I Módulo 402 – Problema 05 I Thiago Almeida Hurtado – Turma VII 1) Definir e exemplificar síndromes paraneoplásicas, explicando: dermatomitose, tromboflebie

migratória, hipercalemia, SIADH, Lambert Eaton, síndrome de Cushing e osteoartropatia hipertrófica

1) Síndromes paraneoplásicas • São distúrbios clínicos os quais não podem ser diretamente atribuídos aos efeitos de massa ou invasão do

tumor primário ou metastático. o Produção de substâncias pelas células tumorais

§ Induzem respostas hormonais, hematológicas, dermatológicas e neurológicas. § Tumores como o carcinoma pulmonar de pequenas células e carcinoides produzem ampla

variedade de hormônios peptídeos e são causas comuns de síndromes paraneoplásicas. § Quase todos os tipos de tumor apresentam potencial para produção de hormônios/citocinas

ou indução de respostas imunológicas. o Redução de substâncias habitualmente presentes no organismo, levando ao aparecimento de

sintomas o Resposta imunitária ao tumor

• O aparecimento do quadro clínico pode ser sincrônico ao do tumor, ou pode preceder ou suceder o seu diagnóstico.

o Os sinais, sintomas e alterações metabólicas associados aos distúrbios paraneoplásicos podem passar despercebidos no contexto de um câncer e seu tratamento.

o Manifestações clínicas atípicas em pacientes com câncer devem levantar suspeitas acerca de uma possível síndrome paraneoplásica.

• O tratamento do tumor em si pode levar a resolução da síndrome • Em casos que o tumor não é tratável, é possível resolver os sintomas paraneoplásicos.

2) Síndromes paraneoplásicas endócrinas

• Hormônios podem ser produzidos a partir de fontes eutópicas ou ectópicas o Por exemplo, a produção de ACTH é eutopica nas células corticotrópicas da adeno-hipófise o Por exemplo, a produção de ACTH é ectópica em células no CPPC.

• Muitos hormônios são produzidos em baixos níveis a partir de uma ampla variedade de tecidos, além de suas fontes endócrinas clássicas. Portanto, a produção ectópica de hormônios se refere com frequência a uma alteração quantitativa, e não absoluta na expressão tecidual.

o Fisiologia anormal associada a produção de hormônios por células neoplásicas o Regulação anormal da produção hormonal (defeito do feedback) o Processamento peptídico anormal

• Os mecanismos moleculares para a produção anormal de hormônios são:

o Rearranjos genéticos o Desdiferenciação celular (hormônios

como hCG, PTHrP e alfafetoproteína são típicos em estágios precoces de desenvolvimento tumoral)

§ Liberação de certas vias de sinalização previamente inibidas.

• A produção hormonal ectópica e desregulada pode gerar morbidade substancial e complicar o plano de tratamento oncológico.

o Além disso, as endocrinopatias podem ser manifestações de câncer oculto.

• Entre as síndromes endócrinas paraneoplásicas mais comuns, estão a hipercalcemia por produção excessiva de PTHrP e outros fatores, a hiponatremia em razão do excesso de vasopressina e a síndrome de Cushing causada pela produção ectópica de ACTH.

I Módulo 402 – Problema 05 I Thiago Almeida Hurtado – Turma VII a) Hipercalcemia causada por produção ectópica de proteína relacionada com o paratormônio

• Ocorre em até 20% dos pacientes com câncer • Mais comum nos canceres de pulmão, cabeça e pescoço, pele, esôfago, amam. Trato geniturinário,

mieloma múltiplo e linfomas • Existem diversas causas humorais, contudo, o fenômeno esta frequentemente associado a:

o Produção excessiva de PTHrP § Gera osteólise local e hipercalemia

o Esse hormônio também pode alterar o inicio e progressão de tumores atuando por meio de vias de sobrevivência e quimiocina.

o Hormônio que desempenha um papel fundamental no desenvolvimento ósseo, além de regular a proliferação e diferenciação celular em outros tecidos.

§ Produção mediada pelas vias de sinalização hedgehog e fatores de transcrição Gli, mutação em oncogenes (Ras)

§ Lesões ósseas metastáticas são mais propensas a produzir esse hormônio do que a metástase para outros tecidos.

§ Ativa a via de sobrevivência AKT e receptor de quimiocina CXCR4

• Produção de PTHrP estimulada por mutações em oncogenes, expressão alterada dos fatores de transcrição viral ou celulares e fatores de crescimento locais.

o Produção excessiva de 1,25-di-hidroxivitamina D § Aumento da absorção gastrintestinal de Cálcio.

o Citocinas osteolíticas e mediadores inflamatórios • Clínica

o Paciente com diagnóstico de câncer com achado laboratorial de hipercalcemia (é menos frequente ser um achado “pré-câncer”)

o Quando os níveis de cálcio estão extremamente aumentados (> 3,5 mmol/L) § Fadiga § Alteração do estado mental § Desidratação

• Diagnóstico o Hipercalcemia de início recente, com níveis séricos extremamente elevados de Cálcio sérico. o Presença de hipercalciúria e hipofosfatemia o Alcalose metabólica o Baixos níveis de PTH o Níveis elevados de PTHrP o Níveis elevados de 1,25-di-hidroxivitamina D (pacientes com linfomas) o Diagnóstico Diferencial à hiperparatireoidismo primário

§ Níveis elevados de PTH (hiperparatireoidismo primário) § Acidose hiperclorêmica

• Tratamento o Retirada do excesso de cálcio da dieta, medicamentos e soluções IV o Hidratação com soro fisiológico (diluição do cálcio sérico e estimula eliminação na urina) o Em casos graves (hipercalcemia que ameaça a vida), utilizar diuréticos de alça como a

furosemida o Administração de fósforo por VO o Diálise em casos de hipercalcemia grave, quando os demais tratamentos sejam ineficazes ou

quando os tratamentos apresentem resultados muito lentos.

I Módulo 402 – Problema 05 I Thiago Almeida Hurtado – Turma VII b) Síndrome da secreção inapropriada de hormônio antidiurético associada a tumor (SIADH)

• A vasopressina é um hormônio antidiurético geralmente produzido pela neuro-hipófise • Pode ser causada por diversas doenças não neopláscias, como traumatismo do SNC, infecções e

medicamentos. • É frequente em tumores como o CPPC e tumores carcinoides. • Ainda não se sabe o mecanismo de ativação desse gene, contudo, hipóteses relacionam a expressão

desse gene a desrepressão desse gene. • Clínica

o A maioria é assintomática, apresentando hiponatremia (concentração sérica de sódio baixa) nos testes bioquímicos de rotina. A gravidade dos sintomas reflete a rapidez da instalação e a gravidade da hiponatremia (em geral é de evolução gradual, contudo, pode ser exacerbada por hidratação IV ou administração de novos medicamentos)

o Fraqueza o Letargia o Náuseas o Confusão o Depressão do estado mental o Convulsões o A produção ectópica de vasopressina leva ao desenvolvimento gradual de hiponatremia

• Diagnóstico o Hiponatremia e redução da osmolalidade sérica quando a osmolalidade urinária se encontra

aumentada ou normal o Excreção de sódio normal ou aumentada a menos que haja depleção de volume o Diagnóstico diferencial

§ Outras causas de hiponatremia (disfunção renal, suprarrenal ou tireóidea) § Outras causas de estimulação da vasopressina (lesões do SNC, doença pulmonar,

náuseas) e mecanismos circulatórios subsequentes (hipotensão, insufciencia cardíaca, cirrose hepática)

o A dosagem de vasopressina geralmente não é necessária para definir o diagnóstico. • Tratamento

o Correção da hiponatremia de forma gradual (exceto em casos de risco de vida) § Restrição hídrica para volume inferior ao débito urinário § Monitoramento da quantidade e

qualidade de líquidos administrados o O tratamento do câncer pode levar a um

decréscimo lento da produção de vasopressina o Taxa de correção do sódio deve ser lenta,

evitando alterações hídricas rápidas e possível ocorrência de mielinólise central da ponte

o Medicamentos para redução da produção de vasopressina

§ Demeclocina (inibe ação do hormônio no túbulo distal renal)

§ Conivaptana (antagonista do receptor não peptídeo V2)

§ Tolvaptana (antagonista da vasopressina) c) Síndrome de Cushing causada por produção ectópica de hormônio adrenocorticotrófico

• A produção ectópica de ACTH representa cerca de 10 a 20% dos casos de síndrome de Cushing o A síndrome de Cushing apresenta sintomas variados, entretanto, os mais comuns envolvem

obesidade e alterações cutâneas progressivas. § Depósitos de gordura no corpo

I Módulo 402 – Problema 05 I Thiago Almeida Hurtado – Turma VII § Estrias na pele § Emagrecimento e pele frágil § Cicatrização lenta § Acne

• Presente principalmente em tumores neurendócrinos e CPPC • Aumento na da expressão do gene da pró-opiomelanocortina (POMC), o qual codifica o ACTH, em

conjunto com hormônio estimulador dos melanócitos (MSH), beta-lipotropina e outros peptídeos. o Expressão aberrante do gene POMC causada por alteração de um promotor (transcreve exon

que codifica ACTH), contudo, como esse produto não apresenta sequencia de sinalização necessária ao processamento da proteína, ele não é secretado.

o Aumento da produção de ACTh ocorre com a expressão menos abundante e desregulada de POMC. Contudo, os tumores não apresentam maquinário enzimático necessário para processar essa proteína adequadamente, levando a liberação desse peptídeo na forma de fragmentos grandes e biologicamente inativos, em conjunto com quantidades relativamente pequenas de ACTH ativo e processado.

