13-6-2016

1

Endocrinologie

Snapper cursus Nijmegen, 2016

Dr Nike Stikkelbroeck, internist-endocrinoloog Radboud UMC Nijmegen

Safety in Endocrinology

Meten is niet altijd weten Thyreotoxische crisis: nog zeldzamer dan gedacht, maar snel behandelen Schildkliernodus: prikken als palpabel of PET-positief, mits normaal TSH Normocalciemische hyperparathyreoidie: watchful waiting Hyponatriemie bij bijniercrisis: wacht met sterk zout Bijnierschorsinsufficientie kan optreden bij elke vorm van steroidmedicatie Preventie bijniercrisis: maatregelen richten op patient, mantel en zorg

Casus Een 44-jarige vrouw wordt verwezen vanwege progressieve obesitas en gestoorde glucosetolerantie. Ze klaagt ook over spierpijn. Vanaf kinds af aan altijd hematomen. Med. vitamine B12 tabletten en M30. LO: BMI 30, RR 145/85, centrale obesitas, geen andere Cushingkenmerken. Om Cushing uit te sluiten volgt een 1 mg DXM suppr test: cortisol 0.12 umol/l Wat is uw conclusie?

Orale versus transdermale oestrogenen: effecten op CBG en cortisol

Qureshi et al Clin Endocrinol 2007 15 controls, 14 on oral estrogen therapy and 8 on transdermal estrogen therapy

Meten is niet altijd weten: pitfalls endocrien labonderzoek In patient - comedicatie: de pil, antiepileptica - auto-antistoffen, heterofiele antistoffen (hama’s) Pre-analyse - bepalingen op ijs (ACTH), instabiliteit ADH In het lab - verandering van methoden (RIA, immunoassay, LCMS) - gebruik van correctiefactoren ten opzichte van vorige methode - standaardisatie tussen labs, vergelijkbaarheid van uitslagen

13-6-2016

2

Meten is niet altijd weten: pitfalls endocrien labonderzoek Normaalwaarden - afhankelijk van labtechniek, bij voorkeur eigen populatie - geciteerde normaalwaarden, oude bronnen Endocriene functietesten - normaalwaarden - duur - dosering (Synacthen) Conclusie: Interpretatie uitslagen met beleid en … ken uw klinisch chemicus!

Casus Een 54-jarige man krijgt ipilimumab vanwege gemetastaseerd melanoom. Na de derde kuur: hoofdpijn, malaise, nausea, gewichtsverlies en braken. Laboratoriumonderzoek toont o.a. natrium 130 mmol/l. Welke diagnose overweegt u?

Hypofysitis - zeldzaam - meestal lymfocytair of granulomateus - presentatie met ernstige hoofdpijn en hypopituitarisme Nieuw: medicatie-geinduceerde hypofysitis door ipilimumab: CTLA4 Ab

> Werking: immuun respons en antitumor activiteit > Bijwerking: immuunrespons maag/darmen, lever, huid en endocriene klieren: o.a. hypophysitis (10-15%)

Casus 03/06/2011

TSH < 0.01 mE/l

FT4 6.1 pmol/l

ACTH < 1.11 pmol/l

Cortisol < 0.02 umol/l

LH 0.91 E/l

FSH 2.9 E/l

Testosteron < 0.1 nmol/l

IGF-1 19.3 nmol/l

13-6-2016

3

Hypofysitis bij ipilimumab Bij 10-15% van gebruikers, vaak na 3e gift (66%) Meestal partieel hypopituitarisme Vergrote hypofyse (MRI) Substitutie van assen, eerst bijnieras, daarna schildklieras Partieel herstel hypopituitarisme, hypocortisolisme blijft meestal

o.a. Albarel et al, EJE 2015, Spain et al Cancer Treatment Reviews 2015

Overige endocrinopathie bij CTLA4 Ab Hypothyreoidie (Hashimoto) Hyperthyreoidie - M. Graves - destructieve thyreoiditis Primaire bijnierschorsinsufficientie Mogelijk: prematuur ovarieel falen

o.a. Albarel et al, EJE 2015, Spain et al Cancer Treatment Reviews 2016

Thyreotoxische crisis Progressieve ernstige thyreotoxicose mét multiorgaan decompensatie Criteria voor thyreotoxische crisis: Burch&Wartofsky (1993) (temp, cerebrum, maagdarm, polsfreq, decompensatie, AF, uitlokkende factor)

citaat: ‘foutmarge, liever liberaal dan te laat’

