How To Deal With Chronic Stable Angina Pectoris

Conservative Therapy Better

Djanggan Sargowo

Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya

Malang

1

2006

2

How To Deal With Chronic Stable Angina Pectoris Conservative Therapy Better

Djanggan SargowoFakultas Kedokteran Universitas Brawijaya, Malang

Abstrak Akibat dari kondisi iskemik mioard akan terjadi pengurangan konsumsi oksigen

dan pembentukan ATP di mitokondria, mempercepat glikolisis anaerob, akumulasi laktat dan asidosis sel. Farmakoterapi klasik pada situasi iskemik bertujuan memperbaiki keseimbangan antara sintesa ATP dan penggunaan dengan meningkatnya suplai oksigen (misalnya dengan menggunakan nitrat long acting atau Ca2+ antagonis) atau dengan menurunkan kontraksi jantung dengan mengurangi tekanan darah dan frekuensi denyut jantung (misalnya dengan β-bloker atau Ca2+

antagonis). Salah satu penelitian menunjukkan bahwa asam lemak merupakan substrat mitokondria yang utama selama kondisi iskemik miokard, dan menghambat oksidasi karbohidrat dan memperantarai perubahan piruvat menjadi laktat. Obat yang sebagian menghambat oksidasi asam lemak miokard, meningkatkan oksidasi karbohidrat, dimana hasilnya pengurangan produksi laktat dan peningkatan pH sel selama kondisi iskemik. Trimetazidine (1-[2,3,4-trimethoxibenzyl]-piperazine) merupakan obat pertama dan terdaftar banyak digunakan lebih dari 90 negara di seluruh dunia. Secara selektif trimetazidine menghambat enzim β oksidase asam lemak yaitu 3-keto- acyl-CoA dehidrogenase (3-KAT), dan tanpa efek hemodinamik. Trimetazidine secara signifikan memperbaiki keadaan pasien angina stabil menggunakan monoterapi atau kombinasi antara β-bloker dan Ca2+ antagonis. Trimetazidine merupakan alternatif yang bagus sebagai agen hemodinamik dan unik kemampuannya dalam mengurangi gejala angina ketika pasien resisten terhadap penatalaksanaan pada umumnya yaitu vasodilator, β-bloker, maupun Ca2+ antagonis.

3

Abstract

The primary result of myocardial ischaemia is reduced oxygen consumption and adenosine triphosphate (ATP) formation in the mitochondria, and accelerated anaerobic glycolysis. lactate accumulation and cell acidosis. Classic pharmacotherapy for demand-Induced ischaemia is aimed at restoring the balance between ATP synthesis and breakdown by increasing the oxygen delivery (i.e. with long acting nitrates or Ca2+ channel antagonist) or by decreasing cardiac power by reducing blood pressure and heart rate (i.e. with β-blocker or Ca2+ channel antagonist). Animal studies show that fatty acids fire the primary mitochondrial substrate during moderate severity myocardial ischemia, and that they inhibit the oxidation of carbohydrate and drive the conversion or pyruvate to lactate. Drugs that partially Inhibit myocardial fatty acid oxidation Increase carbohydrate oxidation, which results in reduced lactate production and a higher cell pH during ischaemia. Trimetazldine (1-[2.3.4-trimethoxibenzyl]-piperazine) is the first and only registered drug in this class, and is available in over 90 countries world-wide. Trimetazidine selectively inhibits the fatty acid β-oxidation enzyme 3-keto-acyl-CoA dehydrogenase (3-KAT), and is de.void of any dlrect haemodynamic effects. In double-blind placebo-controlled trials trimetazldine significantly Improved symptom-limited exercise performance in stable angina patients when used either as monotherapy or in combination with β-blockers or Ca2+ channel antagonists. Given available evidence, trimetazidine is an excellent alternative to classic haemodynamlc agents, and is unique in its ability to reduce symptoms of angina when used in patients resistant to a haemodynamlc treatment as vasodilators. β-blockers or Ca2+ channel antagonists.

4

Pendahuluan

Lebih dari 30 tahun, penatalaksanaan yang efektif dari angina stabil

kronik yaitu menghambat secara parsial oksidasi asam lemak miokardium

dengan aktivasi reciprocal oksidasi karbohidrat. Perawatan penyakit jantung

iskemik dengan pendekatan metabolik merupakan hal yang aging 90 tahun

yang lalu, observasi yang telah dilakukan bahwa nyeri dada dapat disembuhkan

dengan pemberian gula pada pasien tersebut. Pada akhir tahun 1960 dan

1970, penggunaan terapi metabolik dalam rangka untuk mengobati iskemia

miokardiurn menunjukkan bahwa pemberian glukosa, insulin, kalium akan

mengurangi disritmia ventrikel dan meningkatkan pertahanan dari infark

miokard. Selama periode Oliver dan teresterifikasi juga mengembangkan

konsep bahwa supresi dari asam lemak yang tidak erifikasi di dalam plasma

dan juga oksidasi dan uptake asam lemak miokardium, mengurangi kerusakan

akibat iskemik dan disritmia ventrikel selama infark miokard akut atau angina

yang dipicu oleh olahraga. Konsep tersebut dipakai sampai tahun 1980an

dimana dilakukan demonstrasi dengan hambatan langsung dari transpor asam

lemak ke mitokondria dengan oxfenicine yang meningkatkan oksidasi glukosa

dan menurunkan produksi laktat dan menghasilkan kesembuhan gejala pada

pasien angina stabil.

