HÜCREİÇİ SİNYAL İLETİM SİSTEMLERİ

HÜCREİÇİ SİNYAL İLETİM SİSTEMLERİ

HAZIRLAYAN

ÇEVİK GÜRELÇEVİK GÜREL

DERS SORUMLUSU

YRD. DOÇ. DR. AYDIN RÜSTEMOĞLUYRD. DOÇ. DR. AYDIN RÜSTEMOĞLU

HÜCRE UYARI SİSTEMLERİ

Çok hücreli organizmalarda, hücrelerin; büyüme, bölünme ve ya doku oluşturmak için farklılaşması gibi olayları gerçekleştirebilmesi için uyarılmaları gerekmektedir.

HÜCRE UYARI SİSTEMLERİ

Bir uyarı hücreye dış ortamdan veya başka bir hücreden gelebilir.

Hatta bazı durumlarda hücre kendini uyarabilir.

HÜCRELER ARASI UYARI SİSTEMLERİ

Çok hücreli organizmalarda hücreler birbirlerini ligand adı verilen maddeler ile uyarırlar.

Ligandlar uyarı oluşturmak isteyen hücreler tarafından üretilir ve hedef hücreye doğru salınır.


Oldukça farklı yapıda bulunan ligandlar bazen salgılandıkları bölgeden çok uzaktaki bir hücreye sinyal taşıyabileceği gibi hemen bitişiğinde bulunan bir hücreye de sinyal taşıyabilir.

Bu tip hücreler arası sinyaller, etkiledikleri hücrenin uzaklığına bağlı olarak 3 farklı uyarı sistemi oluştururlar:


1) Endokrin Uyarı: Endokrin hücrelerin salgıladıkları hormonlar kendilerinden çok uzaktaki hücreleri etkiler. Bu hormonlar genellikle hedef hücrelere kan dolaşımı ile taşınırlar.


2) Parakrin Uyarı: Bir hücreden salgılanan ligand, yakınındaki komşu hücreleri uyarır.


3) Otokrin Uyarı: Hücreler kendi salgıladıkları ligandları reseptörleri ile yaklayıp kendilerini uyarırlar.



Bu iletişim sistemleri yanında hücreler birbirleriyle temas yoluyla da haberleşebilir.

Hem bitkiler hem de hayvanlar hücre bağlantıları içerir. Bu bağlantılar (bitkilerde plazmodezma, hayvanlarda

oluklu bağlantı=nexus) bulundukları noktalarda komşu hücrelerin sitoplazmalarını doğrudan birbirlerine bağlar.

Bu durumda sitozol içinde çözünmüş haldeki haberci bileşikler (Ca ve cAMP) komşu hücreler arasında serbestçe hareket edebilir.


Bir hücrenin başka bir hücreden sinyal aldığı ve değişikliğe uğradığı sürece sinyal iletimi denir

Bir ligandın hücre yüzeyindeki bir reseptöre bağlanması, nukleusa kadar ilerleyen ve belirli genetik programları aktive eden sinyal iletim yolaklarını harekete geçirir.

HÜCREİÇİ SİNYAL İLETİMİ

HÜCRE İÇİ SİNYAL İLETİMİ

Hücre içi sinyal iletiminin 3 aşaması vardır:1) Sinyal alma,

2) Sinyal aktarımı

3) Hücresel cevap

SİNYAL ALMA

SİNYAL ALMA

Hücresel iletinin ilk basamağı olan sinyal alma aşamasında hücre yüzey reseptörleri görev alır.

SİNYAL ALMA

HÜCRE YÜZEY RESEPTÖRLERİ:Ligandın hücre yüzeyindeki bir reseptöre

bağlanması, sonuçta hedef nukleusa ulaşarak gen ekspresyonunda programlanmış değişikliklerin oluşumunu hedefleyen bir dizi hücre içi reaksiyonlar zincirini başlatır.

SİNYAL ALMA

Bu reaksiyon zincirinin oluşması için genellikle hücrede kullanılan yüzey reseptörleri katalitik aktiviteye sahiptir.