• Raramente, o hormônio liberador da corticotrofina (CRH) é produzido por tumores das células das ilhotas pancreáticas, CPPC, câncer medular da tireoide, tumores carcinoides ou carcinoma da próstata

o Quando em níveis elevados, pode causar hiperplasia da hipófise pela corticotrofina e síndrome de Cushing.

o Os tumores produtores de CRH algumas vezes também produzem ACTH, aumentando a possibilidade de um mecanismo parácrino para a produção de ACTH.

• A síndrome de Cushing pode ser gerada por um mecanismo independente do ACTH, devido a expressão ectópica de vários receptores acoplados à proteína G nos nódulos suprarrenais.

• Clínica o Pacientes hipercortisolêmicos raramente apresentam manifestações clínicas. o Pacientes com síndrome de ACTH ectópico geralmente manifestam de forma menos evidente o

ganho de peso e a redistribuição centrípeta de gordura. o Diagnóstico diferencial à outras causas de síndrome de Cushing (adenomas hipofisários,

adenomas da suprarrenal, excesso iatrogênico de glicocorticoides) o Retenção hídrica o Hipertensão arterial o Hipopotassemia o Alcalose metabólica o Intolerância à glicose o Psicose causada por esteroides o Alterações na pele à hiperpigmentação, fragilidade cutânea acentuada e formação fácil de

equimoses o Hipopotassemia grave à os elevados níveis de cortisol exercem atividade através do receptor

de mineralocorticoides, pois, os níveis elevados de cortisol geralmente não conseguem ser degradados pela enzima (a qual, fisiologicamente inativa-o e impede essa molécula de se ligar aos receptores renais de mineralocorticoides)

• Diagnóstico o Níveis de cortisol livre urinário 2x a 4x mais elevados do que o normal o Nível plasmático de ACTH superior a 22 pmol/L o O ACTH ectópico não responde à supressão com glicocorticoides (diagnóstico diferencial com

tumores hipofisários secretores de ACTH) § Exceto em tumores carcinoides!!

o Exames de imagem (tomografia computadorizada ou RM) são úteis na investigação em caso de suspeita de lesões carcinoides, permitindo biópsia e caracterização da produção hormonal.

o Cateterismo de seio petroso à uma relação de 3:1 entre o ACTH no seio petroso e o na periferia é altamente sugestiva de fonte hipofisária de ACTH.

• Tratamento

I Módulo 402 – Problema 05 I Thiago Almeida Hurtado – Turma VII o O excesso de cortisol pode levar a depressão ou alterações na personalidade o Transtornos metabólicos como o diabetes melito e hipopotassemia podem agravar a fadiga o Dificuldade de cicatrização e predisposição às infecções podem complicar o tratamento cirúrgico

dos tumores. o As infecções oportunistas são muitas vezes a principal causa de morte nos portadores dessa

condição § Aumento do risco de tromboembolismo venoso (o câncer apresenta uma alteração dos

fatores de coagulação) o Medidas para redução dos níveis de cortisol

§ O tratamento do câncer subjacente pode reduzir os níveis de ACTH, contudo, raramente de forma suficiente para normalizar o cortisol.

§ Administração de agentes que visam reduzir ou bloquear a síntese ou ação dos esteroides (frequentemente, é a estratégia de tratamento mais prática para esses casos)

o A retirada cirúrgica das adrenais não é uma medida prática para a maioria dos pacientes, contudo, deve ser considerada durante a cirurgia para tratamento do câncer ou se o tumor subjacente não for passível de ressecção e o prognóstico for de resto favorável.

o Reposição de glicocorticoides para evitar insuficiência suprarrenal

o Infelizmente, em muitos pacientes, a doença evolui apesar do tratamento clínico.

3) Síndromes Paraneoplásicas Hematológicas • Pode ocorrer aumento na contagem de granulócitos, plaquetas e eosinófilos na maioria dos pacientes com

distúrbios mieloproliferativos. • A extensão dessas síndromes acompanha a

evolução do câncer • Não são tão bem compreendidas quanto as

endócrinas, pois os hormônios ectópicos e citocinas responsáveis ainda não foram bem caracterizadas nos tumores sólidos.

a) Tromboflebite migratória • A trombose venosa profunda e a embolia pulmonar são os distúrbios trombóticos mais comuns nos

pacientes com câncer. • A tromboflebite migratória ou recorrente pode ser a manifestação inicial do câncer. • Quase 15% dos pacientes que apresentam trombose venosa profunda ou embolia pulmonar são

diagnosticados com câncer • Pacientes com câncer sempre estão dispostos a fenômenos tromboembólicos

o Estão acamados ou imobilizados o Tumores podem obstruir ou reduzir o fluxo sanguíneo o A trombose venosa profunda é cerca de 2x mais frequente no pós-operatório de pacientes com

câncer o Coagulos podem ser formados pela liberação de procoagulantes ou citocinas a partir de células

tumorais ou células inflamatórias associadas, ou ainda, pela adesividade ou agregação plaquetária. As moléculas por trás desse processo ainda não foram bem estudadas.

o Uso de agentes quimioterápicos que estão associados a lesão endotelial (bleomicina, análogos da talidomida, cisplatina, carmustina...)

I Módulo 402 – Problema 05 I Thiago Almeida Hurtado – Turma VII o Pacientes com câncer apresentam maior risco de serem portadores da síndrome do

antifosfolipídeo, em que o organismo produz auto-anticorpos, predispondo a formação de coágulos.

• Clínica o Em geral se apresentam com edema ou dor na perna o Hipersensibilidade o Aumento da temperatura local o Rubor o Em casos de embolia pulmonar

§ Dispneia § Dor torácica § Síncope § Taquicardia § Cianose § Hipotensão

o Entre os cânceres mais associados a casos tromboembólicos, estão o pulmonar, o pancreático, o gastrintestinal, o mamário, o ovariano, o geniturinário, os linfomas e os tumores cerebrais.

• Diagnóstico o Em pacientes com trombose venosa profunda

§ Pletismografia de impedância § Ultrassonografia com compressão bilateral das veias da perna

• Pacientes com segmento incompressível apresentam trombose venosa profunda • Caso a USG for normal e ocorrer forte suspeita de TVP, realizar a flebografia

para pesquisar defeitos no enchimento da luz o Em pacientes com embolia pulmonar

§ Rx torácica § ECG § Gasometria arterial § Cintilografia de ventilação-perfusão (desigualdade na perfusão segmentar reflete

êmbolo pulmonar) • Achados duvidosos devem sofrer investigação para trombos na perna,

recebendo anticoagulantes casos esses sejam detectados. Caso contrário, realizar angiografia pulmonar

o Pacientes sem diagnóstico de cÂncer e que apresentem episódio inicial de tromboflebite ou embolia pulmonar não necessitam de exames adicionais para a pesquisa de câncer, sendo suficientes a anamnese e exame físico detalhado, devido a grande variedade de locais primários.

§ Contudo, caso o coágulo for refratário ao tratamento, apresentar localização incomum, se a troboflebite for migratória ou recorrente, está indicada a investigação de câncer subjacente.

