mažinti kraujospūdį. Jeigu nikorandilio vartojama kartu su antihipertenziniais vaistiniais preparatais arba kitokiais kraujospūdį mažinančiais vaistiniais preparatais (pvz., vazodilatatoriais, tricikliais antidepresantais, alkoholiu), gali sustiprėti kraujospūdį mažinantis poveikis. Nikorandilio vartojantiems pacientams dapoksetino būtina skirti atsargiai, kadangi gali sumažėti ortostatinis toleravimas. Gauta pranešimų apie virškinimo trakto perforaciją pacientams, tuo pat metu vartojantiems nikorandilio ir kortikosteroidų. Nikorandilio kartu su kortikosteroidais būtina vartoti atsargiai. Jeigu pacientai tuo pat metu vartoja NVPNU, įskaitant acetilsalicilo rūgštį (ir kardiovaskulinės sistemos ligų profilaktikai vartojamomis, ir uždegimą slopinančiomis dozėmis), didėja sunkių komplikacijų, tokių kaip virškinimo trakto išopėjimas, perforacija ir kraujavimas, rizika (žr. 4.4 skyrių). Nikorandilio būtina atsargiai vartoti kartu su kitais vaistiniais preparatais, kurie gali didinti kalio kiekį (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius). Cimetidinas (CYP inhibitorius) ar rifampicinas (CYP3A4 induktorius) reikšmingo poveikio nikorandilio metabolizmui nesukelia. Nikorandilis poveikio acenokumarolio farmakodinamikai nesukelia. 4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis Nėštumas Duomenų apie nikorandilio vartojimą nėštumo metu nėra arba jų nepakanka. Tyrimai su gyvūnais tiesioginio ar netiesioginio kenksmingo toksinio poveikio reprodukcijai neparodė (žr. 5.3 skyrių). Nėštumo metu <Sugalvotas pavadinimas> geriau nevartoti. Žindymas

19

Tyrimų su gyvūnais duomenys rodo, kad nikorandilis nedideliais kiekiais išsiskiria į gyvūnų pieną. Nežinoma, ar nikorandilis išsiskiria į motinos pieną, todėl <Sugalvotas pavadinimas> žindymo laikotarpiu vartoti nerekomenduojama. Vaisingumas Duomenų apie poveikį vaisingumui nepakanka, kad būtų galima įvertinti riziką žmonėms (žr. 5.3 skyrių). 4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus <Sugalvotas pavadinimas> veikia gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus. Kaip ir vartojant kitokių vazodilatatorių, nikorandilio kraujospūdį mažinantis poveikis bei sukeliamas svaigulys ir silpnumo pojūtis gali pabloginti gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus. Toks poveikis gali sustiprėti, jeigu kartu vartojama alkoholio ar kitokių kraujospūdį mažinančių vaistinių preparatų (pvz., vazodilatatorių, triciklių antidepresantų) (žr. 4.5 skyrių). Dėl šios priežasties pacientams reikia nurodyti nevairuoti ir nevaldyti mechanizmų, jeigu atsiranda minėtų simptomų. 4.8 Nepageidaujamas poveikis Saugumo duomenų santrauka Nepageidaujama reakcija, apie kurią klinikinių tyrimų metu pranešta dažniausiai, yra galvos skausmas, kuris pasireiškė daugiau kaip 30% pacientų (ypač pirmosiomis gydymo dienomis) ir buvo dažniausia pasitraukimo iš tyrimo priežastis. Laipsniškas dozės didinimas gali sumažinti tokio galvos skausmo dažnį (žr. 4.2 skyrių). Be to, stebėjimo po nikorandilio pateikimo į rinką metu gauta pranešimų apie sunkias nepageidaujamas reakcijas, įskaitant išopėjimus ir jų komplikacijas (žr. 4.4 skyrių). Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje Praneštų nikorandilio nepageidaujamų reakcijų dažnis apibendrintas toliau pateikiamoje lentelėje, nepageidaujamos reakcijos yra suskirstytos pagal organų sistemų klases (MedDRA) ir dažnį. Dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥1/10), dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai reti <1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka. Labai

dažni Dažni Nedažni Reti Labai reti Dažnis

nežinomas Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Hiperkalemija (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius)

Nervų sistemos sutrikimai

Galvos skausmas

Svaigulys

Akių sutrikimai

Ragenos opa, junginės opa, konjunktyvitas (žr. 4.4 skyrių)