Perkembangan terakhir dari penggunaan terapi metabolik dalam 15

tahun terakhir yaitu dengan hambatan secara parsial oksidasi asam lemak

miokardium, terutama trimetazidine (1-[2,3,4-trimethoxibenzyl]-piperazine) dan

ranolazine, pada penatalaksanaan angina pektoris stabiI kronik. Trimetazidine

merupakan obat yang pertama dan telah diregistrasi dan juga banyak

dipergunakan di 90 negara. Ranolazine yang merupakan salah satu

perkembangan atau penemuan baru dan telah terbukti efektif pada berbagai

penelitian, walaupun mekanismenya belum dilaporkan.

5

Trimetazidine secara selektif menghambat rantai panjang 3-keto CoA

thiolase, dimana dengan mengkatalisis β oksidasi asam lemak. Pada penelitian

tertentu, trimetazidine secara signifikan mampu membatasi timbulnya gejala

pada pasien angina stabil dengan menggunakan monoterapi atau kombinasi

dengan β-bloker atau Ca2+ antagonis. Pada review artikel kali ini, kami akan:

1. menunjukkan rasio biokimia pada terapi metabolik pada penyakit jantung

iskemik

2. mendiskusikan mekanisme trimetazidine

3. menunjukkan farmakologi klinik trimetazidine pada penyakit jantung.

Metabolisme Energi Selama Iskemia Kinerja jantung secara konstan akan membutuhkan transduksi energi

dan pembakaran bahan karbon yang simultan. ATP mengandung bahan yang

membuatnya dapat dimetabolisme dengan kecepatan pembakaran yang relatif

rendah yaitu 10 - 15 detik untuk proses komplit metabolisme selama saat

jantung istirahat. Sintesa aerob dari ATP sangat didukung oleh tingginya

sirkulasi darah pada otot jantung, konsumsi oksigen dan oksidasi posporilasi dii

mitokondria. Resintesa ATP di dapat dari oksidasi posporilasi ADP dengan

pospat anorganik di mitokondria. Pada keadaan jantung normnal terdapat

keseimbangan antara proses sintesa ATP dan pembakarannya sehingga

jumlahnya di dalam otot jantung akan selalu konstan meskipun kerja jantung

meningkat. Pembakaran bahan karbon (glukosa, asam laktat dan asam lemak)

di dalam mitokondria akan menghasilkan penurunan NADH dan FADH2

sehingga dapat mengisi transport elektron dan pembentukan ATP oleh oksidasi

posporilasi di mitokondria. Dengan demikian maka laju pembakaran bahan

karbon, konsumsi oksigen, resintesa ATP, pembakaran ATP dan energi

kontraksi eksternal adalah satu proses yang terikat satu sama lain sehingga

pada keadaaan meningkatnya kebutuhan akan energi untuk kontraksi akan

mengakibatkan peningkatan kerja pada masing-masing komponen dengan

jumlah yang proporsional.

6

Dampak primer yang ditimbulkan oleh iskemia adalah menurunnya

pembentukan ATP secara aerob di mitokondria yang secara bersamaan akan

mengakibatkan penurunan pembakaran ATP, pemendekan fase sistolik,

penurunan uptake ion kalsium oleh retikulum sarkoplasma, terstimulasinya

glikolisis anaerob, dan turunnya pH sel. Pada jantung normal, energi untuk

resintesa ATP didapatkan dari pembakaran asam lemak (+ 2/3 dari total)

sedangakan sisanya dari karbohidrat (+ 1/3 dari total). Pada keadaan normal

jantung dapat mengkonsumsi laktat tapi pada keadaan iskemik terjadi

ketidakseimbangan dalam metabolisme aerob ATP di dalam mitokondria,

dengan terstimulasinya glikolisis anaerob non oksidatif yang merubah sistem

“uptake lactat" menjadi "lactat production".

Dari penelitian yang dilakukan pada anjing dan babi didapatkan bahwa

selama fase iskemia (turunnya aliran darah sebesar 30%-60%), oksidasi asam

laktat tetap menyuplai oksigen untuk membentuk ATP dalam usaha untuk

menjaga homeostasis dan energi pada miokard.

Iskemia miokard terjadi ketika ada kekurangan suplay oksigen sehingga

membutuhkan kompensasi berupa peningkatan denyut jantung dan efek

inotropik untuk meningkatkan suplay oksigen. Penyebab iskemia tersering

adalah penyakir arteri koronaria yang tidak mampu mensuplai oksigen yang

cukup saat tubuh berolahraga. Dengan kata lain, bila ada lesi baik itu

makrovaskuler maupun mikrovaskuler pada pasien dengan angina stabil kronis

yang memiliki iskemia karena kebutuhan oksigen yang meningkat yang

disebabkan oleh sirkulasi aliran darah ke miokard tidak cukup saat tubuh

melakukan olahraga atau stres psikologis. Penelitian terakhir terhadap pasien

penyakit jantung koroner menunjukkan bahwa ketika angina yang dipicu oleh

supresi kerja jantung maka terdapat perubahan dari yang semula terjadi laktat

uptake menjadi produksi laktat yang dilihat dengan depresi segmen ST dan

menimbulkan nyeri dada. Penelitian yang dilakukan pada babi bahwa ketika

aliran darah oleh arteri koronaria dan konsumsi oksigen dipertahankan pada

tingkat istirahat, kemudian babi distimulasi jantungnya dengan pemberian

7

dobutamin, maka tampak perubahan yang mencolok pada laktat uptake

menjadi produksi laktat dan depresi glikogen, sehingga selama rangsang

kebutuhan oksigen pada kondisi iskemik terdapat peningkatan glikolisis

anaerobic walaupun konsumsi oksigen sisa pada miokard masih cukup tinggi.