o.a. Akamizu, Thyroid 2012; Wartofsky, Thyroid 2012; Angell, JCEM 2015

NIV richtlijn Schildklierfunctiestoornissen 2012

Thyreotoxische crisis Akamizu et al, Japan (2012) Nationwide survey (5-jr periode); 671 cases, 53% response rate Jaarlijkse incidentie thyroid storm: 2 / 106 population Mortaliteit thyroid storm: 9.5%–11% Angell et al, LA, USA (2015) The Los Angeles County-University of Southern California Medical Center zeer zwak-sociale populatie (daklozen, migranten, psychiatrisch ziekten) Periode van 6 jr, 170.034 klinische opnames Populatie thyroid storm (n=25 in 6 jr) vs gewone thyreotoxicose (n=125) Mortaliteit thyroid storm: 8%

o.a. Akamizu, Thyroid 2012; Wartofsky, Thyroid 2012; Angell, JCEM 2015

13-6-2016

4

Thyreotoxische crisis

Diagnose: cave overschatting obv criteria, risico-afweging

Behandeling (zie NIV richtlijn): - remming synthese van T4 en T3: thyreostatica - remming afgifte van T4 en T3: hoge dosis jodium (na start thyreostatica), lithium - remming perifere omzetting van T4 naar T3: glucocorticoiden, betablokker - remming effecten van T4 en T3 op de weefsels: betablokker

NIV Richtlijn Schildklierfunctiestoornissen 2012

Casus Vrouw van 65 jaar, echo hals vanwege zwelling parotis regio Echo: parotis niet afwijkend, wel nodus in schildklier, 2 cm Vraag: Is een punctie geincideerd? 1. ja, mits nodus palpabel is 2. nee, toevalsbevinding 3. misschien, als patiente ongerust is

Schildkliernodus: palpabele nodus versus incidentaloom Palpabele schildkliernodus work up

Lab aanbevolen: TSH bij afwijkende TSH-waarde nadere evaluatie

Lab niet aanbevolen: Calcitonine

Richtlijn Schildkliercarcinoom 2015

Palpabele schildkliernodus work up

Scintigrafie Alleen bij hyperthyreoidie Echografie Echografische kenmerken beschrijven Altijd FNAC, echogeleid, tenzij simpele (ongecompliceerde) cyste. Uitslag PA Bethesda classificatie Vervolgbeleid Besluitvorming in multidisciplinair verband

Richtlijn Schildkliercarcinoom 2015

Schildkliernodus incidentaloom work up

• Incidentie hoog (tot 50%) • Echografische kenmerken lage sensitiviteit en specificiteit voor kanker. • Geen bewijs dat punctie en chirurgische interventie bij niet-palpabele schildklier incidentalomen gezondheidswinst oplevert.

Richtlijn Schildkliercarcinoom 2015

13-6-2016

5

Schildkliernodus incidentaloom work up

Schildklier incidentaloom op echografie, CT of MRI > niet routinematig nadere diagnostiek > wel diagnostiek bij: 1) ongerustheid bij patiënt, en 2) bepaalde beeldvormende parameters Schildklierincidentaloom op FDG-PET(/CT) > kans op maligniteit 18-29% > FNAC van de laesie (tenzij klinisch niet relevant of tenzij laag TSH).

Richtlijn Schildkliercarcinoom 2015

Casus Een 30-jarige vrouw heeft iatrogene hypothyreoidie. Ze gebruikt hiervoor levothyroxine en is goed ingesteld. Nu neemt ze contact op vanwege een positieve zwangerschapstest. Wat is het advies m.b.t. de dosis levothyroxine? a. dosis direct dagelijks verdubbelen b. dosis direct verhogen met 25-30% c. dosis aanpassen o.g.v. TSH meting in 2e trimester

Primaire hypothyreoidie en zwangerschap

NIV Richtlijn schildklierfunctiestoornissen - dosis in zwangerschap verhogen met 25-30% (of tijdelijk 2x per week dubbel) - controle in zwangerschap: 1x per 4-6 weken, 2e helft minder frequent - TSI’s meten (bij ex-Graves) - streef normaal TSH - geen consensus over streef TSH voor zwangerschap

Richtlijn Schildklierfunctiestoornissen 2012

Casus Een 30-jarige vrouw heeft subklinische hypothyreoidie (TSH 5 mE/l, fT4 15 pmol.l). Zij heeft een actieve kinderwens, nadat zij enkele maanden eerder een spontane abortus heeft gehad. Wat is uw advies ten aanzien van wel/niet levothyroxine?