• Tratamento o Heparina não fracionada ou heparina de baixo peso molecular por no mínimo 5 dias, instituindo

a varfina em 1 ou 2 dias. o Pacientes com contraindicação de heparina devem ser considerados para a instalação de um

filtro na VCI com o objetivo de prevenir embolia pulmonar. o Pacientes com cÂncer submetidos a cirurgia de grande porte devem ser considerados para

tratamento profilático com heparina ou uso de botas pneumáticas § Pacientes com câncer de mama submetidas a quimioterapia e pacientes com cateteres

implantados devem ser considerados para profilaxia. 4) Sindromes Paraneoplásicas Cutâneas

a) Dermatomiosite • Paciente apresenta eritema ou telangiectasias dos nós dos dedos, peito e região peri-orbitária

I Módulo 402 – Problema 05 I Thiago Almeida Hurtado – Turma VII • Causada por múltiplos tumores • Etiologia desconhecida • Doença inflamatória crônica do tecido conjuntivo

que compromete pele e músculos • É idiopática, ou seja, não se sabe bem sua

etiopatogenia. Entretanto, sabe-se que apresenta relação com a auto-imunidade (apresentando relação e classificação conforme HLA)

o Ataque de células contra antígeno muscular específico, gerando alterações nas fibras musculares e endotélio capilar (o endotélio é o principal fator na patogênese)

o Ativação da imunidade celular por apoptose, citocinas pró-inflamatórias (pode levar à trombose) • Algumas drogas e viroses podem levar ao desenvolvimento dessa condição • Lesões cutâneas e musculares agravadas pelo sol. • Quando causada por neoplasias pode ter início agudo, com manifestações cutâneas precoces e intensas,

presença de necrose. o As alterações musculares são tardias, contudo, apresentam gravidade progressiva e resistência a

corticoides. • A gravidade da doença não está associada a ocorrência de malignidade do tumor. • Ocorre principalmente: câncer de ovário, estômago, linfoma não Hodfkin, câncer de testículo, próstata,

pênis, melanoma, timoma, neoplasias uterinas, sarcoma de Kaposi, meningioma, leucemia, neoplasias renais e do trato geniturinário.

• Em 40% dos casos, o diagnóstico da neoplasia pode anteceder a DM. • A miosite pode melhorar com o tratamento da neoplasia. • O prognóstico é afetado pela associação com a neoplasia, aumentando mortalidade e morbidade da

doença. 5) Síndromes Paraneoplásicas Reumáticas

a) Osteoartropatia Hipertrófica • Manifestação reumática da neoplasia • É uma condição que deve ser precocemente diagnosticada, pois indica um possível acometimento

subjacente a outra parte do organismo o Casos primários são extremamente raros!

• Sua fisiopatologia ainda não foi bem esclarecida, contudo, algumas teorias estão relacionadas a: o Defeito na coagulação à facilita degranulação e liberação de fatores de crescimento o Aumento da atividade fibrinolítica o Maior produção de colágeno e alfa-1-pro-colágeno

• Desenvolvimento de baqueteamento digital em mãos e peés, periostite em ossos longos e artrite simétrica e progressiva (principalmente nos joelhos, tornozelos, cotovelos, punhos e metacarpofalangeanas)

o Dor intensa em membros inferiores, melhorando com a sua elevação • Classificada em primária e secundária

o Primária à hereditária e aparece durante a infância o Secundária à manifesta-se tardiamente e frequentemente está associada com neoplasias e

doenças infecciosas. Geralmente acompanha neoplasias intrá-torácicas (como carcinoma broncogênico e tumores pleurais)

• A remoção do tumor primário geralmente ocasiona a resolução dos sintomas, contudo, podem ser utilizados AINE´s e corticoesteróides para controlar a artrite.

b) Síndrome de Lambert Eaton • É uma síndrome miastênica auto-imune

o Redução na condução e transmissão de impulsos na junção neuro-muscular o Disfunção nos canais de cálcio pré-sinápticos que leva a uma redução na quantidade acetilcolina

liberada em resposta a estimulação nervosa

I Módulo 402 – Problema 05 I Thiago Almeida Hurtado – Turma VII • Cerca de 60% dos casos está associado a neoplasias, principalmente a CPPC • Fraqueza muscular proximal, principalmente em membros inferiores, tronco e cintura escapular • Comprometimento de músculos bulbares e extra-oculares • O diagnóstico pode ser confirmado por características clínicas e estimulação repetitiva do nervo

(eletromiografia)

2) Enumerar as principais neoplasias (divididas por gênero) no Brasil e no Mundo • Atualmente, 8,2 milhões de pessoas morrem por ano de câncer

no mundo. No Brasil, foram registradas 189.454 mortes por câncer em 2013 (INCA). Para 2016, estima-se a ocorrência de mais de 596 mil casos da doença no País

• Entre os homens, são esperados 295.200 novos casos, e entre as mulheres, 300.870. O tipo de câncer mais incidente em ambos os sexos será o de pele não melanoma (175.760 casos novos a cada ano), o que corresponde a 29% do total estimado.

o Homens § Próstata (61.200 novos casos/ano), § Pulmão (17.330), § Cólon e reto (16.660), § Estômago (12.920), § Cavidade oral (11.140), § Esôfago (7.950), § Bexiga (7.200), § Laringe (6.360) § Leucemias (5.540).

o Mulheres § Cânceres de mama (57.960), § Cólon e reto (17.620), § Colo do útero (16.340), § Pulmão (10.860), § Estômago (7.600), § Corpo do útero (6.950), § Ovário (6.150), § Glândula tireoide (5.870) § Linfoma não-Hodgkin (5.030).

• Estima-se, para o Brasil, biênio 2018-2019, a ocorrência de 600 mil casos novos de câncer, para cada ano. Excetuando-se o câncer de pele não melanoma (cerca de 170 mil casos novos), ocorrerão 420 mil casos novos de câncer. O cálculo global corrigido para o sub-registro, segundo MATHERS et al., aponta a ocorrência de 640 mil casos novos. Essas estimativas refletem o perfil de um país que possui os cânceres de próstata, pulmão, mama feminina e cólon e reto entre os mais incidentes, entretanto ainda apresenta altas taxas para os cânceres do colo do útero, estômago e esôfago.

• A distribuição da incidência por Região geográfica mostra que as Regiões Sul e Sudeste concentram 70% da ocorrência de casos novos; sendo que, na Região Sudeste, encontra-se quase a metade dessa incidência. Existe, entretanto, grande variação na magnitude e nos tipos de câncer entre as diferentes Regiões do Brasil. Nas Regiões Sul e Sudeste, o padrão da incidência mostra que predominam os cânceres de próstata e de mama feminina, bem como os cânceres de pulmão e de intestino. A Região Centro-Oeste, apesar de semelhante, incorpora em seu perfil os cânceres do colo do útero e de estômago entre os mais incidentes. Nas Regiões Norte e Nordeste, apesar de também apresentarem os cânceres de próstata e mama feminina entre os principais, a incidência dos cânceres do colo do útero e estômago tem impacto importante nessa

I Módulo 402 – Problema 05 I Thiago Almeida Hurtado – Turma VII população. A Região Norte é a única do país onde as taxas dos cânceres de mama e do colo do útero se equivalem entre as mulheres.

3) Explicar as técinas de histopatologia e imuno-histoquímica, explicando sua importância para

tratamento e diagnóstico. • Os estudos em Patologia estão fundamentadas nas morfologias macroscópica e microscópica, que

apresentam correlações anatomoclínicas, melhorando a compreensão da fisiopatologia de diversas doenças. 1) Técnicas Histpoatológicas

• Coleta (biópsia) à primeira etapa, consiste na retirada de uma amostra de tecido para a investigação

o Pode ser cirúrgica, endoscópica (órgãos ocos), por punção (não há necessidade de abrir a cavidade do organismo), cirúrgica ampla (retirada de peças grandes ou órgãos)

o Denomina-se espécime a amostra removida durante biópsia, sendo armazenadas em cassetes histológicos

• Fixação à a remoção de qualquer material do organismo gera o início de um processo de autodigestão. A fixação evita esse processo de degradação e impede a proliferação de MO, preservando a morfologia do tecido. Os agentes fixadores mais utilizados são o formol tamponado e o líquido de Bouin

• Desidratação à remoção da água dos tecidos, sendo o método mais empregado as soluções alcóolicas • Clarificação/diafanização à etapa em que o álcool é removido, preparando-a para penetração da parafina. É

frequentemente utilizado o xilol, substancia que torna o tecido mais claro/transparente. • Inclusão à mesmo após os processos supracitados, as amostras de tecido ainda são extremamente frágeis,

devendo ser endurecido com uma substância de consistência firme. O endurecimento facilita o corte em camadas finas

o Geralmente, utiliza-se a parafina nesse processo, por endurecer rapidamente e preencher os locais anteriormente ocupados pela água.