Inter-Regulasi Oksidasi Karbohidrat dan Asam Lemak Metabolisme inter-regulasi antara oksidasi karbohidrat dan asam lemak adalah

komplek dan sangat penting selama fase iskemik. Hal ini dikarenakan proses

oksidasi lemak dalam menghambat oksidasi piruvat yang memegang peranan

penting dalam produksi laktat. Oksidasi dari asam lemak rantai panjang yang

berasal dari plasma menghasilkan 60%-70% energi untuk sintesa ATP pada

jantung yang sehat. Laju oksidasi asam lemak dari miokard ditentukan oleh

kesediaan asam lemak non-ester di dalam plasma dan dibantu oleh enzim

mitokondria sebagai kunci untuk transport lemak asilase dan β oksidasi.

Gambar 1. Metabolisme energi pada jantung normal.

8

Konsentrasi asam lemak non esterifikasi di dalam plasma ditentukan

oleh pemecahan trigliserida di dalam sellemak dan bergantung pada stimulasi

pelepasannya oleh katekolamin dan dihambat oleh insulin. Disamping itu,

jantung juga mendapat turunan asam lemak dan pemecahan trigliserida dengan

lipase miokard ekstraseluler. Selama di dalam sel, asam lemak di esterifikasi

secara acak menjadi acyl-CoA lemak rantai panjang yang kemudian ditransport

ke mitokondria oleh sistem karnitin, kemudian dioksidasi oleh β oksidasi

menjadi acetyl-CoA. Terdapat 4 tahapan proses oksidasi asam lemak oleh β

oksidase yang masing-masing tahapan terdapat enzim tertentu. Tiap enzim

bekerja untuk intermediasi asam lemak rantai panjang, medium dan rantai

pendek. Tahap awal adalah katalisator oleh Acyl-CoA dehidrogenase, diikuti 2-

enoyl-CoA hydralase dan 3 hydrocyacyl CoA dehidrogenase. Tahap akhir

adalah enzim 3-KAT yang diturunkan acyl-CoA untuk membentuk β oksidase

dan melepas acetyl CoA dalam siklus asam sitrat. Kecepatan oksidasi asam

lemak oleh jantung dikendalikan oleh konsentrasi asam lemak bebas di dalam

plasma, transportasi rantai panjang menuju ke mitokondria dan aktivasi enzim β

oksidase asam lemak. Penghambat farmakologi dari oksidasi asam lemak

bertujuan untuk menurunkan konsentrasi asam lemak plasma melalui

hambatan lipolisis pada sel lemak (seperti pada asam nikotinik), hambatan

transport lemak amilase ke mitokondria (dengan oxfenicine atau etonoxin) atau

hambatan langsung pada enzim β oksidase asam lemak (misalnya ranolazine

atau trimetazidine).

9

Gambar 2. Skema β oksidasi asam lemak.

Oksidasi terhadap glukosa dan laktat akan menghasilkan energi yang

tidak didapat dari oksidasi asam lemak. Glukosa diuptake oleh jantung dalam

bentuk simpanan yaitu glikogen atau dipecah menjadi piruvat melalui glikolisis

di sitosol. Setengah dari kebutupan akan piruvat didapat dari aliran darah

secara langsung dan dikonversi ke piruvat. Pada keadaan jantung yang sehat,

piruvat ditransport ke matrix mitokondria dan secara bertahap dioksidasi

menjadi acetyl-CoA oleh enzim piruvat dehidrogenase (PDH). Laktat

dehidrogenase mengkatalisis inter-konversi antara piruvat dan laktat dalam

darah yang konversinya bergantung pada rasio NADH-/NADW+ (laktat piruvat

rasio) serta kecepatan glikolisis dan laju PDH di dalam mitokondria sehingga

selama fase iskemia terjadi aktivasi glikolisis, peningkatan rasio NADH-/NADW+

dan pertukaran PDH seimbang maka terjadi pergeseran dari laktat uptake

menjadi produksi laktat.

10

Gambar 3. Pengaturan oksidasi piruvat pada kondisi aerobik normal.

Oksidasi piruvat oleh PDH adalah kunci untuk regulasi glukosa dan

oksidasi laktat. Selama fase iskemia, aliran masuk dari piruvat melalui PDH

adalah kunci penentu kecepatan produksi laktat. Kecepatan oksidasi piruvat di

jantung bergantung pada 2 hal yaitu fsforilasi terhadap PDH oleh PDH kinase

spesifik dan konsentrasi substrat (NADH dan free CoA) dan produk (NADH dan

acetyl-CoA). Aktivitas PDH kinase dihambat oleh piruvat dan ADP dari

teraktivasi oleh peningkatan rasio acetyl-CoA / CoA dan NADH -/NADW+. Dari

penelitian terhadap anjing dan babi menunjukkan bahwa iskemia miokard dan

reperfusi tidak berpengaruh terhadap status fosforilasi dari PDH. Perlu dicatat

bahwa meskipun tanpa peningkatan fosforilase dari PDH, peningkatan rasio

NADH-/NADH+ dan acetyl-CoA / CoA akan menghambat aliran masuk piruvat

melalui PDH dan mengurangi oksidasi glukosa dan piruvat.