Subklinische hypothyreoidie en (pre)zwangerschap

NIV Richtlijn schildklierfunctiestoornissen - onvoldoende bewijs voor én tegen behandeling - mogelijk benefit afgeleid van studies bij klinische hypothyreoidie - bovengrens (en behandelgrens) TSH 4.0 (NIV) itt 2.5 (ATA) mE/l

Richtlijn Schildklierfunctiestoornissen 2012

13-6-2016

6

Hypercalciemische primaire hyperparathyreoidie

Indicatie voor operatief ingrijpen - calcium > 0.25 mmol/l boven referentiewaarde - klaring < 60 ml/min - leeftijd < 50 jr - 24 uurs calciurie > 10 mmol/24u en verhoogd urinesteenrisico - gedocumenteerde nefrocalcinose - osteoporose en/of prevalente wervelfractuur

Bilezikian et al, JCEM 2014, Guidelines Hyperparathyroidism

Casus Een 54-jarige vrouw heeft klachten van spierkramp en vermoeidheid. Een jaar eerder is BMD verricht: osteopenie. Medicatie. geen. Lab: calcium 2.45 mmol/l, albumine 40 g/l, kreat 75 mmol/l PTH 16 pmol/l, 25-OH vitD 65 nmol/l. 24 uurs calcium 6 mmol/24u Wat nu?

Normocalciemische primaire hyperparathyreoidie

- variant van de ‘echte’ primaire hyperparathyreoidie - normale calciumspiegel, geen andere oorzaak van hyperparathyreoidie - natuurlijk beloop onduidelijk: stabiel of progressie naar hypercalciemie / osteoporose >> recommended als area for reseach Workgroup hyperparathyroidism Bilezikian et al, JCEM 2014, Guidelines Hyperparathyroidism

Iatrogene hypoparathyreoidie

Nieuw: ESE guideline hypoparathyreoidie (2015)

Bollerslev, EJE, 2015

Iatrogene hypoparathyreoidie

Nieuw: ESE guideline hypoparathyreoidie (2015)

Bollerslev, EJE, 2015

Iatrogene hypoparathyreoidie

Nieuw: ESE guideline hypoparathyreoidie (2015)

Bollerslev, EJE, 2015

13-6-2016

7

Casus Vrouw van 50 jaar, op SEH vanwege hypoglykemie Regelmatig aanvallen van hoofdpijn, misselijkheid en braken, gerelateerd aan spanning. Dan ook duizeligheid bij opstaan en dunnere defecatie. Geen buikpijn hierbij en deze klachten gaan over na inname van paracetamol. Thans: 4 dagen hoofdpijn, geen koorts, sinds 2 dagen ‘s ochtends braken, hoofdpijn, sinds 1 dag verward en motorisch onrustig. Glucose 1.2 mmol/l door HA gemeten. Een maand geleden voor het laatst in tropen geweest (werkplek echtgenoot). Aldaar verminderde eetlust en dubbelzien, wat verdween na het eten van koekjes. Geen zouthonger. Geen trauma. Gewichtsverlies: 6 kg laatste jaar. Geen aanvalsgewijze klachten, geen galactorroe. Geen nachtzweten. Geen koorts. Niet in contact geweest met TBC. Mantoux negatief 3 jaar geleden

Lichamelijk onderzoek Niet acute zieke patiënte. Vaalbruin gekleurd. Slijmvliezen, mond geen afwijkingen. Geen vitiligo. Gewicht 42,8 kg; Bloeddruk liggend 126/92 mmHg, pols 78/min, staand 110/80 mmHg (p?), temperatuur 37.8°C. Overig lichamelijk onderzoek niet afwijkend. Laboratoriumonderzoek Natrium 129 mmol/l, kalium 4.8 mmol/l, ureum 4.0 mmol/l, kreatinine 59 μmol/l, albumine 42 g/l, CRP 12 mg/l, glucose 2.7 mmol/l, leverenzymen ongestoord, Cortisol (SEH) 03.44u 50 nmol/l, 250 ug Synacthentest: cortisol max 120 nmol/l Kan er nu een diagnose gesteld worden?