• Microtomia à depois de endurecido, o bloco de parafina deve ser cortado em seções extremamente finas, que permitam a visualização do tecido ao microscópio. Utiliza-se o micrótomo, aparelho de precisão que consegue cortar até 5 a 15 micrômeros. Após o processo de corte, os tecidos são montados em lâminas de vidro

• Coloração à como as seções de parafina são incolores, não são visualizáveis ao microscópio de luz, devendo, portanto, ser corados para a análise.

o Deve haver a remoção e dissolução da parafina, ocorrendo reidratação por meio de uma série de soluções de álcool em concentrações decrescentes.

o Coração por diversos métodos, sendo o mais comum hematoxilina e eosina

§ Hematoxilina: Corante básico, que cora os ácidos nucleicos dos núcleos

§ Eosina: Corante ácido, que irá colorir os componentes básicos predominante no citoplasma celular

o Após essa etapa, os cortes são protegidos por lamínula e tornam-se passíveis de análise por MO.

2) Técnicas de Imuno-Histoquímica • A imuno-histoquímica tem como intuito localizar antígenos e proteínas específicas em tecidos, a partir do

princípio de ligação específica antígeno-anticorpo. • É uma técnica extremamente utilizada no diagnóstico de células anormais, como as encontradas em

neoplasias (busca por marcadores moleculares específicos).

I Módulo 402 – Problema 05 I Thiago Almeida Hurtado – Turma VII o A visualização dessa interação pode ser obtida, por exemplo, pela conjugação do anticorpo a uma

enzima peroxidase, a qual irá catalisar uma reação a qual produzirá cor. • Há o estudo de um corte congelado/parafinado de um

tecido, ao contrário da citoquímica, em que são analizados suabes, esfregaços sanguíneos ou aspirados.

• Para que a técnica seja realizada de forma satisfatória, os seguintes pré-requisitos devem ser cumpridos:

o O antígeno deve permanecer no local original, isolúvel e disponível e deve ser reconhecível pelo anticorpo (ligando-se especificamente a esse)

o Devem ser conhecidos todos os elementos teciduais de ligação ao anticorpo

o Deve ser conhecido a sequencia de ligação anticorpo-antígeno, assim como as características químicas do anticorpo.

• Geralmente são utilizados soros policlonais (reagem com diversos epítopos de um antígeno) ou monoclonais (reagem com um único epítopo). Geralmente são obtidos através da imunização de animais. Podem ser obtidos os seguintes soros:

o Total à possui diversos anticorpos e proteínas circulantes

o Fração de Ig´s à possui anticorpos, contudo, de especificidade diversa

o Soro de afinidade isolada à possui anticorpos específicos e vestígios de contaminantes

• Podem ser utilizados os seguintes métodos: o Direto à anticorpo primário possui o marcador

(reduz a amplificação do sinal) o Indireto simples à anticorpo secundário possui o

marcador (maior sensibilidade do que o direto) o Método Peroxidase Anti-Peroxidase à utilização de anticorpo primário e

secundário, e ligação de um complexo PAP ao anticorpo secundário (aumento de sensibilidade)

o Método Alkaline Phospatase anti-Alkaline phospatase ( APAAP) à método semelhante ao PAP, contudo utiliza como marcados a fosfatase alcalina ao invés da peroxidase.

o Método de avidina-biotina à detecta pequenas quantidades de antígenos, apresentando elevada sensibilidade e versatilidade.

§ A avidina e a biotina se ligam formando um complexo extremamente estável e indissociável. § A ligação entre biotina e moléculas como enzimas e anticorpos é possível § A avidina pode ser marcada com uma variedade de substancias como

enzimas, metais pesados ou fluorocromos § A avidina pode ser usada como “ponte” entre moléculas biotiniladas

I Módulo 402 – Problema 05 I Thiago Almeida Hurtado – Turma VII § streptABC à biotinlação do anticorpo secundário (aplicação do complexo streptavidina-

biotina)

§ LSAB à biotinilação do anticorpo secundário (aplicação de streptavidina) o Métodos de polímero à técnica mais sensível, permitindo detectar quantidades baixíssimas de

antígeno. § Polímero de esqueleto interno à esqueleto central apresenta-se

acoplado a anticorpos secundários e moléculas propiciadoras de visualização, geralmente feito de dextrano.

• Direto à utilização de anticorpo primário ligado a esqueleto de dextrano

• Indireto à utilização de anticorpo secundário ligado a esqueleto de dextrano

4) Explicar a importância do aconselhamento genético e do painel do CA de mama 1) Aconselhamento genético

• Aconselhamento Genético (AG) o American Society of Human Genetics à processo de auxiliar as pessoas a compreender e se adaptar

às implicações médicas, psicológicas e familiares decorrentes da contribuição genética para uma determinada afecção.

o OMS à esclarecimento de ordem genética, que visa a prevenção de genótipos responsáveis por enfermidades e/ou defeitos congênitos, por meio da identificação prospectiva ou retrospectiva das uniões que sejam capazes de produzir tais alterações

o Comunicação sobre os riscos de ocorrência ou recorrência familiar de certas anomalias genéticas. o O paciente deve:

§ Compreender amplamente as implicações relacionadas a doença genética em discussão, entendendo completamente a condição genética e seu surgimento

§ Conhecer as opções que a medicina atual oferece para terapêutica ou redução dos riscos (profilaxia)

§ Conhecer o apoio psicoterápico fornecido o O profissional de saúde deve fornecer auxílio ao

paciente em todas as etapas de sua vida, avaliando o ambiente e a história familiar para determinar o risco para condições herdadas, oferecendo assistência em testes genéticos, diagnóstico, prevenção e administração de doença, e orientação psicológica e ética para auxiliar os pacientes nas tomadas de decisões, nos cuidados autônomos à saúde e decisões reprodutivas. A principal proposta do AG não é modificar comportamentos, e sim aumentar as informações do paciente para que esse possa tomar decisões de forma mais racional (o médico não deve impor restrições, como sugerir, indicar ou exigir condutas aos pacientes atendidos, como decisão reprodutiva).

I Módulo 402 – Problema 05 I Thiago Almeida Hurtado – Turma VII § Devem ser discutidos também os riscos, benefícios e limitações dos testes genéticos

propostos o O aconselhamento genético é geralmente presente em áreas como: pré-natal, câncer e pediatria.

• Etapas do Aconselhamento Genético o Definição e/ou confirmação do diagnóstico

§ Anamnese detalhada (estudo da genealogia) • O histórico familiar determina a transmissão da doença por um dos genitores ou se

essa é decorrente de uma nova mutação. • Exame físico focaliza variações físicas ou anomalias que sejam úteis para o

diagnóstico • Exames complementares para averiguar características “ocultas” ao exame físico

(como ECG para verificar dilatação aórtica na síndrome de Marfan ou Rx para acondroplasia)

• Exame do cariótipo (detecta anomalias genéticas, inclui ou excui cromossomopatias e detecta genes responsáveis por afecções de origem gênica)

o Estimativa de risco § Análise técnica dos riscos genéticos à gravidade da anomalia, efeitos morfofuncionais,

letalidade e provável diagnóstico. o Comunicação e tomada de decisão

§ Após o estabelecimento e/ou confirmação do diagnóstico clínico deve-se interagir com a família para que ela entenda o que ocorreu, comunicando os fatos médicos (diagnóstico, tratamento, prognóstico e causas da doença) sobre a criança ou paciente e os possíveis riscos genéticos

• Aplicações do AG o Diagnóstico pré-natal e pré-implantação de condições genéticas, doenças que exibem padrão de

herança mendeliana com início na idade adulta e infância, doenças multifatoreais e anomalias de origem materno-fetal.

o Aconselhamento e testes genéticos devem ser considerados na avaliação inicial de pacientes com câncer de mama, alguns tipos de leucemia e câncer colorretal familiar, pois esta informação contribii para decisões clínicas (cirurgia, radioterapia e terapia sistêmica)

o Em doenças comuns, o AG atua como um “programa educacional”, orientando o paciente acerca da tomada de decisões acerca do uso de teste preditivo e opções reprodutivas, promovendo comportamentos que melhorem a saúde, facilitem a compreensão dos riscos genéticos e previnam doenças.

§ Prevenção primária à evita o surgimento de doenças genéticas e anomalias congênitas (informa sobre o risco de ocorrência ou recorrência de problema genético e informa acerca das opções terapêuticas atuais)

• Ex: prevenção de exposição a teratógenos conhecidos, suplementação com ácido fólico, utilização de vacinas pré-concepção

§ Prevenção secundária à programas de rastreamento para diagnóstico precoce da doença genética, tendo como principal objetivo prevenir ou amenizar seus efeitos

• Ex: diagnóstico pré-natal, rastreamento bioquímico, ultrassom e cariótio fetal § Prevenção terciária à tratamento das consequências genéticas, prevenindo danos maiores.

Consiste em um diagnostico tardio, buscando amenizar as complicações de saúde e inserir o individuo na sociedade.