Konsep tentang laju oksidasi glukosa dan laktat di miokard dikendalikan

oleh oksidasi asam lemak melalui efek PDH dipresentasikan pertama kali pada

tahun 1960 oleh Randle et al. Dan dikenal sebagai Randle cycle atau glucose-

11

fatty acid cycle. Oksidasi asam lemak dan piruvat terjadi di matriks mitokondria.

Peningkatan oksidasi asam lemak akan menghasilkan peningkatan rasio

NADH-/NADH+ dan acetyl-CoA / CoA di matriks mitokondria yang akan

menghambat aliran masuk PDH melalui PDH kinase dan aktivasi enzim.

Akibatnya supresi pada oksidasi asam lemak di miokard akan lebih rendah dan

rasio NADH-/NADH+ dan acetyl-CoA / CoA akan turun dan terjadi

penghambatan pada PDH dan peningkatan oksidasi glukosa dan laktat.

Metabolisme Energi di Miokard selama Iskemi Induksi-Demand Pada jantung yang sehat, peningkatan kebutuhan akan energi dari

jantung akan meningkatkan konsumsi oksigen di miokard dan peningkatan laju

oksidasi glukosa, laktat dan asam lemak. Seringkali pada pasien penyakit

jantung koroner memiliki aliran darah dan oksigen untuk miokrd pada saat

istirahat tapi akan terdapat daerah-daerah di miokard yang tidak dapat

meningkatkan aliran darah dan oksigen. Ketika bebannya bertambah dan

membutuhkan yang lebih banyak oksigen. Seperti pada keadaan berolahraga

atau stimulasi adrenergik (misalnya peningkatan denyut jantung, afterload dan

kontraktilitas). Ketika kebutuhan akan energi meningkat maka secara

bersamaan akan mengakibatkan aliran darah di arteri koronaria.

Ketidaksesuaian akan terjadi pada saat kebutuhan akan oksigen dan

ketersediaan oksigen tidak seimbang akan mengakibatkan sintesa aerob ATP

tidak mencukupi dan akan terjadi stimulasi glikolisis dan pergeseran uptake

laktat menjadi produksi laktat. Kondisi ini disebut iskemia induksi-demand.

Hal ini jelas menimbulkan masalah metabolisme. Penelitian terhadap

pasien penyakit jantung koroner menunjukkan bahwa dengan induksi atau pacu

pada angina akan menghasilkan ketergantungan denyut jantung terhadap

pergeseran uptake laktat dan pelepasan laktat di miokard dan tercatat sebagai

jatuhnya segmen ST di EKG dan nyeri dada. Hasil ini menimbulkan dugaan

adanya hubungan sebab akibat antara produksi laktat oleh miokard, perubahan

segmen ST pada EKG dan angina. Sudah diduga bahwa nyeri dada karena

12

induksi-iskemia pada miokard sebagai akibat berkurangnya ATP dan

pembentukan adenosin dan efluks dan stimulasi reseptor adenosin Al oleh

neuron aferen sensori dari jantung. Penelitian pada tikus menunjukkan

perubahan segmen ST yang diaktifkan oleh oncodes sarcolemmal di kanal K

ATP selama terjadinya oksigenasi pada arteri koronaria sehingga diduga belum

terbukanya kanal ini sehingga respon terhadap deplesi ATP akan dapat dilihat

pada EKG dan di iskemia sehingga gejala atau pada angina induksi aktivitas

berhubungan dengan ketidakseimbangan pembentukan A TP.

Pengobatan klasik pada induksi-demand iskemia adalah dengan

meningkatkan suplai oksigen untuk menjaga keseimbangan antara sintesa ATP

dan pembongkarannya (bisa dengan asam nitrat long acting atau Ca2+

antagonis). Dapat juga dengan menurunkan beban jantung dengan mengurangi

tekanan darah dan denyut jantung. Ada juga alternatif lain dengan menurunkan

oksidasi asam lemak di miokard dan peningkatan oksidasi karbohidrat serta

mencegah penurunan pH intra sel.

Farmakologi Pre Klinik terhadap Trimetazidine Trimetazidine berfungsi sebagai anti angina dengan mekanisme parsial

hambatan terhadap oksidasi asam lemak serta bersifat sitoprotektif terhadap

iskemia dan reperfusi. Penelitian terhadap hewan menunjukkan bahwa

penggunaan trimetazidine mampu meningkatkan kontraktilitas miokard pada

fase iskemia dan reperfusi. Hasil yang didapatkan adalah peningkatan aliran

darah di arteri koronaria, peningkatan kotraktilitas, denyut jantung n

meningkatkan metabolisme energi.

Pada tahun 1994 Fantini menyebutkan bahwa trimetazidine

menghambat oksidasi carnitin pada sel jantqng tikus tanpa mempengaruhi

oksidasi piruvat, glutamat dan citrat, llingga secara tidak langsung juga akan

menghambat oksidasi asam lemak sehingga influks PDH dapat ditingkatkan.