Yani kendileri aktive olduktan sonra hücre içi sinyal iletiminde görevli diğer proteinleride aktive ederler.

Katalitik tip hücre reseptörleri genellikle kinaz aktivitesine sahiptir.

Kinaz aktivitesi; Bir ya da daha fazla fosfat grubunu protein üzerindeki amino grubuna transfer edilmesidir.

SİNYAL ALMA

Bu bilgiler göze alındığında hücrelerdeki başlıca yüzey reseptörleri;

1. G-Protein Bağlı Reseptörler

2. Enzim Bağlı Trozin Kinaz Reseptörleri

3. İyon Kanalı Reseptörleri

SİNYAL ALMA

G-PROTEİN BAĞLI RESEPTÖRLER: Hücre yüzey reseptörlerinin en geniş ailesidir.Sinyalleri hücre içi hedeflerine G-Proteinler

olarak adlandırılan ve guanin nükleotidi bağlayan proteinler aracılığı ile iletirler.

G-Protein bağlı reseptörler membranı 7 kez geçen -heliks yapı ile tanınırlar.

SİNYAL ALMA

Bu reseptörlerin bağlı oldukları G-Proteini, , ve olmak üzere 3 alt birim içerir. alt birimi guanin nükleotitini bağlar, dinlenme

halinde ve ile kompleks halinde bulunur ve GDP’ye bağlıdır.

Ligandın reseptöre bağlanması ile reseptör yapısal değişikliğe uğrayarak aktifleşir.

Aktifleşme sonrasında reseptör G-Proteini ile etkileşime girer ve GDP, GTP ile yerdeğiştirir.

SİNYAL ALMA

GTP ile aktifleşen alt birimi ve alt biriminden ayrılır ve hücre içi yanıt oluştumak için hedefleri ile etkileşir.

alt biriminin aktivitesi GTP’nin hidrolizi ile biter ve diğer alt birimler ile birleşerek bir sonraki döngü için hazır hale gelir.

Epinefrin, adenozin, GABA ve anjiyotensin reseptörleri bu reseptör ailesine dahildir.

Activation of G protein receptor.mp4

SİNYAL ALMA

ENZİM BAĞLI TİROZİN KİNAZ RESEPTÖRLERİ: G-Protein bağlı reseptörlerin aksine direkt enzime

bağlı reseptörlerdir. Bu reseptörlerin genel yapısı; hücre zarının dış

yüzeyinde bulunan ve sisteince zengin ligand bağlanma (N-Ucu) bölgesi, hücre zarını kateden tek bir -heliks ve hücre içerisinde yer alan tirozince zengin katalitik (C-ucu) bölge.

SİNYAL ALMA

Bu reseptörlerin N-ucuna ligand bağlanması ile C-ucundaki kinaz bölgesi aktifleşir.

Aktifleşen kinaz bölgesi, hem reseptörün kendisine hemde sinyali taşıyacak olan hücre içi proteine fosfat grubu aktarır ve hücre içi proteininde aktifleşmesini sağlar.

SİNYAL ALMA

Büyüme faktörleri (GF), insülin,eritropoetin ve sitokin reseptörleri bu reseptör ailesine mensuptur.

SİNYAL ALMA

İYON KANALI RESEPTÖRLERİ: Ligand varlığında açılıp, ligand yokluğunda

kapanan protein yapısındaki kanallardır.Ligand proteinin hücre dışındaki özgül bir

kısmında bağlanır.Kanal proteininde meydana gelen değişim

belirli bir iyonun hücre içindeki derişiminde değişikliğe yol açar.

SİNYAL ALMA

Örneğin sinir hücrelerinde Na ve Ca değişimi bu kanallar sayesinde gerçekleşir.

Sodium Potassium Pump.mp4

SİNYAL ALMA

Hücrede sinyal iletimi kinaz aktivitesi gösteren yüzey reseptörlerinin başlattığı iletim yolaklarının kullanımı ile sınırlı değildir.