• Ex: terapias de apoio, fisioterapia, fonoaudiologia, psicologia, terapia ocupacional... 2) Painel Genético do CA de mama

• Aproximadamente de 10 a 30% dos casos de câncer de mama são atribuídos a fatores hereditários, contudo, a penetrância dos genes herdáveis é variável. Vários desses genes estão relacionados também a outras neoplasias.

I Módulo 402 – Problema 05 I Thiago Almeida Hurtado – Turma VII • Mutações germinativas nos genes BRCA1 e BRCA2 são responsáveis por aproximadamente 50% do risco para

câncer de mama hereditário. Os 50% restante se devem a uma combinação dos efeitos produzidos por mutações em genes de penetrância variada.

• Painéis NGS (next generation sequencing): painéis utilizados para pesquisa de genes os quais apresentem correlação positiva com o câncer de mama. É uma poderosa ferramenta para estudos de genômica estrutural e funcional, com ampla utilização na prática clínica. Mais de 50 tipos de câncer hereditário foram descritos e sua grande maioria é causada por variantes com transmissão autossômica dominante de alta penetrancia, sendo essencial o screening desses genes para identificação do risco de desenvolvimento do câncer em uma família.

o NGS 1 à BRCA1 e BRCA2 o NGS 2 à o restante

5) Descrever o estadiamento TNM • É um procedimento de extrema importância, pois permite um prognóstico preciso e decisão do tratamento

de acordo com a classificação TNM. A adição de números aos 03 componentes da classificação indica a extensão da doença maligna.

o T: extensão do tumor primário § Tx: tumor não pode ser avaliado § T0: não há evidencia de tumor primário § Tis: carcinoma in situ

o N: ausência ou presença e a extensão de metástase em linfonodos regionais § NX: os linfonodos regionais não podem ser avaliados § N0: ausência de metástase em linfonodos regionais

I Módulo 402 – Problema 05 I Thiago Almeida Hurtado – Turma VII o M: presença de metástases à distância

§ MX: presença de metástases não pode ser avaliada § M0: ausência de metástase à distancia § M1: metástase a distância

• A prática de se dividir os casos de câncer em grupos (estádios) se baseia no fato de que as taxas de sobrevida são muito maiores nos casos que as doenças encontram-se restritas a um certo órgão do que para aquelas nos quais a doença se estende além do órgão de origem.

o Auxilia o médico a planejar o tratamento o Indica prognóstico o Auxilia na avaliação dos resultados de tratamento o Facilita a troca de informação entre centros de tratamento o Contribui para pesquisa contínua sobre o câncer

• O sistema TNM trabalha prioritariamente com a classificação por extensão anatômica da doença, determinada clínica e histopatologicamente (quando possível).

• A classificação TNM apresenta alguns princípios o Todos os casos devem ser confirmados microscopicamente o Após definir as categorias, elas podem ser agrupadas em estádio, sendo que o estádio clínico é

essencial para selecionar e avaliar o tratamento, enquanto o histopatológico fornece dados mais precisos para prognóstico e calcular resultados finais do tratamento.

o Caso houver dúvida quanto a categoria correta T, N ou M, deve ser escolhida a categoria inferior. o No caso de tumores múltiplos em um órgão, o tumor com a maior categoria T deve ser classificado e

a multiplicadade ou o número de tumores deve ser indicado entre parênteses. Em cânceres bilaterais simultâneos de órgãos pares, cada tumor deve ser classificado independentemente

• O sistema TNM apresenta duas classificações para cada localização anatômica o TNM à classificação clínica, tendo como base evidencia surgida do exame físico, exames de

imagem, endoscopia, biópsia, exploração cirúrgica e outros exames relevantes o pTNM à classificação histopatológica pós cirúrgica, tendo como base as evidencias conseguidas

antes do tratamento, complementadads ou modificadas pela evidencia adicional conseguida através da cirurgia e do exame histopatológico. A subclassificação (em X, 0 ou números) segue o mesmo princípio da classificação TNM.

§ pT à avaliação histopatológica do tumor primário, exigindo sua ressecção ou biópsia § pNs à avaliação hisitopatológica do linfonodo regional, necessitando de sua remoção para

provar a ausência de metástase • O linfonodo sentinela deve ser indicado por (sn), e é definido como o primeiro

linfonodo a receber drenagem linfática do tumor primário. Caso ele contenha um tumor metastático, isso significa que os outros linfonodos podem conter tumor. Pode existir mais de um linfonodo sentinela

§ pM à avaliação microscópica de metástases a distância o Células tumorais isoladas à são células isoladas ou que formam grupamentos celulares pequenos,

geralmente sendo detectados por imuno-histoquímica ou métodos moleculares. Geralmente não demonstram atividade metastática, devendo se enquadrar em M0 ou N0.

§ (i-) à achados morfológicos negativos para CTI § (i+) à achados morfológicos positivos para CTI § (mol -) à achados não morfológicos negativos para CTI § (mol +) à achados não morfológicos positivos para CTI

o Graduação histopatológica à informações posteriores, relativas ao tumor primário, sendo usualmente registradas pela letra “G”

§ GX à grau de diferenciação não pode ser avaliado § G1 à bem diferenciado § G2 à moderadamente diferenciado § G3 à pouco diferenciado § G4 à idiferenciado (os graus 3 e 4 podem ser combinados em algumas classificações)

I Módulo 402 – Problema 05 I Thiago Almeida Hurtado – Turma VII o Símbolos adicionais

§ M à utilizado para indicar a presença de tumores primários múltiplos em uma única localização

§ Y à utilizado em casos nos quais a classificação é realizada durante ou após uma terapia multimodal inicial, representando a extensão real do tumor no momento do exame. Não é uma estimativa da extensão do tumor antes da terapia

§ r à tumores recedivados após intervalo livre de doença § A à indica que a classificação é determinada pela primeira vez por autópsia § L à invasão linfática § V à invasão venosa § C à fator de certeza da validade da classificação de acordo com métodos diagnósticos

empregados § R à ausência ou presença de tumor residual após o tratamento.

• O grupamento por estádios é o agrupamento de diversas categorias TNM, devendo assegurar que cada grupo seja homogenio em termos de sobrevida.

6) Explicar tudo sobre CA de mama • O câncer de mama pode ser definido como uma proliferação de células epiteliais malignas que revestem os

ductos ou lóbulos da mama. • Tirando o câncer de pele, as neoplasias epiteliais da mama são a causa mais comum de câncer em mulheres.

o Em consequência dos avanços no tratamento e na detecção precoce, a taxa de mortalidade por esse câncer vem decrescendo exponencialmente.

• As neoplasias mais comuns são as epiteliais, sendo raros os sarcomas e os linfomas.

1) Aspectos genéticos • O câncer de mama é uma doença clonal (uma única célula transformada torna-se capaz de expressar o

potencial maligno) o Portanto, o câncer de mama pode existir por um longo período como uma doença não invasiva ou

doença invasiva, contudo, não metastática. • 10% das neoplasias de mama estão ligadas a mutações nas células da linhagem germinativa. As mutações

abaixo também podem ser responsáveis por casos de CA de mama esporádicos (mutações no gene p53 são observados em cerca de 40% das neoplasias de mama)

o Síndrome de Li-Faumeni à mutações hereditárias no gene de supressão tumoral p53, levando a aumento na incidência de câncer de mama, sarcomas osteogênicos e outras neoplasias malignas.

o Mutações hereditárias no gene PTEN o Mutações no gene supressor de tumor BRCA1 e BRCA2à BRCA1 é um gene encontrado no locus

17q21 enquanto o BRCA2 é um gene localizado no locus 13q12 que codifica uma proteína que funciona como fator de transcrição envolvido na reparação gênica.

§ As mulheres que herdam um alelo mutante desse gene apresentam probabilidade de 60 a 80% de desenvolver câncer de mama, e cerca de 33% de desenvolver câncer de ovário.

§ Quando presente em homens, esses apresentam uma maior probabilidade de desenvolver câncer de próstata e mama.

§ Essas mutações podem ser rapidamente detectadas, devendo ocorrer o aconselhamento genético dessas pacientes de modo adequado.

§ Mulheres com histórico familiar e descendentes de judeus asquenazes devem ser encaminhadas a programas de rastreamento genético, devido a elevada probabilidade de mutação específica do gene BRCA1.

§ Mutações nesse gene ainda nãõ foram bem estabelecidas em casos de CA de mama esporádicos.

I Módulo 402 – Problema 05 I Thiago Almeida Hurtado – Turma VII o Oncogene (receptor do fator erbB2/HER2) à mutação presente em cerca de 25% dos casos do

câncer de mama. A hiperexpressão desse gene pode contribuir para a transformação do epitélio mamário humano e é alvo de terapia sistêmica eficaz adjuvante no contexto de doença metaplásica.