Kantor et al. menyebutkan bahwa trimetazidine menghambat enzim KAT

sehingga secara tidak langsung juga menghambat β oksidase dan juga

13

menurunkan rasio NADH-/NADH+ dan acetyl-CoA / CoA di dalam matriks

mitokondria, kemudian makan engurangi hambatan terhadap PDH dan

meningkatkan oksidasi glukosa. Hambatan yang dapat ditimbulkan oleh

trimetazidine terhadap 3-KAT sampai 70% dan konsentrasi klinis yang dapat

muncul dihilangkan sampai 20-40% dari hasil ini maka penggunaan

trimetazidine relatif aman dan sangat toleransi dengan baik.

Gambar 4. Efek Trimetazidine pada 3-KAT.

14

Trimetazidine dilaporkan mampu berperan dalam metabolisme fosfolipid

di jantung tikus. Pada percobaan 4 minggu dengan trimetazidine pada tikus,

didapatkan penurunan kandungan asam linoleat di dalam fosfolipid dan

meningkatkan kandungan asam oleat dan stearat walaupun tidak ada

hubungannya dengan komposisi asam lemak plasma. Pada penelitian dengan

kultur sel otot ventrikel didapatkan trimetazidine mampu mempercepat konversi

rantai panjang asam lemak menjadi membran fosfolipid dan menghasilkan

peningkatan fosfolipid di dalam sel. Sampai saat ini masih belum jelas apakah

efek diatas berhubungan dengan efikasi anti angina dengan terapi trimetazidine

jangka panjang tetapi sudah sangat jelas bahwa pemberian trimetazidine single

dose tidak berhubungan dengan perbaikan waktu dari olahraga setelah

pemberian dosis tersebut.

Gambar 5. Efek Trimetazidine pada oksidasi glukosa.

15

Penelitian yang lain juga menunjukkan bahwa trimetazidine dapat

mengikat mitokondria dengan aktifitas yang cukup kuat pada membran luarnya

sampai membran dalamnya. Ikatan terhadap mitokondria ini lebih kuat bila

dibandingkan dengan trimetazidine terhadap konsentrasinya sendiri yang

diduga memiliki ikatan dengan mitokondria tidak berhubungan dengan efikasi

klinis, rantai panjang dari enzim 3-KAT terdapat di membran mitokondria, tetapi

tidak diketahui apakah trimetazidine juga berikatan dengan 3-KAT sebagai

usaha untuk menghambat aktifitas enzimatisnya.

Fisiologi Klinis dan Terapi Tradisional untuk Iskemia Miokard Iskemia miokard dan manifestasi klinisnya (termasuk angina pectoris dan

infark miokard) adalah berdampak langsung terhadap terjadinya

ketidakseimbangan antara kebutuhan metabolisme miokard dan suplai aliran

darahnya. Meningkatnya kerja jantung tidak diuji dengan peningkatan aliran

darah arteri koronaria. Konsep patologi ini sebagai dasar dari terapi angina

pektoris yaitu dengan mengurangi kerja jantung dan menurunkan kebutuhan

metabolisme miokard, serta meningkatkan aliran darah koronaria sesuai

dengan petunjuk terapi pada European Society of Cardiology, maka terapi

medika mentosa dipertahankan sesuai dengan perawatan angina pektoris stabil

dan diberikan pada kelompok pasien yang beresiko tinggi dan menunjukkan

gejala klinis.

Sampai saat ini terdapat 3 agen utama yang sudah tersedia yaitu

golongan nitrat, β-bloker, dan Ca2+ antagonis. Studi meta-analisis untuk

membandingkan ketiga agen ini sudah banyak dipublikasikan. Perdebatan awal

terapi untuk mengurangi iskemia miokard adalah dengan menurunkan

konsumsi oksigen dari miokard dan meningkatkan perfusi miokard. Pilihan

pertama adalah agen hemodinamik yang sesuai dengan struktur derajat

penyakit dan penyakit dasarnya. Bila keluhan pasien tidak cukup terkontrol,

maka penggunaan kombinasi obat boleh dipertimbangkan. Namun dari studi

klinis didapatkan bahwa penggunaan terapi kombinasi tidak lebih baik daripada

16

meningkatkan dosis terapi. Studi populasi pacta 5125 pasien dengan angina

stabil kronis, diantaraya 2/3 menggunakan obat tunggal dan dimana

separuhnya mengalami angina pada saat ini sehat dan 1/3nya mengalami

angina karena stress psikologis. Sesuai dengan petunjuk pada EKG, dianjurkan

mengganti alternatif agen tunggal bila obat yang pertama tidak dapat

mengontrol gejala klinisnya.

Trimetazidine pada Perawatan Angina Stabil Sebagai pilihan alternatif agen hemodinamik untuk angina, terdapat

alternatif lain yaitu penggunaan agen metabolik untuk terapi sindroma iskemia.

Obat-obatan ini tidak memiliki efek langsung terhadap hemodinamik, inotropik,

atau efek kronotropik, dan diharapkan dapat secara langsung mempengaruhi

metabolisme energi dari jantung. Mereka menyarankan pada semua penelitian

tentang perawatan pada penyakit jantung iskemik dan yang telah dibuktikan

keuntungannya sebagai agen utama dan pada semua pasien yang

mendapatkan terapi tradisional. Trimetazidine merupakan modulator metabolik

yang telah dibuktikan pada beberapa penelitian. Mereka akan memutuskan

agen tersebut berdasarkan efikasi kliniknya pada angina stabil kronik dan

pendapat terbaru tentang indikasi pemberian pada penyakit lain.