Diagnostiek bij verdenking bijnierschorsinsufficientie

Start met nuchter ochtend cortisol (tussen 08 en 09u) Cortisol ≤ 80 nmol/L passend bij bijnierschorsinsufficientie Cortisol ≥ 525 nmol/L sluit bijnierschorsinsufficientie uit Grossman (2010): basal level of 450 nmol/l was never associated

with an abnormal response on ITT

Cortisol 81-525 nmol/l aanvullende bijnierfunctietest noodzakelijk Indien insufficiente respons >> meting ACTH om niveau stoornis te bepalen

Grosmann, JCEM 2010, Jones et al Clin Endocrinol 1994 , Charmandari et al Lancet 2014

Laboratoriumonderzoek Natrium 129 mmol/l, kalium 4.8 mmol/l, ureum 4.0 mmol/l, kreatinine 59 μmol/l, albumine 42 g/l, CRP 12 mg/l, glucose 2.7 mmol/l, leverenzymen ongestoord, Cortisol (SEH) 03.44u 50 nmol/l, 250 ug Synacthentest: cortisol max 120 nmol/l ACTH 2 pmol/l Conclusie: secundaire bijnierschorsinsufficientie

Hyponatriëmie bij secundaire bijnierschorsinsufficiëntie: klopt dat wel?

- geen mineralocorticoïddeficiëntie

- glucocorticoïddeficiëntie geeft ’SIADH-achtig’ effect - verlaagde bloeddruk en cardiac output > ADH afgifte ↑ - verhoogde CRH afgifte > ADH afgifte ↑ - cortisol-geinduceerde ADH suppressie vervalt > ADH afgifte ↑ - bij behandeling met glucocorticoïden en volumeherstel - ADH afgifte gaat ‘uit’, excretie wateroverschot > snelle stijging natrium, CAVE hypernatriëmie! Dus: zeer terughoudend met sterk zout bij bijniercrisis!

Diederich Eur J Endocrinol 2003, Oelkers NEJM 1989

13-6-2016

8

Iatrogene bijnierschorsinsufficientie door glucocorticoidgebruik

Systematic review and meta-analysis Broersen et al (JCEM 2015) Conclusie: geen toedieningsvorm, dosering, behandelduur of onderliggende ziekte waarbij bij nierschorinsufficientie met zekerheid kan worden uitgesloten. Advies: testen zo nodig

Broersen et al, JCEM 2015

Hoe verder bij verdenking iatrogene (tertiaire) bijnierschorsinsufficientie?

Doelgroep: initiele indicatie voor steroiden is vervallen, patient heeft bij afbouw klachten die mogelijk passen bij iatrogene (tertiaire) bijnierschorsinsufficientie Een praktische aanpak 1. Stop prednison (of ander steroid), 2. Start hydrocortison: 1 x daags 20 mg (08.00u), benadruk stressinstructies 3. Na 5-7 dagen: bepaal nuchter cortisol (met goede instructie) 4. start afbouw hydrocortison met -2.5 tot -5 mg per 4-12 weken. 5. herhaal nuchter cortisol periodiek om herstel te beoordelen

Adrenal crisis

Retrospective data: 15% of deaths attributed to adrenal crisis, Addison patients (Norwegian registry) 8.3 resp 12.6% of deaths attributed to endocrine causes (Swedish registries) Frequency of adrenal crisis: 5-9 per 100 patient years (reporting bias) Prospective data: Hahner et al JCEM, 2015, n= 423 patient with primary or secondary adrenal insufficiency Study period 2 years, extensive (written) instructions (sick day rules). Prospective registration: > 8 adrenal crisis per 100 patient years > 10 patients died, in 4 of them adrenal crisis was documented as cause of death

Erichsen et al, Eur J Endocrinol 2009; Bergthorsdottir et al JCEM 2006; Bensing et al Clin Endocrinol 2008, Hahner et al, JCEM 2014

Adrenal crisis

Hahner et al, JCEM 2015

Preventie bijniercrisis

Quinkler, Clin Endo 2014; 80: 319

Informatie voor patienten Informatie voor partner en mantel Informatie voor professionals

Safety in Endocrinology

Meten is niet altijd weten Thyreotoxische crisis: nog zeldzamer dan gedacht, maar snel behandelen Schildkliernodus: prikken als palpabel of PET-positief, mits normaal TSH Normocalciemische hyperparathyreoidie: watchful waiting Hyponatriemie bij bijniercrisis: wacht met sterk zout Bijnierschorsinsufficientie kan optreden bij elke vorm van steroidmedicatie Preventie bijniercrisis: maatregelen richten op patient, mantel en zorg

13-6-2016

9

Therapy in adrenal insufficiency