Örneğin; Hedgehog sinyal yolu (embriyonik evrede hücre tiplerinin belirlenmesinde görevli) buna örnek verilebilir. Hedgehog yolunda bulunan reseptör, yamalı ve düz olarak

adlandırılan iki proteinden oluşur. Sinyalin yamalı proteine bağlanması düz proteini uyarır ve sinyal hücre içerisine aktarılır. Bu yolda yamalı proteinden düze ve ya düz proteinden yamalı proteine bir fosfat grubu aktarımı söz konusu değildir.

SİNYAL ALMA

Sinyal alma basamağında kullanılan reseptör ister kinaz aktivitesi göstersin isterse göstermesin bu basamağın ortak yanları şunlardır;

SİNYAL ALMA

1. Hedef hücreye gelen ligand (sinyal molekülü) hücre yüzeyindeki reseptörler tarafından algılanır.

2. Ligandın bağlanmasıyla reseptör proteinde konformasyonel değişiklik meydana gelir.

3. Konformasyon değişikliği ile aktifleşen reseptörler, hücre içerisinde sinyal iletiminden sorumlu yapıları uyarırlar.

4. Genellikle ligand molekülleri hücre içerisine alınmaz, bu nedenle ligand tarafından getirilen sinyal hücre içinde iletimden sorumlu yapılar tarafından tanınacak bir forma sokulur.

Hücre İçi Reseptörler

Sinyal reseptörlerinin tümü zar proteini değildir. Bunların bir kısmı hedef hücrelerin sitozolü ya da çekirdeği içinde çözünmüş durumdadır.

Bir sinyal molekülünün böyle bir reseptöre ulaşabilmesi için, hedef hücrenin hücre zarından geçebilmesi gerekir; bunun için de hidrofobik olmalıdır.

Hidrofobik sinyal molekülleri arasında steroit hormonlar ve tiroit hormonları bulunur.

Hücre İçi Reseptörler

Hücre içi reseptöre sahip bir başka kimyasal haberci, bir gaz olan nitrik oksit (NO)’tir.

Hücre içi reseptörlerin birçoğu sinyal molekülleri onlara ulaşmadan önce çekirdeğin içindedir (örneğin östrojen reseptörleri). Hücre içi reseptör proteinlerin çoğu yapısal olarak benzerdir.

Bu benzerlik bu proteinler arasında evrimsel akrabalık olduğunu gösterir.

SİNYAL İLETİMİ

SİNYAL İLETİMİ

Hücre yüzey reseptörlerince yakalanan ligandlar, hücre içerisinde sinyal iletimiyle ilgili olan proteinleri ve diğer molekülleri aktifleştirir.

Hücre içi sinyal iletiminde görevli başlıca moleküller; İkincil haberciler (cAMP, cGMP, IP3, DAG, Ca)Protein Kinazlar’dır.

İKİNCİL HABERCİLER


Sinyal aktarım yollarındaki bileşenlerin tümü protein değildir.

Bileşenlerden bazıları protein yapısında olmayan ve suda çözünebilen küçük iyon ve ya moleküllerdir.

Reseptöre bağlanan ligandın (birinci haberci) getirdiği haberi hücre içerisine ilettikleri için ikincil haberciler olarak adlandırılırlar.


İkincil haberciler hem küçük olmaları hem de suda çözünebildikleri için tüm hücreye difüze olabilirler.

İkincil haberciler genellikle G-proteinleri ve protein kinaz reseptörleri tarafından başlatılan yollarda görev alırlar.


En yaygın kullanılan ikincil haberciler;Siklik Adenozin Monofosfat (cAMP)Siklik Guanozin Monofosfat (cGMP)Kalsiyum İyonları (Ca), İnozitol

Trifosfat (IP3) ve Diaçilgliserol (DAG)’dır.

cAMP

cAMP; glikojen yıkımı, gen ekspresyonu, burundaki sinir hücrelerinde sinyal iletimi gibi olaylarda görev alan ikincil bir habercidir.

cAMP; G-Protein bağlı reseptörlerin aktifleştirdiği adenilat siklaz enzimi tarafından ATP’den oluşturulur.

