Hormoni

Sistemul hormonal

1

Hormao (Limba greac) a strni, a activa, a stimula

Observaii referitoare la existena unor organe cu rol n coordonarea proceselor fiziologice au existat din antichitate Hippocrate i Galenus

Sec XVI descoperirea glandelor suprarenale Bartolomeo Eustachi (1563)

Sec XVII Reijnier de Graaf descoper foliculii care i poart numele (1667)

Sec XIX Adolf Berthold cerceteaz extirparea i reimplantarea testicolului de coco

- K.A. Basedow descrie simptomele hipertiroidismului

- T. Addison descrie boala Addison

-1855 Claude Bernard introduce termenul de secreie intern

- 1889 Brown Secquard face un autoexperiment cu extract testicular (primele ncercri de utilizare terapeutic a hormonilor)

-STARLING n 1905 introduce termenul de hormon pentru a descrie SECRETINA substan eliberat n snge, de la nivelul mucoasei duodenale, care regleaz activitatea secretorie a pancreasului exocrin

- 1909 C.I. Parhon i M. Goldstein public primul tratat de endocrinologie din lume (Les secretions internes)

-1916 - N. Paulescu descoper INSULINA ; Banting, Best i Macleod primesc premiul Nobel (1924)

Hormoni - istoric

2

Comunicarea n sistemele biologiceOrganismele superioare (mamiferele, omul):

Sunt nalt organizate

Sunt caracterizate prin nalta specializare a diferitelor tipuri de celule

Integrarea activitii diferitelor celule asamblate n esuturi necesit:

INTERCELULARE

SISTEME DE COMUNICARE

INTRACELULARE

Comunicarea se face prin molecule, semnale chimice, mesageri chimici, eliberai de anumite celule = molecule informaionale

Comunicarea celular n organismul uman este extrem de complex

S-a demonstrat c cele 3 sisteme :

Sistemul nervos (SN)

Sistemul endocrin (SE)

Sistemul imunitar (SI)

se gsesc ntr-o permanent

informare reciproc

3

Comunicarea intercelular i intracelular

Interrelaiile dintre aceste sisteme se realizeaz prin compui

hormoni, neuropeptide, imunomodulatori, neurotransmitori,

citokine, etc

Toi factorii patogeni care acioneaz asupra organismului vor

aciona, n acelai timp i asupra cilor de comunicare sau asupra

semnalelor acestor ci.

4

Sistemul hormonal

Glande endocrine (sau celule ce secret hormoni)

Hormoni circulani

Celule int

5

Prima definiie substane biologic active prevzute cu proprieti stimulatoare, la distan de locul de secreie

n prezent:

Efectori biochimici endogeni cu funcie reglatoare asupra ntregului organism; biomolecule semnal, mesageri chimici

Caracteristicile secreiei hormonale:

-Transmit informaii

- n interiorul celulelor (ntre diferite organite subcelulare)

- ntre celule

-Sunt substane organice cu structuri diferite (polipeptide, derivai de aminoacizi, steroizi, lipide)

-Sunt secretai direct n snge, n cantiti foarte mici

-Sunt secretai:

- de celule asociate n structuri anatomice individualizate (glande endocrine), care formeaz sistemul endocrin glandular

- de celule specializate, izolate, difuzate n esuturi (sistemul endocrin difuz)

-Exercit aciuni reglatoare de stimulare sau inhibiie

Sistemul hormonal

6

Hormonii

n funcie de locul aciunii sunt:

Autocrini (acioneaz la locul secreiei)

Paracrini (acioneaz asupra unor celule din imediata vecintate)

Endocrini (acioneaz la distan de locul secreiei, hormoni circulani)

7

Dei hormonii sunt sintetizai n cantiti

foarte mici, efectele lor biologice sunt

foarte importante deoarece sunt efecte

de modulare n cascad a ntregii

activiti celulare = amplificare biologic

8

O singur molecul de adrenalin iniiaz, prin legarea de receptorul adrenergic, o

serie de reacii care vor determina scindarea a 10.000 de molecule de

glucoz din glicogen i eliberarea lor n snge. Deoarece este nevoie de 2

molecule de AMPc pentru activarea unei

subuniti catalitice de proteinkinaz A (PKA), n aceast etap nu are loc

amplificarea semnalului.