Diplopija

Širdies sutrikimai

Širdies susitraukimų dažnio padidėjimas

Kraujagyslių sutrikimai

Odos kraujagyslių išsiplėtimas su paraudimu

Kraujospūdžio sumažėjimas (žr. 4.4 skyrių)

20

Labai

dažni Dažni Nedažni Reti Labai reti Dažnis

nežinomas Virškinimo trakto sutrikimai

Vėmimas, pykinimas

Virškinimo trakto išopėjimas (stomatitas, aftos, burnos opa, liežuvio opa, plonosios žarnos opa, storosios žarnos opa, išangės opa) (žr. toliau ir 4.4 skyrių)

Kraujavimas iš virškinimo trakto (žr. 4.4 skyrių)

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Kepenų sutrikimai, pvz., hepatitas, cholestazė ar gelta

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Išbėrimas, niežėjimas

Angioneurozinė edema, odos ir gleivinės išopėjimas (daugiausia išangės srities išopėjimas, lytinių organų srities išopėjimas ir išopėjimas aplink stomą) (žr. 4.4 skyrių)

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Mialgija

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Silpnumo pojūtis

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas Virškinimo trakto išopėjimas Gauta pranešimų apie virškinimo trakto išopėjimo komplikacijas (pvz., perforaciją, fistulių arba pūlinių susidarymą), kurios kai kuriems pacientams sukėlė kraujavimą iš virškinimo trakto ir kūno svorio sumažėjimą (žr. 4.4 skyrių). Papildoma informacija Be to, apie toliau išvardytas nepageidaujamas reakcijas IONA (nikorandilio poveikis sergant krūtinės angina, angl. Impact of Nikorandil in Angina) tyrime (jo metu nikorandiliu buvo papildytas standartinis krūtinės anginos gydymas pacientams, kurie sirgo stabiliąja krūtinės angina ir kuriems buvo didelė kardiovaskulinių reiškinių rizika) pranešta skirtingu dažniu (žr. 5.1 skyrių). Dažni Nedažni Labai reti Virškinimo trakto sutrikimai

Kraujavimas iš tiesiosios žarnos

Burnos opa Pilvo skausmas

Odos ir poodinio audinio Angioneurozinė edema 21

sutrikimai Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Mialgija

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema. 4.9 Perdozavimas Simptomai Ūminio perdozavimo atveju tikėtini simptomai gali būti periferinė vazodilatacija kartu su kraujospūdžio sumažėjimu ir refleksine tachikardija. Gydymas Rekomenduojama stebėti širdies funkciją ir taikyti bendrąjį palaikomąjį gydymą. Jeigu toks gydymas neveiksmingas, rekomenduojama didinti plazmos tūrį pakeičiamaisiais skysčiais. Jeigu yra gyvybei pavojinga būklė, reikia apsvarstyti vazopresorių vartojimo reikalingumą. 5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS 5.1 Farmakodinaminės savybės Farmakoterapinė grupė – kiti vazodilatatoriai, vartojami nuo širdies ligų, ATC kodas – C01DX16 Veikimo mechanizmas Nikorandilis (nikotinamido esteris) yra kraujagysles plečianti medžiaga, kuriai būdingas dvigubas veikimo mechanizmas, sukeliantis lygiųjų tonusą palaikančių kraujagyslių raumenų atsipalaidavimą ir venose, ir arterijose. Nikorandilis sukelia kalio kanalus atveriantį poveikį. Toks kalio kanalų suaktyvinimas sukelia kraujagyslių ląstelių membranos hiperpoliarizaciją ir arterijų raumenis atpalaiduojantį poveikį, todėl išsiplečia arterijos ir sumažėja pokrūvis. Be to, kalio kanalų suaktyvinimas sukelia kardioprotekcinį poveikį, kadangi imituojama būklė prieš išemijos pasireiškimą. Dėl nitratinės dalies nikorandilis atpalaiduoja ir kraujagyslių lygiuosius raumenis, ypač venose, kadangi didėja intraceliulinio ciklinio guanozinmonofosfato (cGMF) kiekis. Dėl to daugiau kraujo kaupiasi talpiosiose kraujagyslėse ir sumažėja prieškrūvis. Farmakodinaminis poveikis Nustatyta, kad nikorandilis sukelia tiesioginį poveikį vainikinėms arterijoms (ir normaliems, ir stenoziniams segmentams), nepasireiškiant „apvogimo“ fenomenui. Be to, galinio diastolinio slėgio ir sienelės įtempimo sumažėjimas mažina ekstravaskulinį kraujagyslių pasipriešinimo komponentą. Galiausiai pagerėja deguonies pusiausvyra miokarde ir pagerėja kraujotaka postenozinėse miokardo srityse. Be to, nustatyta, kad nikorandilis sukelia spazmus atpalaiduojantį poveikį ir in vitro, ir in vivo tyrimų metu bei neutralizuoja vainikinių arterijų spazmą, sukeltą metacholino ar noradrenalino. Nikorandilis tiesioginio poveikio miokardo kontraktilumui nesukelia. Klinikinis veiksmingumas ir saugumas IONA tyrimas buvo atsitiktinių imčių, dvigubai koduotas, placebu kontroliuotas tyrimas, kuriame dalyvavo 5126 pacientai (vyresni kaip 45 metų), sergantys lėtine stabiliąja krūtinės angina, gydomi