Adenyl Cyclase and cAMP.mp4

cAMP

cAMP adenilat siklaz tarafından üretildikten sonra;

1. Hücre sinyal iletiminde görevli protein kinaz reseptörlerini aktifleştirir. Örneğin protein kinaz A.

cAMP

2) cAMP artışı çoğu hayvan hücresinde CRE olarak adlandırılan bir düzenleyici diziyi taşıyan özgül hedef genlerin transkripsiyonunu aktive eder.

cAMP

3) Burunda koku almakla görevli hücrelerde cAMP Na iyon kanallarını açar ve zar depolarizasyonuna ve sinir uyarısının başlamasına neden olur.

cAMP

cAMP işlevi bittikten sonra cAMP fosfoesteraz enzimi ile yıkılarak AMP’ye çevrilir.

cGMP

Henüz görevleri cAMP kadar iyi tanımlanmış olmasada, hayvan hücreleri için önemli bir diğer ikincil haberci de siklik GMP (cGMP)’dir.

Siklik GMP guanilil siklaz tarafından GTP’den oluşturulur ve bir fosfodiesteraz tarafından GMP’ye parçalanır.

cGMP

Her ne kadar cGMP iyon kanallarını ve başka hedefleri de düzenleyici rol oynayabiliyorsa da, etkisi sıklıkla cGMP-bağımlı protein kinaz aktivasyonu ile düzenlenir.

cGMP’nin en iyi tanımlanmış rolü omurgalıların gözündedir; Burada cGMP, alınan görsel sinyallerin sinir uyarılarına çeviriminden sorumlu rodopsin adı verilen bir G-proteinini uyaran bir ikincil haberci olarak görev yapar.

cGMP

cGMP tıpkı cAMP gibi bir fosfoesteraz tarafından yıkılır.

Bu fosfoesteraz cGMP fosfodiesteraz’dır.

CA İYONLARI,IP 3 ve DAG

Hücre zarı fosfolipitlerinden olan fosfotidil inozitol 4,5-bisfosfat; büyüme faktörleri ve bazı hormonların etkisi ile fosfolipaz C enzimince hidrolize edilir.

Bu hidroliz sonrasında diaçilgliserol (DAG) ve inozitol 1,4,5 trifosfat (IP3) oluşur.


Bu iki molekül hücre iletiminde görevli iki farklı yolu uyaran ikincil habercileridir.DAG: Hidroliz sonunda zara bağlı kalır ve

Protein kinaz C ailesine ait bazı protein kinazları uyarır.

IP3; hidroliz sonunda sitozole salınır. İnozitol trifosfatın asıl görevi hücre içi depolardan Ca salınımını sağlamaktır.


Normalde hücre içerisinde Ca miktarı çok düşük (0.1M) seviyededir. Bunun yanında hücrede sinyal iletimi ve ya Ca gerektiren herhangi başka bir durumda;

İnozitol trifosfat, Ca kanallarına bağlanarak özellikle E.R’dan Ca salınmasını sağlar.

Böylece hücre içerisinde Ca miktarı artar ve yaklaşık 10 katına çıkar.


Ca iyonları hücrede, kas kasılması, hücre bölünmesi, büyüme, farklılaşma gibi bir çok fonksiyonlara sahiptir.

Bu fonksiyonları yanında Ca hücresel sinyal iletiminde görevli protein kinaz C ailesinin bazı üyeleri için diaçilgliserol kadar önemlidir.


Ayrıca Ca, Ca/Kalmodulin protein kinaz adı verilen ve kas kasılmasında görevli proteinlerin çalışması için bir sinyal taşıyıcısıdır.

PROTEİN KİNAZLAR

PROTEİN KİNAZLAR

Proteinlerin fosforilasyonu sinyal aktarım yollarının temel mekanizmasıdır.

Protein fosforillenmesi, fosfat grubunu ATP’den serin, treonin veya tirozin yan zincirlerindeki hidroksil grubuna transfer eden protein kinazlar tarafından katalizlenir.

