Współczesna diagnostyka

i monitorowanie leczenia

zaburzeń hemostazy

Anna Raszeja-SpechtKatedra Biochemii Klinicznej

Zakład Medycyny Laboratoryjnej GUMedWarszawa 12. 10. 2016

Co nowego – pytania:

Czy obserwujemy istotne zmiany w

fizjologii/ patofizjologii krzepnięcia?

Czy zmieniły się schematy postępowania

diagnostycznego?

Czy pojawiły się nowe metody

diagnostyczne?

Czy, kiedy i jak monitorować leczenie

przeciwrzepliwe?

Hemostaza… czyli urok

procesu pięknego i

złożonego …

Skazy krwotoczne =

wrodzona lub nabyta skłonność do

krwawień

Skazy naczyniowe

•Skazy naczyniowe wrodzone: naczyniakowatość, choroby tkanki łącznej

•Skazy naczyniowe nabyte: zespół Schoenleina-Henocha, zaburzenia ściany naczyń i budowy naczyń (kruchość, przepuszczalność naczyń) - plamice

Skazy płytkowe

•Małopłytkowości, nadpłytkowości, zaburzenia funkcji płytek (trombocytopatie)

•Współistnienie zaburzeń jakościowych i ilościowych

Skazy osoczowe

•Skazy osoczowe wrodzone – ilościowe i jakościowe niedobory czynników

•Skazy osoczowe nabyte (awitaminoza K, choroby wątroby, obecność przeciwciał p-czynnikom krzepnięcia)

Zaburzenia mieszane

•Zwiększone zużycie/niedobory: DIC, hiperheparynemia, masywne przetoczenia krwi

Osoczowe niedobory czynników

krzepnięcia – skazy wrodzone

Czynnik Skaza Występowanie/

dziedziczenie

PT APTT

VIII Hemofilia A 1 : 5000, chr. X N ↑

IX Hemofilia B 1 : 30 000, chr. X N ↑

XI Hemofilia C Do 4%, autosomalne* N ↑

vWF vWD Do 1% autosomalne N N lub ↑

VII Hypokonwertynemia 1 : 500 000, autosomalne ↑ N

V 1 : 1 mln, autosomalne ↑ ↑

I Afibrynogenemia <1 : 1 mln, autosomalne ↑ ↑

II <1 : 1 mln, autosomalne ↑ N lub ↑

X 1 : 500 000, autosomalne ↑ N lub ↑

XIII <1 : 1 mln, autosomalne N N

V i VIII Złożona <1 : 1 mln, autosomalne ↑ ↑

II, VII, IX,

X

Złożona <1 : 1 mln, autosomalne ↑ ↑

HEMOFILIA A

PODŁOŻE GENETYCZNE

Gen FVIII sklonowano w 1984 r., lokalizacja: długie ramię chromosomu X

(Xq28). Wielkość genu: 186 000 par zasad, 26 eksonów stanowi 4% genu

(96% to introny)

Inwersja intronu 22 (INT22) – ok. 50%: dystalna (83%), proksymalna (16%)

lub mieszana (1%), inwersja intronu 1 – ok. 2%

Inne duże rearanżacje w obrębie INT22 (Del22, Dup22) – rzadko

Delecje (duże/małe), rzadziej insercje

Liczne mutacje punktowe (> 1200), w obrębie całego genu FVIII

RYZYKO INHIBITORA CZ. VIII:

– największe w przypadku dużych delecji, potem INV22, mutacji

nonsensownych, mutacji splicingowych

– ale: również geny składników układu immunologicznego, rasa, czynniki

środowiskowe)

HEMOFILIA B

PODŁOŻE GENETYCZNE

Gen FIX sklonowano w 1982 r., lokalizacja: długie ramię

chromosomu X (Xq27), wielkość: 34 000 par zasad, 8

eksonów

Opisano ponad 2100 mutacji we wszystkich regionach

genu FIX:

mutacje punktowe (najczęstsze)

mutacje miejsc splicingowych

mutacje „przesunięcia ramki odczytu”

duże delecje/rearanżacje

dziedziczenie, obraz kliniczny, postacie – jak w hemofilii A

ok. 7 razy rzadsza od hemofilii A

CHOROBA VON WILLEBRANDA

epidemiologia

Defekty czynnika von Willebranda występują u

1% populacji.