22

įprastiniais vaistiniais preparatais nuo krūtinės anginos ir turintys didelę kardiovaskulinių reiškinių riziką, apibūdinamą kaip: 1) buvęs miokardo infarktas, arba 2) atlikta vainikinės arterijos šuntavimo operacija, arba 3) yra angiografija patvirtinta vainikinės arterijos liga, arba teigiamas krūvio mėginys paskutinių dvejų metų laikotarpiu kartu su vienu iš šių veiksnių: EKG nustatyta kairiojo skilvelio hipertrofija, kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija ≤45% arba galutinis diastolinis skersmuo >55 mm, amžius ≥65 metų, cukrinis diabetas, hipertenzija, periferinių kraujagyslių liga arba smegenų kraujagyslių liga. Pacientai nebuvo įtraukiami į tyrimą, jeigu jie vartojo sulfonilkarbamidų, kadangi buvo manoma, jog tokiems pacientams palankus poveikis gali nepasireikšti (sulfonilkarbamidų preparatai gali uždaryti kalio kanalus ir todėl neutralizuoti tam tikrą nikorandilio poveikį). Tyrimo stebėjimo laikotarpis, po kurio buvo atliekama vertinamųjų baigčių analizė, buvo nuo 12 iki 36 mėnesių (vidurkis buvo 1,6 metų). Sudedamoji pagrindinė vertinamoji baigtis (mirtis nuo išeminės širdies ligos (IŠL), nemirtinas miokardo infarktas arba neplanuotas gydymas ligoninėje dėl širdies sutrikimo sukelto krūtinės skausmo) pasireiškė 337 pacientams (13,1%), vartojusiems po 20 mg nikorandilio du kartus per parą, grupėje, ir 389 pacientams (15,5%), vartojusiems placebo (rizikos santykis 0,83; 95% pasikliautinieji intervalai (PI) 0,72-0,97; p=0,014). 5.2 Farmakokinetinės savybės Nikorandilio farmakokinetika yra tiesinė nuo 5 mg iki 40 mg. Absorbcija Per burną pavartotas nikorandilis greitai ir visiškai absorbuojamas iš virškinimo trakto nepriklausomai nuo valgio. Absoliutus biologinis prieinamumas yra maždaug 75%. Reikšmingo metabolizmo pirmojo prasiskverbimo pro kepenis metu nebūna. Didžiausia koncentracija plazmoje (Cmax) pasiekiama po maždaug 30-60 minučių. Koncentracija plazmoje (ir plotas po koncentracijos-laiko kreive (AUC)) rodo tiesinį proporcingumą dozei. Vaistinio preparato vartojant kartotinai (du kartus per parą), pusiausvyrinė koncentracija nusistovi greitai (per 4-5 paras). Nusistovėjus pusiausvyrinei koncentracijai, kaupimosi santykis (remiantis AUC) yra maždaug 2, jeigu du kartus per parą vartojama 20 mg tabletė, ir 1,7, jeigu du kartus per parą vartojama 10 mg tabletė. Pasiskirstymas Vaistinio preparato pasiskirstymas organizme išlieka stabilus ir nepriklauso nuo dozės (vartojant terapines dozes). Nikorandilio pasiskirstymo tūris po pavartojimo į veną yra 1,04 l/kg kūno svorio. Tik nedidelis nikorandilio kiekis jungiasi prie žmogaus plazmos baltymų (apskaičiuota jungimosi dalis yra maždaug 25%). Biotransformacija Nikorandilis daugiausia metabolizuojamas kepenyse vykstant denitratinimui, susidaro keli junginiai, kurie poveikio kardiovaskulinei sistemai nesukelia. Nepakitęs nikorandilis plazmoje sudaro 45,5% radioaktyvumo (pagal AUC), o alkoholio metabolitas N-(2-hidroksietilo)-nikotinamidas – 40,5%. Kiti metabolitai sudaro likusius 20% radioaktyvumo (pagal AUC). Nikorandilis daugiausia šalinamas su šlapimu metabolitų forma (pirminė medžiaga žmogaus šlapime (0-48 val. laikotarpiu) sudaro mažiau kaip 1% pavartotos dozės). N-(2- hidroksietil)-nikotinamidas yra metabolitas, kurio randama daugiausia (maždaug 8,9% pavartotos dozės 48 val. laikotarpiu), kiti metabolitai yra nikotinšlapimo rūgštis (5,7%), nikotinamidas (1,34%), N-metil-nikotinamidas (0,61%) ir nikotino rūgštis (0,40%). Šie metabolitai atspindi pagrindinius nikorandilio transformacijos mechanizmus. Eliminacija Koncentracija plazmoje mažėja dviem fazėmis:

• greitoji fazė, kai pusinės eliminacijos laikas yra maždaug 1 valanda (atitinka 96% ekspozicijos iš plazmos);

23

• lėtoji eliminacijos fazė, kuri prasideda praėjus maždaug 12 val. po du kartus per parą vartojamos 20 mg dozės išgėrimo.

Po 4-5 mg dozės pavartojimo į veną (atliekant 5 min. infuziją) bendrasis organizmo klirensas buvo maždaug 40–55 l/val. Nikorandilis ir jo metabolitai daugiausia išskiriami su šlapimu, su išmatomis išskiriama labai nedaug vaistinio preparato. Ypatingos pacientų grupės Duomenų apie kliniškai reikšmingus nikorandilio farmakokinetinių savybių pokyčius rizikos grupių (senyvų žmonių ir pacientų, sergančių kepenų ligomis ar lėtiniu inkstų nepakankamumu) populiacijose negauta. Farmakokinetinė sąveika Gauta duomenų, kad cimetidinas ar rifampicinas (kepenų mikrosomų mišrios funkcijos oksidazių atitinkamai inhibitorius ir induktorius) reikšmingo poveikio nikorandilio metabolizmui nesukelia. 5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo ir galimo kancerogeniškumo ikiklinikinių tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo. Vislumo sumažėjimas Vislumo tyrimai poveikio žiurkių patinų ar patelių gebėjimui poruotis neparodė, tačiau nustatyta, kad vartojant dideles dozes sumažėjo gyvų vaisių ir implantacijos vietų skaičius. Kartotinių dozių toksinio poveikio tyrimų metu nustatyta histopatologinių sėklidžių pokyčių (sumažėjo spermatogeninių ląstelių). Papildomi toksinio poveikio sėklidėms tyrimai parodė, kad sumažėja sėklidžių kraujotaka ir testosterono kiekis kraujyje. Šie rezultatai rodo, kad toksinis nikorandilio poveikis sėklidėms yra susijęs su nuolatiniu kraujotakos sumažėjimu, kurį sukelia širdies išstumiamo kraujo tūrio sumažėjimas. Vaistinio preparato vartojimą nutraukus, nikorandilio sukeltas toksinis poveikis sėklidėms išnyko po 4 savaičių; tai rodo, kad nustatyti pokyčiai yra laikini. Toksinis poveikis embrionui bei peri- ir postnatalinis toksinis poveikis Vaikingoms žiurkėms pavartojus radioaktyviais atomais pažymėto nikorandilio, radioaktyvumas prasiskverbė pro placentą. Po nikorandilio ekspozicijos, kai vartota toksinį poveikį patelei sukelianti dozė, pasireiškė toksinis poveikis žiurkių ir triušių embrionams. Duomenų apie teratogeninį poveikį (žiurkėms ir triušiams) ar nenormalų pre- ar postnatalinį fizinį ar elgsenos vystymąsi (žiurkėms) negauta. 6. FARMACINĖ INFORMACIJA [Įrašyti nacionalinius duomenis] 7. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS [Žr. I priedą – įrašyti nacionalinius duomenis] 8. RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI) [Įrašyti nacionalinius duomenis] 9. RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO DATA

24

[Įrašyti nacionalinius duomenis] 10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA [Įrašyti nacionalinius duomenis]