2) Epidemiologia • O CA de mama é uma doença dependente de hormônios, portanto, mulheres sem ovários funcionais (e que

não receberam reposição estrogênica) não desenvolvem essa doença. o Mulheres asiáticas, em comparação com as norte-americanas ou europeias ocidentais apresentam

um risco de apenas 10 a 20% de apresentar CA de mama, pois apresentam concentrações menores de estrógenos e progesterona circulantes.

o Uso de contraceptivos orais, apesar de proporcionarem um efeito protetor contra tumores epiteliais ovarianos e neoplasias endometriais, aumentam o risco do CA de mama.

o O uso de terapia de reposição hormonal aumenta muito o risco do CA de mama (além de doenças cardiovasculares)!

§ Aumenta o risco de recorrência em mulheres que já tiveram diagnóstico de câncer de mama. • As três datas na vida de uma mulher que exercem maior impacto sobre a incidência de CA de mama são:

menarca, primeira gestação a termo e a menopausa. o As mulheres cuja menarca ocorre aos 16 anos de idade apresentam 50 a 60% do risco de

desenvolver CA de mama em relação a uma menina cuja menarca ocorra aos 12 anos. o Uma menopausa que ocorre 10 anos antes da média de idade (52 anos), seja ela natural ou induzida

cirurgicamente, reduz cerca de 35% o risco de câncer de mama durante a vida. o As mulheres que tem sua primeira gestação a termo por volta dos 18 anos apresentam um risco de

30 a 40% menor de ter CA de mama em comparação com as nulíparas. • Ainda não se sabe ao certo o papel da dieta na etiologia desse tipo de câncer

o Uma ingestão calórica elevada aumenta o risco (menarca precoce, idade mais avançada da menopausa e aumento das concentrações de estrôgenio na pós menopausa, devido ao aumento da atividade de aromatase nos tecidos adiposos)

o Obesidade à fator de risco para a incidência e recorrência desse tipo de câncer o Consumo moderado de álcool eleva o risco o Uso crônico do ácido acetilsalicílico em baixas doses está relacionado a redução da incidência de CA

de mama. • A irradiação é um fator de risco em mulheres antes dos 30 anos (“jovens”)

o Fluoroscopias múltiplas o Tratamento da doença de Hodgkin (tumor nos gânglios linfáticos)

3) Etiologia e Patogenia • Os principais fatores de risco para desenvolvimento de CA de mama são hormonais e genéticos, portanto,

podem ser divididos em casos esporádicos (relacionados à exposição hormonal) e hereditários (associados a mutações germinativas)

a) Hereditário • A herança de um gene susceptível é a causa primária de aproximadamente 12% dos cânceres de mama • A probabilidade de etiologia hereditária aumenta com múltiplos parentes de primeiro grau afetados, quando

mulheres são afetadas antes da menopausa e/ou tem múltiplos canceres, ou quando existem membros familiares com outros canceres específicos.

• Mutações nos genes BRCA1 e BRCA2 são responsáveis pela maioria dos cânceres atribuídos a mutações únicas e cerca de 3% de todos os cânceres de mama. Mutações em BRCA1 geram um maior risco de desenvolvimento de carcinoma ovariano.

• A maioria dos genes sucetíveis para cÂncer de mama são supressores de tumores que apresentam um papel importante na reparação do DNA, controle cíclico das células e regulação da apoptose em diversos tecidos.

b) Esporádicos • Os maiores fatores de risco estão relacionados a principalmente exposição hormonal: sexo, idade da

menarca e menopausa, história reprodutiva, amamentação e estrogênios exógenos.

I Módulo 402 – Problema 05 I Thiago Almeida Hurtado – Turma VII o A exposição hormonal aumenta o número de células alvo em potencial, estimulando o crescimento

mamário durante a puberdade, ciclos menstruais e gravidez. o A exposição estimula ciclos de proliferação celular na mama, o que inevitavelmente expõe as células

a dano do DNA. o Uma vez que as células pré-malignas estão estabelecidas, o estímulo hormonal pode estimular o seu

desenvolvimento. o Metabólitos do estrógeno podem gerar mutações ou radicais livres causadores de dano no DNA em

células e em sistemas de modelos animais. o Variantes dos genes envolvidos na síntese e metabolismo estrogênicos podem aumentar o risco de

câncer de mama. • São em sua maioria RE-positivos e ocorrem em mulheres pós-menopausadas.

c) Carcinogênese e Progressão Tumoral • Lesões iniciais, como hiperplasia ductal atípica e lobular atípica, podem ser causadas por mudanças

proliferativas, devido a um aumento da expressão dos receptores hormonais ou regulação anormal da proliferação.

o Marcada, por exemplo, pela perda da heterozigosidade hormonal, a qual é raramente detectada em alterações proliferativas típicas, contudo está quase sempre presente no carcinoma in situ.

• A célula de origem dos cânceres mamários é de interesse clínico, já que tem importância para tratamento e etiologia. O tipo mais comum da origem da maioria dos carcinomas é a célula luminal RE-expressiva, pois a maioria dos cânceres são RE-positivos e lesões precursoras apresentam tipos celulares semelhantes a esse.

o Carcinomas RE-negativos podem ser originados de células mioepiteliais RE-negativas

• O passo final da carcinogênese é a transição de carcinoma in situ para carcinoma invasivo. • Evidências indicam que todos os carcinomas mamários se originam de células da unidade terminal ductal

lobular.

4) Classificação do carcinoma mamário • Mais de 95% das malignidades mamárias são adenocarcinomas, os quais dividem-se em carcinomas in situ e

carcinomas invasivos. Esses podem ser subdivididos em ductal (atualmente utilizados para adenocarcinomas que não tem outra designação) ou lobular, com base na semelhança dos espaços envolvidos com as células dessa localização.

o In situ à proliferação limitada aos ductos e lóbulos pela membrana basal o Invasivo à as células penetraram da membrana basal para o estroma

a) Carcinoma Ductal In Situ (CDIS) • Corresponde de 15 a 30% dos carcinomas

o Quase metade dos cânceres detectados por mamografia são CDIS • Raramente produz descarga papilar • Geralmente é detectado como resultado das calcificações ou da fibrose periductal que circunda o CDIS, a

qual pode gerar uma densidade mamográfica ou uma massa palpável vaga. • Consiste em uma população clonal maligna de células limitadas aos ductos e lóbulos pela membrana

basal, com preservação das células mioepiteliais. • Pode se espalhar pelos ductos e lóbulos, produzindo lesões extensas que envolvem um setor inteiro da

mama

I Módulo 402 – Problema 05 I Thiago Almeida Hurtado – Turma VII • Análise histológica

o Comedocarcinoma à presença de massas sólidas de células pleomórficas com núcleo hipercromético e áreas de necrose central. Geralmente a membrana das células necróticas se calcificam. Pode ocorrer fibrose periductal concêntrica e inflamação crônica

o Cribiforme à espaços intraepiteliais uniformemente distribuídos e de forma regular o Sólido à preenche completamente os espaços envolvidos o Papilífero à cresce nos espaços ao longo dos eixos fibrovasculares que tipicamente carecem do

revestimento mioepitelial normal o Micropapilífero à protusões bulbares sem eixos fibrovasculares, frequentemente arranjados em

complexos padrões intraductais. o Doença de Paget à manifestação mamilar do câncer de mama, em que

há uma erupção eritematosa unilateral com uma crosta escamosa. Células malignas se estendem do CDIS dentro do sistema ductal, via seios galactíferos pala a pele do mamilo, sem atravessar a membrana basal. Essas células são prontamente detectadas pela biópsia do mamilo ou preparados citológicos do exsudato. O carcinoma adjacente geralmente é pobremente diferenciado, RE-negativo e superexpressa HER2/neu

• É tratada com efetividade com excisão cirúrgica seguida de irradiação, sendo que a mastectomia é curativa em cerca de 95% das pacientes. A radioterapia e o tamoxifeno após a operação também reduzem o risco de recorrênicia.

b) Carcinoma Lobular In Situ • É sempre um achado incidental da biópsia, pois não está associado a calcificações ou reações estromais que

produzem densidades mamográficas. É bilateral em 20 a 40% dos casos, sendo mais comum em mulheres jovens, com 80 a 90% dos casos ocorrendo antes da menopausa.

• As células do CLIS e do carcinoma lobular invasivo são idênticas morfologicamente, compartilhando anomalidades genéticas como aquelas que levam a perda de expressão de moléculas de adesão celular.

• Células dicoesas com núcleo oval arredondado e nucléolo pequeno, desprovidas da proteína de adesão celular E-caderina, resultando em células aparentemente arredondadas e sem aderência a células adjacentes.