Najczęstsza skaza, rozpoznawana zbyt rzadko

(postacie łagodne).

Gen VWF: 12p13.3, 52 eksony + 51 intronów

Pseudogen VWF: położony na chromosomie 22

(nieaktywna kopia genu, utrudniająca

diagnostykę genetyczną)

DIAGNOSTYKA MOLEKULARNA JEST

PRZYDATNA W ROZRÓŻNIENIU:

TYPU 1 OD 2

PODTYPÓW TYPU 2 (głównie A i M)

TYPU 2N OD ŁAGODNEJ HEMOFILII A

Erik von Willebrand

1926 r. (Finlandia)

„pseudohemofilia”

Klasyfikacja choroby von Willebrandawg..Medycyna Praktyczna, Zalecenia PTHiT 12, 2008, modyfikacja 2015

Typ Charakterystyka Postaćkliniczna (krwawienia)

1 Częściowy niedobór ilościowy, proporcjonalne obniżenie antygenu i aktywności

Łagodnalubumiarkowana

2A Niedobór jakościowy: upośledzona adhezyjna funkcja płytek, zmniejszenie ilości/brak dużych multimerów

Różna

2B Niedobór jakościowy: wzrost powinowactwa vWF do płytkowej GP Ib/IX,nieprawidłowe/brak dużych multimerów

Różna

2M Niedobór jakościowy: obniżenie powinowactwa vWF do płytkowej GP Ib/IX, brak zmian multimerowych

Różna

2N Niedobór jakościowy: spadek powinowactwa vWF do czynnika VIII

Różna

3 Całkowity niedobór ilościowy z dużym obniżeniem aktywności czynnika VIII

Ciężka

CHOROBA VON WILLEBRANDA

podłoże genetyczne(1)

Typ 1: Szerokie spektrum mutacji, głównie w regionie D4

domeny CK

Typ 2: Mutacje w określonych regionach genu, np. domena A1 VWF w

typie 2B, domena D` w typie 2N, domena A3 przy zaburzeniu

wiązania do kolagenu (2A)

Typ 3: heterozygoty mogą mieć objawy kliniczne! Duże/małe delecje, insercje, szereg mutacji punktowych

Najczęstsza mutacja w Europie (75% polskich rodzin): delecja

punktowa w eksonie 18

czasem dziedziczenie dwóch defektów VWD typu 1

CHOROBA VON WILLEBRANDA

podłoże genetyczne (2)

Zaburzenia modyfikacji potranslacyjnej:

Mutacje w obrębie domeny CK – zaburzenie dimeryzacji VWF

Mutacje w obrębie domen D1-D3 – zaburzenie multimeryzacji VWF

Warianty podtypu 2A

Homozygotyczne: fenotyp typu 3

Badania przesiewowe w kierunku

choroby von Willebranda (1)

TYP Czas krwawienia*

Czas okluzji(PFA-100 lub 200)

Liczba płytek APTT

1(75-80%) N lub Prawidłowa N lub

2A(15%) Prawidłowa N lub

2B Obniżona N lub

2M N lub Prawidłowa N lub

2N N N Prawidłowa

3 Prawidłowa

Med. Prakt. Zalecenia PTHiT, 2008 i 2014

Wg. Hayward, Int J Lab Hemat 2014, 36, 334-340

Badania celowane w przypadku

podejrzenia choroby von Willebranda

(2)TYP VIII:C vWF:Ag vWF:RCo RIPA

1 lub N lub N

2A lub N

2B* lub N lub N StymulacjaRIPA-LD

2M lub

2N N N N

3 lub brak

lub brak Brak (?)