25

ŽENKLINIMAS

26

INFORMACIJA ANT IŠORINĖS PAKUOTĖS 10 mg ir 20 mg IŠORINĖ DĖŽUTĖ 1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS Ikorel ir susiję pavadinimai (žr. I priedą) 10 mg tabletės Dancor ir susiję pavadinimai (žr. I priedą) 10 mg tabletės Ikorel ir susiję pavadinimai (žr. I priedą) 20 mg tabletės Dancor ir susiję pavadinimai (žr. I priedą) 20 mg tabletės [Žr. I priedą – įrašyti nacionalinius duomenis] nikorandilis 2. VEIKLIOJI (-IOS) MEDŽIAGA (-OS) IR JOS (-Ų) KIEKIS (-IAI) Kiekvienoje tabletėje yra 10 mg nikorandilio. Kiekvienoje tabletėje yra 20 mg nikorandilio. 3. PAGALBINIŲ MEDŽIAGŲ SĄRAŠAS [Įrašyti nacionalinius duomenis] 4. FARMACINĖ FORMA IR KIEKIS PAKUOTĖJE Tabletės 30 tablečių 60 tablečių 5. VARTOJIMO METODAS IR BŪDAS (-AI) Prieš vartojimą perskaitykite pakuotės lapelį. Vartoti per burną. 6. SPECIALUS ĮSPĖJIMAS, KAD VAISTINĮ PREPARATĄ BŪTINA LAIKYTI

VAIKAMS NEPASTEBIMOJE IR NEPASIEKIAMOJE VIETOJE Laikyti vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje. 7. KITAS (-I) SPECIALUS (-ŪS) ĮSPĖJIMAS (-AI) (JEI REIKIA) Kiekvienoje lizdinėje plokštelėje yra sausiklio. Sausiklio nuryti negalima. 8. TINKAMUMO LAIKAS

27

Tinka iki Po atidarymo lizdinėje plokštelėje esančias tabletes suvartoti per 30 dienų. 9. SPECIALIOS LAIKYMO SĄLYGOS [Įrašyti nacionalinius duomenis] 10. SPECIALIOS ATSARGUMO PRIEMONĖS DĖL NESUVARTOTO VAISTINIO

PREPARATO AR JO ATLIEKŲ TVARKYMO (JEI REIKIA) 11. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJO PAVADINIMAS IR ADRESAS [Žr. I priedą – įrašyti nacionalinius duomenis] 12. RINKODAROS TEISĖS NUMERIS (-IAI) [Įrašyti nacionalinius duomenis] 13. SERIJOS NUMERIS Serija 14. PARDAVIMO (IŠDAVIMO) TVARKA [Įrašyti nacionalinius duomenis] 15. VARTOJIMO INSTRUKCIJA 16. INFORMACIJA BRAILIO RAŠTU Ikorel 10 mg [Įrašyti nacionalinius duomenis] Ikorel 20 mg [Įrašyti nacionalinius duomenis]

28

MINIMALI INFORMACIJA ANT LIZDINIŲ PLOKŠTELIŲ ARBA DVISLUOKSNIŲ JUOSTELIŲ 10 mg ir 20 mg lizdinė plokštelė 1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS Ikorel ir susiję pavadinimai (žr. I priedą) 10 mg tabletės Dancor ir susiję pavadinimai (žr. I priedą) 10 mg tabletės Ikorel ir susiję pavadinimai (žr. I priedą) 20 mg tabletės Dancor ir susiję pavadinimai (žr. I priedą) 20 mg tabletės [Žr. I priedą – įrašyti nacionalinius duomenis] nikorandilis Vartoti per burną 2. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJO PAVADINIMAS [Žr. I priedą – įrašyti nacionalinius duomenis] 3. TINKAMUMO LAIKAS EXP Po atidarymo lizdinėje plokštelėje esančias tabletes suvartoti per 30 dienų. 4. SERIJOS NUMERIS Lot 5. KITA Sausiklio nuryti negalima.

29

PAKUOTĖS LAPELIS

30

Pakuotės lapelis: informacija vartotojui

Ikorel ir susiję pavadinimai (žr. I priedą) 10 mg tabletės Dancor ir susiję pavadinimai (žr. I priedą) 10 mg tabletės Ikorel ir susiję pavadinimai (žr. I priedą) 20 mg tabletės