PROTEİN KİNAZLAR

Sinyal aktarım yollarında aktarım yapan moleküllerin çoğu protein kinazlardır.

Bunlar reseptör kinazların aksine genellikle birbirleri üzerine etki ederler.

Aktifleşen bir protein kinaz bir başka protein kinazı aktifleştirir. Aktifleşen ikinci protein kinaz ise bir üçüncü protein kinazı aktifleştirir.

Bu şekilde protein kinazların birbirlerini etkilemesine protein kinaz kaskadı (protein kinaz şelalesi) denir.

PROTEİN KİNAZLAR

Protein kinaz kaskadı bazı durumlarda sinyalin çoğaltılmasını sağlar. Böylece tek bir sinyalle büyük bir hücresel cevap oluşturulabilir.

GLİKOJEN YIKIMINDA SİNYAL KASKADI

PROTEİN KİNAZLAR

Sinyal iletiminde görevli başlıca protein kinazlar; Protein Kinaz A: cAMP taraından uyarılan ve glikojen

yıkımın gen ekspresyonu, hücresel farklılaşma gibi olaylarda sinyal iletiminden sorumludur.

Protein Kinaz B: İnsülin sinyalizasyon yolunun açılmasından sorumludur.

Protein Kinaz C: Büyüme faktörleri ve bazı hormonların siyal iletiminden sorumludur.

Fosforilaz Kinaz: Glikojen yıkımında glukozun oluşumunda sinyal iletiminden sorumludur.

PROTEİN KİNAZLAR

MAP Kinazlar: İnflamasyon ve stres yanıttın düzenlemesinde gen ekspresyonundan görevli sinyal aktarım proteinlaridir.

Ca/Kalmodulin Kinaz: Kaslarda kasılma sinyallerinin miyozin ve aktinlere iletiminde görevli kinazlardır.

Siklin Bağımlı Kinazlar (CDK): Hücre döngüsünde mitoz evresinin başlamasını ve hücre bölünmesiyle ilgili diğer sinyallerin taşınmasıyla görevlidirler.

PROTEİN KİNAZLAR

Hücresel sinyal iletiminde çok önemli görevlere sahip protein kinazlar, görevleri sona erdiğinde fosforilaz enzimlerince inaktive edilirler.

Fosforilaz enzimleri proteine bağlı fosfat grubunu hidrolizleyerek iş görür.

PROTEİN KİNAZLAR

Protein kinazlar ökaryotlarda genlerin yaklaşık % 2’sine karşı gelen en büyük gen ailesidir.

HÜCRESEL CEVAP

HÜCRESEL CEVAP

Bir sinyale verilen hücresel cevaplar genel olarak;Hücre iskeleti elemanlarının yeniden

düzenlenmesiyle hücre hareketi,Hücrenin büyümesi ve farklılaşması,Gen aktivasyonu ve transkripsiyon,Hücre bölünmesi Programlanmış hücre ölümü olarak sayılabilir.

HÜCRE HAREKETİNDE SİNYALİ İLETİMİ

HÜCRE FARKLILAŞMASI VE BÜYÜMESİ

TRANSKRİPSİYON

GEN AKTİVASYONU

HÜCRE BÖLÜNMESİ

PROGRAMLI HÜCRE ÖLÜMÜ (APOPTOSİS)

HÜCRESEL CEVAP

Farklı tipteki hücreler, aynı sinyal molekülüne farklı şekillerde tepki verebilirler.

Örneğin asetilkolin; İskelet kası hücresinin kasılmasınaKalp kası hücresinin gevşemesineBir endokrin hücrede salgılamaya neden

olabilir.

HÜCRESEL CEVAP

Bu farklılık, farklı hücre tiplerinin farklı protein kaskadlarına sahip olmasıyla açıklanmaktadır.

Bir hücrenin bir sinyali verdiği cevap, bu hücrenin sahip olduğu sinyal reseptör proteinlerine, aktarım proteinlerine ve cevabı yerine getirmek için gereken proteinlere bağlıdır.

Documents

HÜCREİÇİ SİNYAL İLETİM SİSTEMLERİ