Wg. Hayward, Int J Lab Hemat 2014, 36, 334-340

* vWF – wiązanie ze zmutowaną GPIbα met. ELISA

Schemat postępowania w podejrzeniu

choroby von Willebranda (zespołu vW)

Wywiad

Cechy skazy (częstość, rodzaj, lokalizacja)

Obciążenia rodzinne, choroby przewlekłe

Badanie fizykalne

Cechy i objawy skazy, lokalizacja, choroby predysponujące

Układ krzepnięcia

APTT

Morfologia

PLT

Czas okluzji

(PFA-100) lub inne

Badania podstawowe - celowane

vWF:Ag vWF:RCo

Badania dodatkowe

Multimery

vWF

Wiązanie: kolagen,

cz.VIII, GPIb

vWF w płytkach

Agregacja po botrocetynie

Przeciwciała anty-vWF

Analiza

DNA

PropeptydvWF

cz. VIII:C RIPA

Czas krwawienia (?)

ADAMTS-13 (?)

Zależność ADAMTS-13/ vWF

Prawidłowa hemostaza

Krwawienia

Stosunek:

ADAMTS-13/ vWF

O.30-1.5 μg/ml do 5-15 μg/ml

ADAMTS-13/ vWF

O,30-1,5 μg/ml do <5 μg/ml

Zakrzepica - TTP

ADAMTS-13/ vWF

<O,30μg/ml do <15 μg/ml

RZADKIE OSOCZOWE SKAZY

KRWOTOCZNE (1) dziedziczone w sposób autosomalny

podejrzenie: na podstawie badań podstawowych (APTT, PT, TT) – poza

niedoborem czynnika XIII i alfa2-antyplazminy (badania przesiewowe

prawidłowe, skaza ciężka klinicznie)

leczenie: FFP (poza koncentratem cz. XIII, cz. VII oraz fibrynogenu)

JEDNOSTKI CHOROBOWE: niedobór lub dysfunkcja fibrynogenu (afibrynogenemia, hipofibrynogenemia,

dysfibrynogenemia)

niedobór czynnika VII

niedobór czynnika XI (hemofilia C)

niedobór czynnika X, V, II, skojarzony niedobór czynnika V i VIII

skojarzone niedobory czynników zależnych od wit. K

niedobór czynnika XIII

RZADKIE OSOCZOWE SKAZY

KRWOTOCZNE (2)

dziedziczenie zwykle AR

częstość postaci homozygotycznych:

Niedobór FVII – 1/500 000

Pozostałe: < 1/1 000 000 (poza pewnymi populacjami (Żydzi, Śr. Wschód, Indie),

gdzie częstość niektórych skaz osoczowych jest znacznie większa (np. małżeństwa

osób spokrewnionych)

zwykle zaburzenie ilościowe (typ I), niekiedy jakościowe (typ II)

nosiciele (heterozygoty) – zmienny obraz kliniczny

Podłoże genetyczne: mutacja w genie danego czynnika krzepnięcia, za

wyjątkiem:

skojarzonego niedoboru cz. V i VIII (mutacja genu białka uczestniczącego w

wewnątrzkomórkowym transporcie czynników krzepnięcia)

skojarzonego niedoboru cz. II, VII, IX i X (mutacja genu enzymu uczestniczącego

w metabolizmie wit. K)

NIEDOBÓR FIBRYNOGENU

podłoże genetyczne

mutacje łańcuchów Aα, Bβ, γ

afibrynogenemia, ciężka hipofibrynogenemia – zwykle

mutacje null (delecje, nonsense, miejsc splicingowych),

niekiedy mutacje prowadzące do upośledzonej sekrecji

hipofibrynogenemia – dziedziczenie AD (często heterozygoty

pod względem mutacji null)

dysfibrynogenemia – zwykle dziedziczenie AD (w 90%

missense, czasem delecje/insercje)

„POLSKIE FIBRYNOGENY” – Poznań, Zabrze, Kraków, Gdańsk

Interpretacja wyników oznaczeń APTT, PT i

TT u pacjenta z objawami skazy krwotocznej

Rodzaj zaburzenia Badania uzupełniające APTT PT TT

Niedobór czynników VIII, IX, XI,

choroba von Willebranda

Oznaczenia w/w czynników,

próby korekcyjne (APTT)P N N

Niedobór czynnika VII, złożone

niedobory czynników K-zależnych

(niewielkie)

Oznaczenia czynników II, VII, X N P N

Niedobór II, V, X, złożone niedobory

czynników K-zależnych (znaczne),

zaburzenia po masywnych transfuzjach

Oznaczenia w/w czynników,

próby korekcyjne (APTT, PT)

P P N

Hypo i dys-fibrynogenemie, choroby

wątroby, DIC, obecność heparyny

Oznaczenia fibrynogenu,

dimeru D, FDP,

czas batroksobinowy

(reptylazowy),

testy parakoagulacji

P P P

Ważne – opracowanie schematów postępowania!