Dancor ir susiję pavadinimai (žr. I priedą) 20 mg tabletės

[Žr. I priedą – įrašyti nacionalinius duomenis]

nikorandilis

Atidžiai perskaitykite visą šį lapelį, prieš pradėdami vartoti vaistą, nes jame pateikiama Jums svarbi informacija. - Neišmeskite šio lapelio, nes vėl gali prireikti jį perskaityti. - Jeigu kiltų daugiau klausimų, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką. - Šis vaistas skirtas tik Jums, todėl kitiems žmonėms jo duoti negalima. Vaistas gali jiems

pakenkti (net tiems, kurių ligos požymiai yra tokie patys kaip Jūsų). - Jeigu pasireiškė šalutinis poveikis (net jeigu jis šiame lapelyje nenurodytas), kreipkitės į

gydytoją arba vaistininką. Žr. 4 skyrių. Apie ką rašoma šiame lapelyje? 1. Kas yra <Sugalvotas pavadinimas> ir kam jis vartojamas 2. Kas žinotina prieš vartojant <Sugalvotas pavadinimas> 3. Kaip vartoti <Sugalvotas pavadinimas> 4. Galimas šalutinis poveikis 5. Kaip laikyti <Sugalvotas pavadinimas> 6. Pakuotės turinys ir kita informacija 1. Kas yra <Sugalvotas pavadinimas> ir kam jis vartojamas <Sugalvotas pavadinimas> sudėtyje yra vaistinės medžiagos, vadinamos nikorandiliu. Jis priklauso vaistų, vadinamų kalio kanalų aktyvintojais, grupei. Vaistas didina kraujotaką širdies kraujagyslėse. Jis pagerina širdies raumens aprūpinimą krauju ir deguonimi ir sumažina širdies raumeniui tenkantį krūvį. <Sugalvotas pavadinimas> vartojama širdies ligos sukeliamų skausmingų įtampos simptomų (krūtinės anginos) profilaktikai ar palengvinimui. Vaistas skirtas suaugusiems pacientams, kurie netoleruoja arba negali vartoti vaistų, vadinamų beta adrenoblokatoriais ir (arba) kalcio kanalų blokatoriais. 2. Kas žinotina prieš vartojant <Sugalvotas pavadinimas> <Sugalvotas pavadinimas> vartoti negalima: • jeigu yra alergija nikorandiliui arba bet kuriai pagalbinei šio vaisto medžiagai (jos išvardytos 6

skyriuje); • jeigu yra mažas kraujospūdis (hipotenzija); • jeigu yra širdies sutrikimų, pvz., kardiogeninis šokas arba kairiojo skilvelio nepakankamumas

su mažu prisipildymo spaudimu, arba širdies dekompensacija arba šokas; • jeigu vartojate vaistų erekcijos sutrikimui gydyti, pvz., sildenafilio, tadalafilio, vardenafilio

(fosfodiesterazės inhibitorių) arba vaistų plautinei hipertenzijai gydyti, pvz., riociguato (guanilatciklazės stimuliatorių). Gali labai sumažėti kraujospūdis;

• jeigu yra mažas kraujo tūris; • jeigu plaučiuose susikaupė skysčių (yra plaučių edema).

31

Įspėjimai ir atsargumo priemonės Pasitarkite su gydytoju arba vaistininku, prieš pradėdami vartoti <Sugalvotas pavadinimas>. Nedelsdami nutraukite nikorandilio vartojimą ir kreipkitės į gydytoją, jeigu pasireiškia bet kuris toliau paminėtas poveikis. • Nikorandilis gali sukelti virškinimo trakto pažeidimų, pvz., opų. Dėl to gali atsirasti tokių

sutrikimų kaip kraujavimas, fistulė, prakiurimas, pūlinys, ypač jeigu sergate divertikulioze (storąją žarną pažeidžiančia virškinimo trakto liga).

• Akių paraudimas, niežėjimas arba patinimas. Tai gali būti akies pažeidimas, todėl nutraukite <Sugalvotas pavadinimas> vartojimą ir nedelsdami kreipkitės į gydytoją.

Toks šalutinis poveikis gali pasireikšti gydymo pradžioje arba vėlesniu gydymo laikotarpiu. Vienintelis galimas tokio poveikio gydymas yra nikorandilio vartojimo nutraukimas. Nevartokite aspirino ar bet kokių vaistų nuo uždegimo (kortikosteroidų). Pasitarkite su gydytoju arba vaistininku, prieš pradėdami vartoti <Sugalvotas pavadinimas>: • jeigu yra mažas kraujospūdis; • jeigu kalio kiekis kraujyje yra mažas ir gydytojas Jums skyrė vartoti kalio papildų, Jūsų inkstų