Distribuia hormonilor n organism

Totalitatea glandelor endocrine formeaz sistemul endocrin, distribuit variat:

Glande permanente: Hipofiza Epifiza Tiroida Paratiroidele Pancreasul endocrin Glandele suprarenale Glandele sexuale

Glande temporare Timusul Placenta Corpul galben (corpus luteus)

Organe cu funcii glandulare mixte: Pancreasul (endocrin i exocrin) Ovarul Testicolul

9

10

Clasificarea hormonilor

11

Locul de secreie Structura chimic Mecanismul de aciune la nivel celular

I. Hormoni glandulari

(secretai de glande endocrine

individualizate)

H hipotalamici

H hipofizari

H epifizari

H tiroidieni

H paratiroidieni

H timusului

H glandelor suprarenale

H ovarieni

H testiculari

II. Hormoni tisulari (locali)

(secretai de celule distribuite n diferite esuturi)

H tractului digestiv

H renali

H sangvini

H miocardului

H esutului adipos

I. Hormoni polipeptidici

H hipotalamici

H hipofizari

H paratiroidieni

H timusului

H pancreatici

H tractului digestiv

H renali

H sangvini

H miocardului

II. H cu structur derivat din aminoacizi

H tiroidieni

H epifizari

H medulosuprarenali

Serotonina, Histamina, Tiramina,

Triptamina H locali

III. H cu structur steroidic

H corticosuprarenali

H sexuali (feminini i masculini)

IV. H cu structur lipidic

Eicosanoizi (PG, TX, LT, PGI)

I. H cu receptori numai la

nivelul membranei celulare

(NU intr n celul)

Determin formarea mesagerilor secunzi prin

intermediul proteinelor G

i a sistemelor efectoare

EX: H polipeptidici

II. H care NU au receptori

transmembranari,

traverseaz membrana, ptrund n celul, au receptori citoplasmatici i nucleari

EX: H tiroidieni

H cu structur steroidic

12

Mecanisme biochimice de aciune ale hormonilor

Sistemul hormonal este format din:

- Glande endocrine (sau celule ce secret hormoni)

- Hormoni circulani

- Celule int

Mecanismele care determin efectul biologic al hormonilor cuprind:

1. Evenimente care se petrec la nivelul membranelor celulare

ale celulelor int

2. Evenimente care se petrec n interiorul celulelor int

Din interrelaiile ntre sistemele membranare i cele intracelulare rezult

diversitatea efectelor biologice ale hormonilor.

13

Mecanisme generale de

aciune ale hormonilor

Mesagerii sistemici (hormonii,

neurotransmitorii, citokinele) au dou alternative pentru a-i exercita efectele la nivelul celulelor int:

1. Prin aciune la nivelul unor receptori specifici, situai pe membranele plasmatice

(ex: hormonii polipeptidici)

2. Prin ptrundere n celul i aciune la nivelul unor receptori citoplasmatici sau

nucleari

(ex: moleculele lipofile, mici, cum

ar fi hormonii steroizi sau tiroidieni) 14

Modificri n activitatea unei enzime preexistente

Modificri n cantitatea de proteine nou-sintetizate

Mesager secund

(de ex. AMPc)

Modificri n transcrierea genelor specifice

Nucleu

Membrana

plasmatic

Hormonii cu structur peptidic sau aminic se leag de receptor (Rec) la exteriorul celulei i acioneaz prin intermediul receptorului membranar,

fr a ptrunde n celul

Hormonii steroizi sau

tiroidieni ptrund n celul: complexul receptor-hormon

acioneaz n nucleu

1. 2.