Osoczowe zaburzenia krzepnięcia

– skazy nabyte

Leczenie VKA (acenokumarol, warfaryna)

II, VII, IX, X – zależne od witaminy K

Niedobory pokarmowe, zespoły złego wchłaniania

II, VII, IX, X – zależne od witaminy K

Niewydolność wątroby Większość czynników

Amyloidoza Czynnik X

Nowotwory mieloproliferacyjne Czynnik V

DIC Większość czynników

Nabyty zespół von Willebranda vWF, VIII

Nabyta hemofilia A Czynnik VIII

Masywne przetoczenia krwi, leczenie heparyną Większość czynników (+ płytki)

Schemat diagnostyczny

w nabytej hemofilii

Izolowany przedłużony APTT

Potwierdzenie lub wykluczenie kontaminacji heparyną…

Test mieszania 1:1, PP:NPP, 37°C, czas 0 i 2h

Korekcja w czasie 0 i 2h

Podejrzenie niedoboru czynników –oznaczyć cz. VIII, IX, XI i XII

Niedobór pojedynczego czynnika

Brak korekcji (lub słaba)

Podejrzenie inhibitora: oznaczyć LA, cz. VIII, IX, XI

LA ujemny ORAZ izolowane obniżenie VIII (hamowanie zależne od czasu)

Miano inhibitora cz. VIII (j.Bethesda)

Nabyta hemofilia A

Konieczna korelacja z objawami klinicznymi!

LA dodatni

Antykoagulant tocznia

Konieczna korelacja z objawami klinicznymi

International Journal of Laboratory HematologyVolume 36, Issue 3, pages 398-407, 18 APR 2014 DOI: 10.1111/ijlh.12210

Schemat diagnostyczny

w podejrzeniu DIC

Wywiad: przyczyny DIC + cechy krwawienia

Badanie fizykalne: cechy krwawienia, choroby współistniejące…

Badania przesiewowe i uzupełniające

Przesiewowe

Liczba płytek

APTT, PT, TT, BtT

Fibrynogen

Uzupełniające I

AT, DD, FDP, MF, C

Uzupełniające II

TAT, PAP

Czynniki osoczowe i płytkowe *

• *Plazminogen, αAP, PAI-1, t-PA, czynniki V, VII, VIII, trombomodulina, TF, PF4, βTG, TXA2….

tromboelastografia

• Biomarkery molekularne: F1+2, FPA, Fib b-β 15-42 i 1-118, peptydy z cz. IX i X

Zmodyfikowane wg. Int.J.Lab.Hem 2014, 36, 228-236

oraz 2016, 38, 151-159

Badania laboratoryjne w

ostrym i przewlekłym DIC

Parametr Ostry DIC Przewlekły DIC

PLT <100 G/L ↓↑ lub N

PT ↑↑ ↑ lub N

APTT ↑↑ ↑ lub N

TT ↑↑ ↑ lub N

Fibrynogen ↓↓↓ ↓↑ lub N

Erytrocyty-morfologia Fragmentocyty N

Dimer D (FDP)* ↑↑ ↑ lub N

AT ↓ ↓

Białko C ↓ ↓ lub N

Zmodyfikowane wg. Int.J.Lab.Hem 2014, 36, 228-236

oraz 2016, 38, 151-159

Kryteria diagnostyczne ostrego DICalgorytm do stosowania w przypadku znanej choroby

podstawowej – skala punktowa wg ISTH

Badania Wynik Punktacja

PLT – liczba (G/L) >10050-100< 50

012

DD NormaUmiarkowany wzrostDuży wzrost

123

Fibrynogen (g/L) >1,0<1,0

01

Przedłużony PT O mniej niż 3 sO 3-6 sO więcej niż 6 s

012

Rozpoznanie DIC-u Od 5 pkt.