Trimetazidine : Efikasi Anti Iskemia Efikasi dari trimetazidine pada perawatan angina pektoris telah

dievaluasi pada beberapa penelitian, sebagai monoterapi ataupun kombinasi,

pada akut atau kronik, sebagai perawatan pertama atau pada pasien yang

resisten terhadap β-bloker atau Ca2+ antagonis. Efek akut dari trirnetazidine

telah dicobakan pada pasien dengan angina stabil kronik selama tes olahraga.

Trimetazidine meningkatkan usaha ketahanan dan berkurangnya gejala iskemia

dan perubahan EKG. Perawatan kronik dengan menggunakan trimetazidine,

perlu diperjelas adanya keuntungan yang dapat diamati setelah fase akut dan

pertahanan dari pasien. Pada kenyataannya, tidak efek samping termasuk

17

perubahan yang tidak signifikan dari denyut jantung dan atau tekanan aorta.

Studi perbandingan telah menunjukkan bahwa perbaikan pada kondisi iskemik

dan olahraga dengan pemberian trimetazidine merupakan hal yang hampir

sarna dengan pemberian nifedipine maupun propanolol, dengan efek samping

yang jarang terjadi.

Gambar 6. Efek Trimetazidine dan propanolol pada latihan.

Oleh karena terdapat kekurangan akan denyut jantung dan tekanan

darah, trimetazidine menghilang sebagai calon ideal untuk kombinasi dengan

agen hemodinamik yang klasik. Hipotesa tersebut telah diperjelas pada pasien

yang akan menerima nifedipine atau propanolol. Penambahan trimetazidine

membawa hasil yang cukup signifikan dalam perbaikan status klinis dan

pengurangan episode iskemik. Perbaikan tersebut diikuti dengan waktu berjalan

pada treadmill yang lebih lama dan dengan berkurangnya nyeri dan perubahan

EKG. Secara konsisten, efek samping secara signifikan berkurang pada pasien

yang diberikan trimetazidine daripada pasien yang menerima nifedipine atau

propanolol.

18

Gambar 7. Efek Trimetazidine dan propanolol pada jumlah latihan.

Bukti yang ada menunjukkan bahwa efek dari trimetazidine merupakan

zat tambahan sebagai agen hemodinamik yang telah diberikan pada berbagai

multi senter, secara acak, maupun penelitian double-blind dimana penambahan

trimetazidine pada propanolol dibandingkan dengan penambahan nitrat pada

propanolol. Penelitian kali ini menunjukkan pasien dengan angina kronik dan

penyakit arteri koroner, diberikan trimetazidine-propanolol memberikan hasil

yang lebih efektif dan lebih baik jika dibandingkan dengan yang diberikan

kombinasi propanolol dengan nitrat (gambar 8). Penelitian kali ini menunjukkan

bahwa hanya penambahan trimetazidine pada β-bloker ternyata menunjukkan

adanya suatu perbaikan, sebaliknya dengan penambahan nitrat pada β-bloker

tidak memberikan efek pada gejala maupun kapasitas olahraga. Telah

disebutkan pada penelitian terbaru dimana efek pemberian trimetazidine dinilai

pada pasien dengan angina yang tidak terkontrol yang diberikan diltiazem.

Penelitian double-blind juga menunjukkan bahwa penambahan trimetazidine

pada diltiazem full-dose menghasilkan pengurangan yang signifikan pada

angka kejadian serangan iskemik, pemanjangan waktu sampai 1mM depresi

19

ST, peningkatan waktu terjadinya angina selama berolahraga, dan peningkatan

kerja maksimum dari peak olahraga. Efek yang menguntungkan tersebut

diperoleh tanpa kejadian hemodinamik yang merugikan maupun peningkatan

terjadinya efek samping.

Secara konsisten, pada berbagai penelitian, perawatan selama 4 minggu

dengan pemberian trimetazidine menunjukkan pengurangan gejala dan secara

signifikan meningkatkan kapasitas berolahraga pada pasien angina yang tidak

dapat terkontrol oleh agen lain termasuk golongan nitrat, β-bloker, dan Ca2+

antagonis. Pada penelitian lain juga disebutkan bahwa dengan perawatan

selama 12 minggu dengan pemberian trimetazidine dan metoprolol secara

signifikan mengurangi manifestasi atau gejala klinis jika dibandingkan dengan

pemberian plasebo dan metoprolol pada pasien dengan angina stabil yang

tidak dapat dikontrol dengan pemberian metoprolol saja.