funkcija sutrikusi arba vartojate kitų kalio kiekį didinti galinčių vaistų; • jeigu yra širdies sutrikimų, pvz., širdies nepakankamumas; • jeigu organizme trūksta gliukozės-6-fosfatdehidrogenazės. Vaikams ir paaugliams <Sugalvotas pavadinimas> nerekomenduojama vartoti vaikams. Kiti vaistai ir <Sugalvotas pavadinimas> Jeigu vartojate ar neseniai vartojote kitų vaistų arba dėl to nesate tikri, apie tai pasakykite gydytojui arba vaistininkui, kadangi <Sugalvotas pavadinimas> gali keisti kai kurių kitų vaistų poveikį. Be to, kai kurie vaistai gali keisti <Sugalvotas pavadinimas> poveikį. Nevartokite šio vaisto ir pasitarkite su gydytoju, jeigu vartojate: • vaistų impotencijai gydyti, pvz., sildenafilio, tadalafilio arba vardenafilio; • vaistų plautinei hipertenzijai gydyti, pvz., riociguato. Pasakykite gydytojui, jeigu vartojate bet kurio iš toliau išvardytų vaistų. • Vaistų didelio kraujospūdžio ligai gydyti. • Kraujagysles plečiančių vaistų. • Kalio kiekį kraujyje didinančių vaistų. • Dapoksetino (vaisto priešlaikinei ejakuliacijai gydyti). • Vaistų uždegimui gydyti (kortikosteroidų, nesteroidinių vaistų nuo uždegimo, pvz., ibuprofeno). • Vaistų depresijai gydyti. • Aspirino (acetilsalicilo rūgšties). <Sugalvotas pavadinimas> vartojimas su alkoholiu Nikorandilis gali sumažinti kraujospūdį. Jeigu gydymo <Sugalvotas pavadinimas> metu vartojate alkoholį, kraujospūdis gali dar labiau sumažėti. Nėštumas, žindymo laikotarpis ir vaisingumas Jeigu esate nėščia, žindote kūdikį, manote, kad galbūt esate nėščia arba planuojate pastoti, tai prieš vartodama šį vaistą pasitarkite su gydytoju arba vaistininku. Nėštumo metu turite vengti vartoti šį vaistą. Ar nikorandilio patenka į motinos pieną, nežinoma. Šio vaisto vartojimo laikotarpiu žindyti nerekomenduojama. Vairavimas ir mechanizmų valdymas <Sugalvotas pavadinimas> gali sukelti svaigulį ar silpnumą. Tokiu atveju nevairuokite, nenaudokite jokių įrankių ir nevaldykite jokių mechanizmų.

32

3. Kaip vartoti <Sugalvotas pavadinimas> Visada vartokite šį vaistą tiksliai, kaip nurodė gydytojas. Jeigu abejojate, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką. Rekomenduojamos dozės - Įprastinė pradinė dozė yra po 10 mg du kartus per parą. - Jeigu Jums ypač dažnai pasireiškia galvos skausmas, gydytojas kelias pirmas dienas

(2-7 dienas) gali skirti vartoti mažesnę dozę (po 5 mg du kartus per parą). - Gydytojas dozę gali didinti iki po 20 mg du kartus per parą, tai priklausys nuo Jūsų poreikio,

reakcijos į gydymą ir toleravimo. Geriausia vieną dozę išgerti ryte ir vieną vakare. Tabletę reikia nuryti (vartoti per burną). Atskirų tablečių negalima išimti iš lizdinės plokštelės iki pat jų vartojimo. 10 mg tabletę galima padalyti į lygias dozes. 20 mg tabletės vagelė skirta tik tabletei perlaužti, jeigu ją visą būtų sunku nuryti. Negalima nuryti sausiklio, kuris yra didesnių tablečių pavidalu viename kiekvienos lizdinės plokštelės gale. Sausiklis pakuotėje yra tam, kad <Sugalvotas pavadinimas> tabletės būtų apsaugotos nuo drėgmės. Ant lizdinės plokštelės yra aiškiai nurodyta, kuri tabletė yra sausiklis. Jeigu netyčia nurysite bet kurią sausiklio tabletę, tai žalingo poveikio nesukels, tačiau turite nedelsdami pasitarti su gydytoju. Ką daryti pavartojus per didelę <Sugalvotas pavadinimas> dozę? Jeigu išgersite daugiau tablečių nei reikia arba bet kurių Jūsų tablečių nuris vaikas, nedelsdami kreipkitės į gydytoją arba vykite į ligoninės skubios pagalbos skyrių. Vaisto pakuotę pasiimkite su savimi. Gali pasireikšti su kraujospūdžio sumažėjimu susijęs poveikis, pvz., svaigulys ar silpnumo pojūtis. Be to, galite pajusti neritmišką ir dažnesnį širdies plakimą. Pamiršus pavartoti <Sugalvotas pavadinimas> Jeigu pamiršite išgerti vaisto dozę, ją suvartokite, kai tik atsiminsite, nebent jau beveik laikas gerti kitą dozę. Negalima vartoti dvigubos dozės norint kompensuoti praleistą dozę. Jeigu kiltų daugiau klausimų dėl šio vaisto vartojimo, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką. 4. Galimas šalutinis poveikis Šis vaistas, kaip ir visi kiti, gali sukelti šalutinį poveikį, nors jis pasireiškia ne visiems žmonėms. Jeigu pasireikš bet kuris toliau išvardytas poveikis, nedelsdami kreipkitės į gydytoją Nikorandilis gali sukelti virškinimo trakto pažeidimų, pvz., burnos, liežuvio, skrandžio, žarnų (plonosios ir storosios) ar išangės opas. Tai gali sukelti tokių problemų kaip kraujavimas (kraujas išmatose ar vėmimas krauju), fistulė (nenormali vamzdelio formos jungtis tarp vienos kūno ertmės ir kitos kūno ertmės ar odos), prakiurimas, pūlinys, kūno svorio mažėjimas. Opų gali atsirasti ir kitose vietose, pvz., odoje, lytinių organų srityje, nosies šnervėse ar aplink stomą (dirbtinę angą išmatoms pašalinti, pvz., kolonostomą ar ileostomą). Kitoks galimas šalutinis poveikis Labai dažnas (gali pasireikšti daugiau kaip 1 iš 10 žmonių) • Galvos skausmas, dažniausiai pasireiškiantis pirmosiomis gydymo dienomis. Gydytojas gali