• Quase sempre expressam RE e RP. c) Carcinoma Invasivo/Infiltrante

• Quase sempre se apresenta como massa palpável, sendo essas associadas a metástases linfonodais axilares em mais de 50% das pacientes.

o Podem estar fixos na parede torácica ou causar reentrâncias na pele o Quando na porção central da mama, pode levar a retração mamilar o Os vasos linfáticos podem estar afetados, bloqueando a área local de drenagem da pele, gerando

linfedema e espessamento (aspecto “casca de laranja”) • Quando diagnosticado por mamografia precoce, o tumor está em um estágio muito menos evoluído,

apresentando apenas metade do tamanho dos cÂnceres palpáveis e menos de 20% apresentarão metástases linfonodais.

• Corresponde a cerca de 70 a 85% dos casos de câncer diagnosticados • Análise histológica

o Invasivo, nenhum tipo específico à correspondem a maioria dos carcinomas, apresentando-se com consistência firme e borad irregular, apresentando um foco central de raias de estroma elástico e pequenos focos de calcificação (ao cortar, apresenta som característico, como o de se cortar uma castanha). Apresenta diversos graus de diferenciação. Esse pode, ainda, ser classificado quanto ao perfil de expressão genética

§ Luminal A à consiste em câncer RE-positivos e HER2/neu negativos. Geralmente são bem diferenciados e ocorrem em mulheres pós menopausadas. Geralmente apresentam crescimento lento e respondem bem a tratamentos hormonais.

I Módulo 402 – Problema 05 I Thiago Almeida Hurtado – Turma VII § Luminal B à expressa RE e frequentemente superexpressa HER2/neu, sendo geralmente de

maior grau do que o A. Apresenta maior chance de metástase linfonodal e são frequentemente referidos como triplo-positivos

§ Mama normal-símile à RE positivo e HER2 negativo, apresentando similaridade de padrão de expressão genética ao do tecido normal.

§ Basal-símile à são RE, RP HER2 negativos, apresentando marcadores típicos das células mioepiteliais, progenitoras ou suspostas células-tronco. São frequentemente denominados como triplo-negativos. Geralmente são de alto grau e apresentam alta taxa de proliferação, apresentando um prognóstico pobre. São o subtipo mais comum em mulheres com BRCA1 mutado.

§ HER2 postivo à como o próprio nome diz, são carcinomas RE-negativos que superexpressam a proteína HER2/neu. Geralmente são pouco diferenciados, apresentam elevada taxa proliferativa e estão associados a alta frequência de meastases cerebrais.

d) Carcinoma Lobular Invasivo • Geralmente se apresentam como uma massa palpável ou

densidade mamográfica com bordos irregulares. • São dificilmente detectados pro palpação e podem causar apenas

alterações mamográficas mt sutis. • Apresentam um perfil de expressão genética similar ao câncer

luminal A. • Seu padrão metastático é distinto, tendendo a ocorrer no

peritônio e retroperitônio, leptomeninges, trato gastrointestinal, ovários e útro.

o Pode ser confundido com carcinoma de células em anel de sinete no trato gastrointestinal (morfologicamente semelhante devido a perda de E-caderina em ambos)

e) Carcinoma Medular • Comum em mulheres mais velhas (sexta década de vida),

apresentando-se como uma massa bem circunscrita. • Pode mimetizar uma lesão benigna. • O tumor é macio, carnudo e bem circunscrito, apresentando um

baixo grau de diferenciação • Apresentam um prognóstico mais favorável do que os carcinomas

NTE, apesar de apresentar altas taxas proliferativas e ausência de receptores hormonais

• Pode aparecer em cerca de 13% dos portadores de BRCA1 f) Carcinoma Mucinoso

• Ocorrem em mulheres idosas (71 anos de idade) e tendem a crescer lentamente

• Apresenta-se como macio ou elástico e tem a consistência e o aspecto de uma gelatina pálida azul-acizentada. Apresenta células arranjadas em aglomerados e em pequenas ilhas dentro de “lagos” de mucina.

g) Carcinoma Tubular

Receptores de estrogênio e progesterona. Avaliações atuais usam imunohistoquímica para detectar receptores nucleares hormonais, um achado que está correlacionado com melhor resultado e é um preditor importante da resposta à terapia hormonal (Fig. 23-23). Oitenta por cento dos carcinomas que são RE e RPpositivos respondem à manipulação hormonal, enquanto apenas cerca de 40% daqueles com RE ou RP sozinho respondem. Cânceres RE-positivos têm menor probabilidade de responder à quimioterapia. Por outro lado, cânceres que falham em expressar RE ou RP têm menos de 10% de probabilidade de resposta à terapia hormonal, mas apresentam maior probabilidade de responder à quimioterapia. HER2/neu. A superexpressão HER2/neu está associada a sobrevida pobre, mas sua maior importância é como preditor da resposta a agentes que almejam esta proteína transmembrana (p. ex., trastuzumab ou lapatinib). Muitas avaliações diferentes são usadas para determinar a amplificação do gene HER2/neu e a superexpressão proteica (Fig. 23-23).

I Módulo 402 – Problema 05 I Thiago Almeida Hurtado – Turma VII • São tipicamente detectados como pequenas densidade mamográficas irregulares em mulheres no final dos

40 anos • São incomuns. • Consistem de túbulos bem formados, sendo algumas vezes confundidos com lesões escleróticas benignas,

entretanto, a camada de células mioepiteliais está ausente, colocando células tumorais diretamente em contato com o estroma.

• Geralmente são RE-positivos e HER2/neu negativos, apresentando boa diferenciação e baixo nível de metástase.

5) Diagnóstico a) Lesões Palpáveis

• O ECM é parte fundamental para o diagnóstico • Caso sejam detectadas lesões com indício de malignidade, a USG é o método de escolha para avaliação por

imagem das lesões em mulheres com menos de 35 anos. • Em mulheres com mais de 35 anos, a mamografia é o método de escolha, podendo ser complementada por

USG quando: o Nódulo sem expressão por mama densa ou em “zona cega” o Nódulo regular/lobulado, que possa indicar cisto o Densidade assimétrica difusa, que possa ser lesão sólida, cisto ou parênquima mamário o A USG complementar não deve ser solicitada em BI-RADS 2 e 5, devido a presença de

microcalcificações, distorção da arquitetura e densidade assimétrica focal. • A confirmação do diagnóstico de lesões suspeitas pode ser citológico (punção aspirativa por agulha fina) ou

histológico (punção por agulha grossa ou biópsia) o Em lesões palpáveis com imagens negativas, deve-se prosseguir a investigação diagnóstica com

PAAF, PAG ou biópsia cirúrgica o Quando não estiver disponível a mamografia, a investigação deve ser feita por PAAF ou PAG.

b) Lesões não palpáveis • A conduta segue a proposta pelo Breast Imaging Reporting and Data System (BI-RADS)

• Por ser uma lesão não palpável, os procedimentos devem ser guiados por USG ou raio X.

o PAG, mamotomia, cirurgia... • BI-RADS 3 à 02 Rx semestral, seguidos de 02 Rx anual • BI-RADS 4 e 5 à estudo histopatológico

o BI-RADS 4 à 02 controles Rx semestral, seguidos de 02 controles com intervalo anual (nos casos de procedimento não adequado, indicar biópsia)

§ O procedimento é considerado adequado se produzir fragmentos íntegros (mínimo 03) e conseguir atingir a lesão.

o BI-RADS 5 à caso o resultado for benigno, proceder com biópsia cirúrgica.

I Módulo 402 – Problema 05 I Thiago Almeida Hurtado – Turma VII c) Diagnóstico citopatológico

d) Diagnóstico histopatológico • Deve apresentar descrição das características neoplásicas, estado linfonodal, comprometimento das

margens de ressecção e resultado dos marcadores prognósticos avaliados por imuno-histoquímica. o Os receptores hormonais são os principais fatores preditivos do prognóstico de mulheres com

câncer de mama. Sua presença se correlaciona com o benefício da terapia hormonal o Dosar receptores de estrógeno e progesterona, considerando-se positivo o tumor que apresente

receptores em, no mínimo, 10% das células. 6) Estadiamento

• É baseado na classificação TNM. 7) Tratamento

• Deve ser multidisciplinar, visando o tratamento de forma integral da paciente. a) Regional (cirurgia e radioterapia)

i. Cirurgia à a indicação dos diferentes tipos de cirurgia depende do estadiamento clínico e do tipo histológico, podendo ser conservadora ou não.