Ocenę należy powtarzać codziennie!

Kryteria diagnostyczne przewlekłego DIC

Badania Wynik Punktacja

Czy pacjent ma schorzenie sprzyjające rozwojowi DIC?

TakNie

20

PLT – liczba (G/L)

Dynamika zmian PLT

>100<100Wzrost/Bez zmian /Spadek

01

-1/0/1

Przedłużony PT

Dynamika zmian PT

O mniej niż 3 sO więcej niż 3 sWzrost/ Bez zmian/Spadek

01

1/0/-1

DD

Dynamika zmian DD

NormaWzrostWzrost/Bez zmian/Spadek

01

1/0/-1

AT (stężenie/aktywność) NormaZmniejszenie

-10

Białko C NormaZmniejszenie

-10

TATF1+2 lub inne

NormaZmniejszone

-10

Rozpoznanie przewlekłego DIC-u Gorsze rokowanie Od 5 pkt

Różnicowanie stanów z

przedłużonym APTT - podsumowanie

Badania Ostry DIC Nabyta

hemofilia

Antykoagulant

tocznia

Heparyna

APTT ↑↑↑ ↑↑↑ ↑↑↑ ↑↑

PT ↑↑ N N N lub ↑

TT ↑↑↑ N N ↑↑↑

Fibrynogen ↓↓↓ N N N lub ↓ (met.)

Cz. VIII ↓ ↓↓↓ N lub ↓ N

Inne czynniki ↓↓↓ N lub ↓ N lub ↓ N

DD ↑↑↑ +/- 0 0

Krwawienie ++++ ++++ 0 +/-

Zakrzepica MODS 0 ++/+/- 0

Przypadek

65-letnia kobieta została skierowana na konsultację specjalistyczną przezstomatologa z powodu silnego krwawienia podczas ekstrakcji zęba. Wewczesnym dzieciństwie wykazywała skłonność do krwawień z nosa oraz doprzedłużających się krwawień z drobnych skaleczeń. Nie obserwowanowylewów do mięśni ani stawów.

Obecnie leczona z powodu szpiczaka; przyjmuje okresowo leki przeciwzapalne zpowodu bólów stawowych.

Zlecono badania przesiewowe układu krzepnięcia:

BT PLT APTT PT-INR Fib

min G/L s g/L

>15 220 42 1,1 3,3

Diagnoza?

Zaburzenia hemostazy pierwotnej?

Wrodzone czy nabyte?

Płytki – aktywacja i sekrecjawg. Raszeja-Specht A,.w: Skrypt dla studentów WL „Online” GUMed 2012

ADP, ATP,

Serotonina

Ca++, Mg++

TXA2

PF4, βTG

P-selektyna

vWF, V, VIII, XI, I,

HMWK

PDGF,

trombospondyna

PAI-1

Witronektyna

Fibronektyna

Białko C i S

Adhezja Agregacja

Aktywacja i sekrecja

Ziarnistości gęste

Ziarnistości alfa

Badanie liczby płytek

krwi

Metoda: tradycyjna lub analizatory hematologiczne (np. metoda impedancyjna vs. optyczna)

Zaburzenia: małopłytkowości lub nadpłytkowości

Fałszywie zmniejszona liczba płytek: mikroskrzepy, tworzenie agregatów, małopłytkowość rzekoma, obecność tzw. płytek olbrzymich….

Fałszywie zwiększona liczba płytek: obecność fragmentów RBC lub WBC oraz zanieczyszczeń analizatora lub odczynników, znaczna mikrocytoza RBC…

Raszeja-Specht A., Topolewska I. Acta Hemat .Pol. 2013

Metody badania czynności

krwinek płytkowych

Testy ogólne - czas krwawienia, czas okluzji (PFA-100), czas tworzenia skrzepu (Xylum), tromboelastometria

Badania adhezji i agregacji płytek - w osoczu PRP lub w pełnej krwi (agregometria – impedancyjna, optyczna, przepływowa, szybkie testy funkcji -RPFA, badania reologiczne….