Efikasi Trimetazidine pada Pasien Diabetes Optimasi metabolisme jantung menghilang sebagai strategi yang atraktif

untuk manajemen penyakit jantung iskemik pada pasien diabetes. Keberadaan

ventrikel dapat dirusak pada pasien diabetes yang berpotensi terhadap penyakit

arteri koroner, kondisi tersebut diabetic cardiomiopathy. Peningkatan asam

lemak bebas dalam plasma dan oksidasi. Peningkatan asam lemak akan

merusak kontraktilitas dan memicu terjadinya disritmia selama dan setelah

terjadinya kondisi iskemik. Jika dibandingkan dengan penyakit jantung non

diabetic, hewan coba yang diabetes atau pasien akan memiliki penurunan

kapasitas uptake glukosa dan glikolisis, peningkatan oksidasi asam lemak, dan

perusakan oksidasi piruvat di mitokondria. Penelitian yang mengisolasi jantung

menunjukkan bahwa pergantian dari asam lemak bebas menjadi glukosa

sebagai substrat metabolik untuk produksi energi merupakan efek yang baik

pada jantung pasien dengan diabetes.

20

Gambar 8. Efek Trimetazidine dan ISDN pada latihan.

Manipulasi klinis dari substrat metabolik merupakan suatu hal yang

diharapkan pada perubahan kondisi iskemik miokardium yaitu asam lemak

menjadi penggunaan glukosa. Pada studi prospektif, angka kematian pada

pasien diabetes oleh karena infark miokard akut telah berkurang 30% dalam 1

tahun dengan pemberian infus GIK dalam 24 jam yang diikuti pemberian insulin

multi-dose. Penelitian DIGAMI secara acak pada 620 pasien diabetes yang

mengalami infark miokard akut dan menunjukkan bahwa pemberian insulin

merupakan pengaruh yang baik pada semua penyebab kematian terutama

kardiovaskuler, dengan pengurangan yang signifikan dari reinfark fatal dan

kegagalan ventrikel kiri. Penelitian (ECLA) yang lain menggambarkan efikasi

dari pemberian infus GIK terhadap pengurangan angka kematian pada pasien

infark miokard akut yang telah diberikan terapi reperfusi. Penelitian meta

21

analisis yang menggunaka infus GIK menunjukkan bahwa terjadi pengurangan

angka kematian sebesar 28% selarna 1 tahun pengamatan dan regimen terapi

telah direkomendasikan untuk semua pasien diabetes yang menderita infark

miokard akut.

Mekanisme dari trimetazidine berdasarkan penggantian atau pertukaran

asam lemak dengan penggunaan glukosa, membuat obat ini sebagai

perawatan yang atraktif untuk angina pektoris pada pasien dengan diabetes.

Hipotesa ini telah dibuktikan pada berbagai penelitian dimana efikasi dan

ketahanan trimetazidine telah dinilai pada pasien diabetes dengan angina stabil

kronik dan telah diberikan obat anti angina konvensional 4 minggu perawatan

dengan pemberian trimetazidine menghasilkan perbaikan yang signifikan pada

kapasitas berolahraga dan durasi olahraga pada seluruh populasi pasien dan

kelompok pasien diabetes (gambar 9).

Gambar 9. Efek 4 minggu penggunaan trimetazidine.

Trimetazidine dapat menurunkan tingkat dan intensitas nyeri pada

angina selama berolahraga dan menurunkan serangan angina per minggu.

Hasil tersebut tidak berpengaruh atau bebas dari perubahan denyut jantung

22

dan tekanan darah arteri. Koreksi dari perubahan metabolisme jantung

berhubungan dengan diabetes mungkin menunjukkan pendekatan terapi

inovatif dan efektif dalam manajemen penyakit jantung iskemik pada pasien

dengan diabetes. Hasil didapatkan pada pasien angina dengan pemberian

trimetazidine dan pada pasien infark dengan GIK merupakan hal yang

konsisten dengan hipotesa. Trimetazidine merupakan obat angina yang efektif

baik pada pasien dengan diabetes maupun non diabetes. Bagaimana

progresifitas pada disfungsi atau gangguan jantung dengan pemberian

trimetazidine pada pasien diabetes dengan penyakit arteri koroner, percobaan

yang menjawab pertanyaan tersebut belum dilakukan.

Efikasi Trimetazidine pada Pasien dengan Disfungsi Ventrikel Kiri Gagal jantung merupakan sindroma klinis yang ditandai dengan

kegagalan fungsi jantung secara progresif. Penatalaksanaan kondisi tersebut

yaitu berdasar pada ACE inhibitor, β--bloker, diuretik, dan digoxin.

Modulasi metabolik merupakan cerita dan pendekatan alternatif untuk

mengatasi disfungsi atau gangguan miokardium. Konsep tersebut tidak aging.

Efek yang menguntungkan dari agen bahwa pengaruh metabolisme energi

miokardium telah ditunjukkan pada penelitian dan studi klinis tentang reperfusi

kondisi iskemia dan gagal jantung. Agen tersebut mengubah metabolisme

energi asam lemak menjadi karbohidrat, memperbaiki coupling glikolisis dan

penggunaan glukosa dengan aktivasi stimulasi dari komplek piruvat

dehidrogenase.

23

Gambar 10. Efek 2 bulan trimetazidine LVEF.

Studi klinis berperan dalam memperjelas dengan pedekatan metabolik

dengan penggunaan trimetazidine pada disfungsi ventrikel kiri. Pada studi

kohort yang menggunakan 20 pasien dengan disfungsi ventrikel kiri simtomatik

dan perbaikan fungsi yaitu dengan adanya peningkatan fraksi ejeksi ventrikel

kiri yang mendapatkan terapi trimetazidine selama 6 bulan. Perbaikan yang

signifikan terjadi pada fraksi ejeksi dengan pemberian trimetazidine

dibandingkan dengan pemberian plasebo yang pada akhirnya lebih

membutuhkan PTCA.