• São tipos de cirurgia o Mastectomia simples ou total (retirada da mama com pele e complexo aréolo papilar); o Mastectomia com preservação de um ou dois músculos peitorais acompanhada de

linfadenectomia axilar (radical modificada); o Mastectomia com retirada do(s) músculo(s) peitoral(is) acompanhada de

linfadenectomia axilar (radical); o Mastectomia com reconstrução imediata; o Mastectomia poupadora de pele.

• Carcinoma ductal in situ o A mastectomia simples é curativo em 98% dos casos o Tumores com diâmetro menor que dois centímetros e margens cirúrgicas livres de

comprometimento podem ser tratados com ressecção segmentar seguida de radioterapia complementar

o Pode-se optar por cirurgias não conservadoras quando é impossível garantir a obtenção de margens livres devido a extensão ou multicentricidade do tumor

• Neoplasia lobular in situ o Realizar biópsia excisional o Vigilância por meio de ECM semestral e

mamografia anual • Carcinomas invasores com diâmetro tumoral

inferior a três centímetros o Cirurgia conservadora: em casos que há

ausência de comprometimento da pele, tumor único, distorção da mama pouco significativa, avaliação das margens cirúrgias (intra ou pós operatório à redução de recidiva)

§ Segue-se a radioterapia complementar na mama. o Linfonodo sentinela à identificação das mulheres que necessitam ser submetidas a

linfadenectomia axilar. O linfonodo deve ser retirado cirurgicamente e analizado por patologista, para identificar ou descartar a presença de metástases. Caso haja

I Módulo 402 – Problema 05 I Thiago Almeida Hurtado – Turma VII comprometimento ou não disponibilidade da técnica, deve ser realizada linfadenectomia axilar.

• Carcinomas invasores com diâmetro igual ou maior que três centímetros o Mastectomia, preferencialmente com técnicas que preservem os músculos, de forma a

facilitar a reconstrução mamária e reduzir a morbidade. A técnica deve ser escolhida com base nos achados intra-operatórios, circunstâncias clínicas e idade da paciente.

ii. Radioterapia • Utilizada com o objetivo de destruir células remanescentes após a cirurgia ou para reduzir o

tamanho do tumor antes dela. • Sempre deve ser aplicada após cirurgias conservadoras, independente das circunstâncias. • Deve ser aplicado após mastectomia, nas seguintes condições:

o Tumores com diâmetro igual ou maior que cinco centímetros o Pele comprometida pelo tumor o Dissecção inadequada da axila o Margem comprometida (menor do que 1cm) o Quatro ou mais linfonodos comprometidos

b) Sistêmica (hormonioterapia e quimioterapia) • A terapia adjuvante sistêmica segue-se ao tratamento cirúrgico instituído. • A hormonioterapia está recomendada para mulheres que apresentam receptores hormonais positivos

i. Estadios I, II e III (operável)

• Uso de Tamoxifeno (TMX), sendo recomendado uso de inibidor da aromatase como terapia adjuvante (apenas em mulheres pós-menopausáticas e com tumores positivos para receptores hormonais) caso haja contraindicação para uso do TMX

ii. Estadio III (não operável) • Tratamento neoadjuvante com quimioterapia (Antarcíclico ou CMF)

o Caso não seja possível administrar quimioterapia, a hormonioterapia deve ser instituída. • Uso de TMX por um período de 04 a 06 meses. • Uso de TMX por cinco anos em pacientes com tumores positivos para receptores hormonais

iii. Estadio IV (paliativo) • Sempre deve haver confirmação de doença metastática por estudo citológico ou histológico. • A hormonioterapia isolada deve ocorrer sempre que possível, quando há presença de tumores com

receptores hormonais positivos.

I Módulo 402 – Problema 05 I Thiago Almeida Hurtado – Turma VII • Quimioterapia para tumores negativos para receptores hormonais, quando há doença visceral

sintomática e progressão após intervalo curto de manipulação hormonal prévia.

8) Estadiamento

9) Rastreamento • Está comprovado que o rastreamento, via mamografia anual, aumenta a sobrevida. • No Brasil, recomenda-se realização do exame clínico das mamas por mulheres com 40 anos ou mais. • No Brasil, recomenda-se rastreamento mamográfico para

mulheres entre 50 e 69 anos, com periodicidade nunca excedendo 02 anos.

• Mulheres com elevado risco de desenvolver CA de mama devem ser submetidas a ECM e mamografia anualmente, a partir dos 35 anos de idade.

o Alto risco § Histórico familiar de parente de primeiro

grau com diagnostico de câncer de mama bilateral em qualquer idade ou unilateral antes dos 50 anos ou câncer de ovário

I Módulo 402 – Problema 05 I Thiago Almeida Hurtado – Turma VII § Histórico familiar de câncer de mama masculino e biópsia prévia de lesão mamária com

diagnóstico de lesão proliferativa com atipia • Não existem evidências pautando a quimioprevenção para o câncer de mama.

10) Seguimento • Não há indicação da realização de hemograma, bioquímica no sangue, rx torácica, USG, cintilografia óssea e

marcadores tumorais na ausência de sintomas ou indicações clínicas que justifiquem sua solicitação.

7) Explicar alterações biopsicossociais do paciente acometido com câncer e de seus familiares • As técnicas atuais de tratamento permitem a cura de aproximadamente 2 a cada 3 pacientes com câncer.

o Contudo, o câncer ainda é visto como sinônimo de morte pela sociedade o O paciente frequentemente é tratado como quem está para morrer brevemente o A primeira sensação é de que o paciente irá morrer, pois foi diagnosticado com câncer o A negação inicial ao diagnóstico é frequente, sendo que o paciente chega a buscar diversos

profissionais, na esperança de que algum deles lhe negue a presença de tumor maligno. • Os pacientes recebem o diagnóstico de câncer como um dos eventos mais traumáticos de suas vidas,

independente do prognóstico esperado (o prognóstico de alguém que acabou de descobrir que tem câncer de pâncreas é idêntico ao do indivíduo com estenose aórtica que desenvolve os primeiros sintomas de insuficiência cardíaca congestiva, contudo, o paciente com câncer sofre muito mais com o diagnóstico)

o Alteração da autoimagem e do papel exercido na família e sociedade o O indivíduo passa a se preocupar com quaisquer acontecimentos, como dores e desconfortos. o O paciente com câncer sente que ele, e não apenas parte de seu corpo (como o coração ou pulmão)

está doente por inteiro. • Como as terapias para o câncer são tóxicas, o tratamento do paciente envolve a abordagem das possíveis

complicações, tanto da doença quanto do seu tratamento. Em curto prazo, o estado funcional do paciente pode se deteriorar, apresentando vômitos, neutropenia febril e mielossupressão (contudo, os sintomas decorrentes desse tratamento devem ser sempre considerados reversíveis, até que se prove o contrário)

o Os pacientes submetidos a tratamento sentem medo, ansiedade e depressão. o A perda de cabelos e cirurgias deformantes levam a prejuízos na auto-imagem do paciente o A disfunção sexual é um problema extremamente prevalente o O paciente apresenta grande confusão sobre os efeitos colaterais da quimio e radioterapia.

• A “perda de controle” sobre o tempo de vida gera uma sensação de vulnerabilidade (o paciente entra em contato com a finitude inerente a vida, sendo que a morte ainda é culturalmente vista no ocidente como um fenômeno temível a ser evitado a todo custo)

• Síndrome da Dâmocles à o paciente, apesar de curado, apresenta um medo constante de recidiva do tumor, o qual passa a influenciar nas atividades diárias dele.

• O diagnóstico de câncer de mama, por exemplo, apresenta impacto extremamente relevante sob a paciente, pois ele incide sob um dos principais símbolos corpóreos da feminilidade, sensualidade, sexualidade e maternidade, de forma a gerar um comprometimento de sua saúde mental.

o O câncer de mama é uma das doenças mais temidas entre as mulheres. o O tratamento gera consequências físicas que afetam a mulher em diversos níveis, gerando, em

alguns casos, uma “ruptura” com a identidade feminina. § A mulher se sente “menos mulher” do que as demais

o A assistência, por meio de grupos de apoio ou psicólogos, demonstrou impactos positivos na qualidade de vida da paciente.

I Módulo 402 – Problema 05 I Thiago Almeida Hurtado – Turma VII § Muitas vezes, a família, por desconhecer as características clínicas da doença com exatidão,

não é capaz de dar um suporte psicológico adequado. o A paciente passa por diversos “lutos” (conjunto de reações diante de uma perda, envolvendo uma

sucessão dos quadros clínicos que se mesclam e se substituem) § Diagnóstico, tratamento cirúrgico, perda da imagem corporal...

• Os pacientes com câncer frequentemente desenvolvem quadro depressivo.