Pomiary markerów aktywacji:

β-tromboglobulina, czynnik płytkowy 4

metabolity TXA2 w moczu

rozpuszczalna P-selektyna (sCD62P) i serotonina

Badania metodami cytometrii przepływowej

wykrywanie krążących zaktywowanych płytek

wykrywanie mikropęcherzyków pochodzenia płytkowego

wykrywanie krążących agregatów płytkowych

Ocena aktywności prokoagulacyjnej

Badanie polimorfizmu glikoprotein i genów płytkowych

WRODZONE TROMBOCYTOPATIE

trombastenia Glanzmanna

zespół Bernarda-Souliera

zaburzenia wydzielania

ziarnistości płytkowych (choroby

puli magazynowej), np. zespół

szarych płytek

defekty receptorów płytkowych

(np. receptora dla kolagenu)

LICZBA PŁYTEK ZWYKLE

PRAWIDŁOWA lub

ŁAGODNA MAŁOPŁYTKOWOŚĆ

TROMBASTENIA GLANZMANNA

Mutacje genów kodujących glikoproteiny GPIIb (ITGA2B) i GPIIIa (ITGB3) na

chromosomie 17q21 (położone blisko siebie) – opisano > 100 mutacji,

wrodzony defekt syntezy kompleksu glikoprotein IIb/IIIa (receptor dla

fibrynogenu, trombospondyny, fibronektyny)

TYP 1: ekspresja GPIIb/IIIa < 5%

TYP 2: ekspresja GPIIb/IIIa 10-20%

WARIANT: ekspresja GPIIb/IIIa > 50%(funkcja kompleksu upośledzona)

obraz kliniczny: ciężka skaza skórno-śluzówkowa od wczesnego dzieciństwa

diagnostyka: przedłużony czas krwawienia, liczba płytek w normie, brak

agregacji pod wpływem ADP, kolagenu, kw. arachidonowego, adrenaliny,

agregacja pod wpływem rystocetyny prawidłowa

ZESPÓŁ BERNARDA-SOULIERA

mutacje genów kodujących glikoproteiny GP1BA, GP1BB, GP9

wrodzony defekt syntezy kompleksu Gp Ib/IX/V (receptor dla czynnika von

Willebranda)

obraz kliniczny: ciężka skaza skórno-śluzówkowa

diagnostyka: przedłużony czas krwawienia, umiarkowana małopłytkowość,

obecne płytki olbrzymie, brak agregacji pod wpływem rystocetyny (pod

wpływem pozostałych agonistów - prawidłowa)

Haemophilia

Volume 21, Issue 6, pages e510-e513, 31 JUL 2015 DOI: 10.1111/hae.12777

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/hae.12777/full#hae12777-fig-0001

Stare i nowe leki

przeciwkrzepliwe

Poziom „1” – TF/VIIa – TFPI, NAPc2

Poziom „2” – inhibitory Xa – pentasacharydy

(Fondaparinuks – Arixtra; Rywaroksaban –

Xarelto; Apiksaban - Eliquis)

Poziom „3” - bezpośrednie inhibitory

trombiny (Dabigatran- Pradaxa)

Schemat działania bezpośrednich i

pośrednich inhibitorów IIa i Xa

Raszeja-Specht A., Badanie i diagnoza 12, 2012

Działanie BDA - rywaroksabanu i dabigatranu

Rywaroksaban Dabigatran

Działanie antykoagulacyjne Anty-Xa Anty-IIa

Biodostępność 80% 6-7%

Początek działania Po 30 min (Tmax 2,5-4 h) Po 30 min (Tmax 0,5-3 h)

Czas działania

Czas połowicznej eliminacji

24 h

5-9 h (starsi do 13 h)

24-36 h

7-9 h (starsi do 14 h)

Droga eliminacji Nerkowa i wątrobowa* Nerkowa 80%, z żółcią 20%

Interakcja za dietą i alkoholem Niewielka lub brak

Interakcja z lekami Tak, inhibitory P450 i Gp-P Tak, inhibitory pompy H+ i

inh./akt. Gp-P

Dawkowanie Stałe

Monitorowanie leczenia Brak wskazań w warunkach standardowych *

Zastosowanie w ciąży i laktacji Przeciwwskazane

Zastosowanie w ciężkich chorobach

nerek

Ostrożne lub przeciwwskazane

Powrót do normy po odstawieniu leku 24 h 24-36 h

Antidotium Problematyczne, kosztowne (Idarucimab/Dabigatran)

Badania laboratoryjne w

monitorowaniu leczenia dabigatranem

PT - INR

APTT

TT (zmodyfikowany – w osoczu rozcieńczonym osoczem prawidłowym)

ECT

Materiał do badań:

osocze pacjentów leczonych

dawka terapeutyczna Pradaxa – 75-120-220 mg/dobę, p.o.