laipsniškai didinti dozę, kad galvos skausmo dažnis sumažėtų.

33

Dažnas (gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 10 žmonių) • Svaigulys. • Labai dažnas, neritmiškas ar stiprus širdies plakimas (palpitacijos). • Odos paraudimas. • Šleikštulys (pykinimas). • Vėmimas. • Silpnumo pojūtis. Nedažnas (gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 100 žmonių) • Kraujospūdžio sumažėjimas. Retas (gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 1 000 žmonių) • Išbėrimas. • Niežėjimas. • Su fiziniu krūviu nesusijęs raumenų maudimas (mialgija). Labai retas (gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 10 000 žmonių) • Didelis kalio kiekis kraujyje (hiperkalemija). • Raudonos, niežtinčios, patinę ar vandeningos akys (konjunktyvitas). • Akies pažeidimai. • Ragenos pažeidimai. • Odos ir akių pageltimas, šviesios spalvos išmatos, tamsios spalvos šlapimas (tai gali būti kepenų

sutrikimų požymiai). • Veido, lūpų, burnos, liežuvio ar gerklės patinimas, galintis apsunkinti rijimą ar kvėpavimą. • Pilvo maudimas. Dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis) • Matomo vaizdo dvigubinimasis (diplopija). Pranešimas apie šalutinį poveikį Jeigu pasireiškė šalutinis poveikis, įskaitant šiame lapelyje nenurodytą, pasakykite gydytojui arba vaistininkui. Apie šalutinį poveikį taip pat galite pranešti tiesiogiai naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema. Pranešdami apie šalutinį poveikį galite mums padėti gauti daugiau informacijos apie šio vaisto saugumą. 5. Kaip laikyti <Sugalvotas pavadinimas> Šį vaistą laikykite vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje. Ant dėžutės ir lizdinės plokštelės po „Tinka iki/EXP“ nurodytam tinkamumo laikui pasibaigus, šio vaisto vartoti negalima. Vaistas tinkamas vartoti iki paskutinės nurodyto mėnesio dienos. [Įrašyti nacionalinius duomenis] Vaistų negalima išmesti į kanalizaciją arba su buitinėmis atliekomis. Kaip išmesti nereikalingus vaistus, klauskite vaistininko. Šios priemonės padės apsaugoti aplinką. 6. Pakuotės turinys ir kita informacija [Įrašyti nacionalinius duomenis] Rinkodaros teisės turėtojas ir gamintojas [Žr. I priedą - įrašyti nacionalinius duomenis]

34

Šio vaistinio preparato rinkodaros teisė EEE valstybėse narėse suteikta tokiais pavadinimais: [Žr. I priedą - įrašyti nacionalinius duomenis] Šis pakuotės lapelis paskutinį kartą peržiūrėtas [Įrašyti nacionalinius duomenis] Kiti informacijos šaltiniai Išsami informacija apie šį vaistą pateikiama {Valstybės narės /Agentūros} interneto svetainėje

35