Akhir-akhir ini, trimetazidine sangat berguna memperbaiki sebaik

dobutamine terutama pada pasien disfungsi iskemik dengan penyakit arteri

koroner dan fungsi ventrikel yang normal. Pada studi kali ini, pasien

dikumpulkan dan dipilih secara acak selama perawatan 15 hari dengan

pemberian trimetazidine oral atau plasebo. Kelompok tersebut ditukar dengan

pemberian regimen dosis yang lain selama 15 hari lagi. Observasi studi

tersebut mengindikasikan bahwa trimetazidine melindungi dari kondisi iskemik

dan memperbaiki fungsi ventrikel yang ditunjukkan dengan pengurangan peak

24

dan angka index gerakan dinding selama periode penatalaksanaan aktif. Efek

yang menguntungkan tersebut terjadi tanpa modifikasi hemodinamik sistemik

yang signifikan.

Efek trimetazidine pada disfungsi miokardium kronik telah dibuktikan

pada 38 pasien dengan infark miokardium sebelumnya dan penyakit koroner

multivessel. Setelah 2 bulan, secara acak pasien diberikan perawatan aktif,

ternyata menunjukkan perbaikan yang signifikan : istirahat dan sistolik peak dan

juga fraksi ejeksi tanpa perubahan denyut jantung dan tekanan darah. Peak

VO2 secara signifikan meningkat pada pasien yang mendapatkan trimetazidine.

Kesimpulan Modulasi metabolisme miokardium merupakan cerita, pendekatan

alternatif yang bertujuan untuk melindungi sel jantung dan memperbaiki

disfungsi dari miokardium dimana tersebut ditujukan pada kondisi iskemik

stabil, iskemik akut, reperfusi jantung atau gagal ung kronik. Trimetazidine

merupakan agen metabolik dengan memodulasi penggunaan substrat energi

kardiak, melindungi jantung manusia ketika terpapar kondisi iskemik yang

beruIang, memperbaiki kapasitas berolahraga pada angina kronik, memperbaiki

respon kontraksi dengan stimulasi inotropik dan mencegah kondisi menjadi

gagal jantung yang progresif. Trimetazidine layak sebagai alternatif atau agen

hemodinamik klasik dan diberikan peluang baru untuk penatalaksanaan atau

terapi penyakit lain.

25

Daftar Pustaka

1. Bergmean G., Atkinson L., Meetcalfe J., Jackson J., Jewitt D.E. Beneficial effect of enhanced myocardial carbohydrate utilization after oxfenicine (L-hydroxyphenylglycine) in angina pectoris. Eur. Heart J. (1980) 1, 247-253.

2. Fath-Ordouhadi F., Beatt K.J. Glucose-insulin-potassium therapy for treatment or acute myocardial infarction. An overview or randomized placebo-controlled trialls. Circulation (1997) 96, 1152-1156.

3. Kay I., Finelli C., Aussedat J., Guarnieri C., Rossi A. Improvement of long term preservation of the isolated arrested rat heart by trimetazidine: effects of the energy state and mitochondrial function. Am J. Cardiol (1975) 76, 45B-49B.

4. Lewandoski E.D., Kudej R.K., White L.T., O’Donell J.M., Vatner S.F. Mitochondrial preference for short chain fatty acid oxidation during coronary artery constriction. Circulation (2002) 105, 367-372.

5. Olliver M.F., Opie L.H. Effects of glucose and fatty acids on myocardiali ischaemia and arrhythmias. Luncet (1994) 343; 155-1584.

6. Parker J.O., Chiong M.A., West R.O., Case R.B., Sequential alterations in myocardial lactate metabolism, S-T segments, and left ventricular function during angina induced by atrial pacing. Circulation (1969) 40, 113-131.

7. Rowe M.J., Dolder M.A., Kirby B.J., Oliver M.F. Effect of nicotinic-acid analogue on raised plasma-free-fatty-acids after acute myocardial infarction. Lancet (1973) 2; 814-818.

8. Rowe M.J., Nellson J.M.M., Oliver M.F., Control of ventricular arrhythmias during myocardial infarction by antilipolytic treatment using a nicotinic-acid analogue. Lancet (1975) 1, 295-300.

9. Russel D.C., Olliver M.F. Effect of antilipolytic therapy on ST segment evelation during myocardial ischaemia in man. British Heart J. (1978) 40, 117-123.

10. Sentex E., Serglel J.P., Luncien A., Grynberg A. Is the cytoprotective effect of tritetazidine associated with lipid metabolism? Am J. Cardiol (1997) 195, 153-62.

11. Sodi-Pallares D. Testelli M.R., Fishleder B.I, et.al. Effects of an intruvenous Infusion of a potassium-glucose-insulin solution on the electrocardiographic signs of myocardial infarction. ,Am. J. Cardiol. (1962) 9, 166-181.

12. Wisneski J.A., Gertz E.W., Neese R.A., Gruenke L.D., Cralg J.C. Dual carbon-labeled isotope experiments using D-[6-14C] glucose and L-[1,2,3-11 C3]

26

lactate: a new approach for investigating human myocardial metabolism during ischemia. J. Am. Col. Cardiol. (1985) 5, 1138-1146.

27