Badania laboratoryjne w monitorowaniu

leczenia rywaroksabanem

Aktywność anty-Xa

PT wyrażany jako INR-RIVA

Czas dRVVT (?)

APTT

Dawka terapeutyczna/profilaktyczna:

Xarelto 10-15-20 mg/dobę, p.o.

Interferencja nowych leków

przeciwkrzepliwych w badaniach układu

krzepnięcia

Dabigatran

(Pradaxa)

Rywaroksaban

(Xarelto)

PT ↑ ↑↑↑

APTT ↑↑↑ ↑↑

TT ↑↑↑↑ bz.

Fibrynogen (Clauss) Obniżony lub bz. (?) bz.

Czynniki – metody

koagulometryczne

Obniżone Obniżone

LA – dRVVT (APTT?) Fałszywie dodatni Fałszywie dodatni ↑ ↑

AT chromogenna (Xa)

AT chromogenna (IIa)

bz

↑

↑

bz

Białko C i S

(koagulometrycznie)

↑↑ ↑

APCR – koagulometrycznie

(APTT)

↑ ↑

ECT ↑↑ -

Int J Lab Hem 2013, 35, 262

Int J Lab Hem 2014, 36, 261-268

Wnioski: czego nie oznaczać -

ostrożna interpretacja (?)

AT – zawyżona, maskuje niedobór

Fibrynogen - zaniżony (met. Claussa)

APC-R – zawyżony, maskuje defekt

PC i PS – można, ale nie-koagulometrycznie…

LA i inne – silny wpływ, fałszywie dodatni?

Inne – czynniki krzepnięcia…

BDA

Rywaroksaban Dabigatran

Anty-Xa Anty-IIa

Apiksaban

PT

przesiew

Anty-Xa

monitorowanie

Anty-Xa

monitorowanieAPTT

przesiew

dTT lub ECT

monitorowanie

wg. Raszeja- Specht A., A. Michno,

Diagnostyka Laboratoryjna 2015, 51, 221-228

Schemat monitorowania leczenia - BDA

Badanie pacjenta

ze skłonnością do krwawieńwg. Raszeja-Specht A. i wsp. Praktyczne aspekty koagulologii, 2001

(modyfikacja 2016)

Wywiad: rodzinny + cechy krwawienia

Badanie fizykalne – cechy krwawienia, choroby współistniejące

Badania przesiewowe

Płytkowe i naczyniowe

Liczba płytek

Rozmaz krwi obwodowej

Czas okluzji, tromboelastometria…

Adhezja, agregacjaReakcja uwalniania

Cytometria przepływowa

Krzepnięcie

APTTPT

TT (FIB!!!)

Oznaczanie czynnikówInhibitory

vWF…

Fibrynoliza

DDTTPlg

alfa2antyplazmina

Czynnik XIII

Schemat badania pacjenta

z cechami zakrzepicymodyfikacja 2016

Wywiad: incydenty zakrzepowo-zatorowe, choroby towarzyszące, rodzinny

Badanie fizykalne: objawy zakrzepicy lub zatorowości + wyniki badań radiologicznych, scyntygraficznych itp.

Badania przesiewowe

Morfologia krwi (WBC, RBC, płytki)

Profil lipidowyi wątrobowy

Badania uzupełniające podstawowe

AT Białko C Białko S APCRMutacja Leiden

Badania uzupełniające dodatkowe

PlazminogenPAI-1

tPA

Kofaktor II heparyny

Homocysteina

Mutacja MTHFR

TAFI

TFPI

Czynniki

vWF, VIII, IX, XI, XII

Czynnik II

Mutacja G20210A

LA aPL, aCL

Hemostaza:APTT, PT, TT, fibrynogen