1. Mecanisme biochimice de aciune ale hormonilor cu structur peptidic

15

Evenimente care se petrec la nivelul membranelor celulare ale celulelor int

Hormonii polipeptidici acioneaz pe receptorii membranari aflai la nivelul celulelor int

Elementele componente:

a) Receptorii membranari: se cupleaz cu hormonul, care reprezint primul

mesager (mesager prim);

b) Proteinele G: preiau mesajul de la receptori, l decodific i l transmit

mai departe, deci reprezint sistemele transductoare;

c) Sistemele efectoare enzimatice: transmit mesajul decodificat n interiorul

celulei i determin apariia de mesageri secunzi.

Procese:

Activarea unor protein-kinaze care catalizeaz procese de fosforilare-defosforilare a altor enzime specifice pentru diferite procese metabolice

Apar astfel diferite efecte biologice la nivel celular 16

1. Mecanisme biochimice de aciune ale hormonilor cu structur peptidic

17

Evenimente care se petrec la nivelul membranelor celulare

ale celulelor int

Mecanismul de aciune al hormonilor cu receptori membranari

Hormon (H)

Semnal extern

(Mesager prim)

Receptor R

Cuplare H-R

Proteina G Sistem efector

Sistem transductor Enzimatic

Semnal intern

Mesager secund

AMPc

GMPc

IP3DAG

Ca2+

Activitate enzimatic

Protein-kinazeRspuns biologic

18

Glicoproteine localizate la nivelul membranei plasmatice

Receptorii leag liganzi specifici (hormoni, neurotransmitori, medicamente...) avnd o mare afinitate (prin mecanisme de saturare)

Liganzii reprezint mesagerii extracelulari

Legarea lor specific la nivelul receptorilor prezint un domeniu care st la baza unor direcii de cercetare n terapeutic

Liganzii i exercit efectele prin cuplare cu receptorul

Clasificarea receptorilor se poate face n funcie de mai multe criterii structura receptorilor, proprietile liganzilor, mecanismul de transmitere a semnalului extracelular n interiorul celulei

La nivelul membranelor celulare exist un numr de 4000-100.000 receptori

Exist procese de reglare dinamic a numrului de receptori hormonali; ei sunt n permanen sintetizai, inclavai n membrane, i pot fi nlturai sau distrui (reglare reductiv)

Numrul de receptori nu este fix; el poate fi modificat n diferite condiii fiziologice, patologice sau dup administrarea de medicamente

a) Receptorii membranari

19

a) Receptorii membranari

Au proprietatea de a capta, de a modula informaia adus de un prim mesager (hormonul)

Pentru hormonii cu structur polipeptidic, receptorii sunt transmembranari, cu 7 domenii transmembranare

Recunosc i interacioneaz specific cu un anumit hormon cu particulariti structurale

Interacia hormon-receptor se realizeaz la concentraii plasmatice hormonale (concentraii mici 10-11 -10-9 mol/L)

Se realizeaz un complex hormon-receptor (HR) care declaneaz, n general, o modificare conformaional a structurii receptorului, n domeniul vecin cu faa intern a membranei celulare (are loc activarea sistemului transductor al proteinelor G)

20

Clasificarea receptorilor celulari:

Se cunosc mai multe familii de receptori:

I. Receptori transmembranari cuplai cu proteine G

Acest tip de receptori sunt mediatori ai transduciei; legarea receptorului cu un ligand mesager prim- activeaz o serie de relee proteine G, efectori(enzime sau canale) i antreneaz o variaie a concentraiei celui de al doilea mesager ce devine un releu de amplificare i astfel e determinat rspunsul celular (efectele biologice)

II. Receptori transmembranari cu activitate enzimatic guanilat-ciclaze, tirozin-kinaze, tirozin-fosfataze, serin-treonin kinaze

III. Receptori membranari de tip canale

Sunt oligomeri ce traverseaz membranele; ei iau configuraie de canal (ionic) sub influena ligandului

IV. Receptori care leag liganzi lipidici sau lipofilici (steroizi, retinoizi, vitamina D, hormoni tiroidieni). Localizarea lor este nuclear i au funcia de factori de transcripie

V. Receptori care au rol esenial n endocitoz permit internalizarea liganzilor necesari diferitelor funcii ale celulei (ex. receptori pt. LDL, pt. transferin)

21

Tipuri de receptori celulari 22

Receptori membranari cu 7 domenii transmembranare

23Receptorul -adrenergic

24

Model de canal membranar receptorul de acetilcolin

b) Proteinele G

Sunt denumite astfel datorit proprietilor lor de a lega nucleotide cu guanina

Clasificare: proteine G heterotrimerice

monomerice

Proteinele G heterotrimerice membranare cuprind mai multe tipuri i subtipuri, diferite ca structur i prin efectorii cu care sunt cuplate:

proteina Gs (s stimulatoare), activeaz adenilat ciclaza

proteina Gi (i inhibitoare), inhib adenilat-ciclaza

proteina Gq (Gp), activeaz fosfolipaza C

proteina Gt (transducina) cupleaz rodopsina din celulele retiniene cu o GMPc-fosfodiesteraz

proteina Go (o other) un tip diferit de cele precedente

25

Funcionarea sistemului transductor membranar

Proteinele G membranare acioneaz ca transductori, realiznd traducerea (decodificarea) i transmiterea mesajului recepionat de la receptori ctre efectorii moleculari enzimatici intracelulari

Din punct de vedere structural, proteinele G trimerice sunt formate din trei subuniti polipeptidice diferite , ,

Subunitatea confer specificitate diferitelor tipuri de proteine G

Sunt foarte multe tipuri i subtipuri de proteine G, diferite att ca structur ct i prin efectorii enzimatici cu care sunt cuplate

n starea inactiv a proteinelor G, cele trei subuniti (, , ) sunt asociate cu GDP

Activarea proteinelor G este determinat de modificarea conformaional a receptorului transmembranar, sub aciunea ligandului

Activarea proteinelor G presupune disocierea subunitilor componente ale proteinei G i asocierea subunitii cu GTP

Complexul s-GTP activeaz un sistem efector enzimatic adenilat ciclaza situat tot intramembranar 26

Mecanismul de activare al proteinelor G

27

Activeaz sistemul efector enzimatic

Mecanismul de aciune al proteinelor G

28

Proteina G Subunitate Efectori Mesageri secunzi

Gs s Adenilat-ciclaz AMPc

Gi i1 i2

i3 01 02 z

Adenilat-ciclazCanale K+

Fosfolipaza C

Fosfolipaza A2Canale Ca2+

Canale K+

Adenilat-ciclaza

AMPc Hiperpolarizarea

membranei

IP3, DAG

Eliberare arahidonat

Ca2+

Gq q 11

Fosfolipaza C IP3, DAG

Gt TD1(conuri)

TD2(bastonae)

GMPc fosfodiesteraza GMPc

Golf olf Adenilat-ciclaza AMPc

Principalele clase de proteine G heterotrimerice

29

c) Sistemele efectoare enzimatice membranare

Proteinele G interacioneaz specific cu sute de receptori diferii

Proteinele G activate determin la rndul lor, activarea multor sisteme

efectoare enzimatice membranare

Activarea acestor sisteme enzimatice presupune declanarea formrii unor

mesageri secunzi, de data aceasta n interiorul celulei

Cele mai cunoscute sisteme enzimatice efectoare membranare sunt:

Adenilat ciclaza formarea de AMPc

Guanilat ciclaza formarea de GMPc

Fosfolipaza C formarea de IP3 + DAG

Fosfolipaza A2 formarea de Acid arahidonic

30

Evenimentele intracelulare n aciunea hormonilor cu structur peptidic

Se formeaz mesagerii secunzi, ca urmare a aciunii sistemelor efectoare enzimatice la nivelul membranelor celulare

Adenilat ciclaza catalizeaz formarea de AMPc din ATP

Guanilat ciclaza catalizeaz formarea de GMPc din GTP

Fosfolipaza C catalizeaz formarea de ali mesageri secunzi:

Diacilglicerol (DAG)

Inozitoltrifosfat (IP3)

Ionii de calciu

Fosfolipaza A2 determin apariia de acid arahidonic

Fiecare dintre aceti mesageri secunzi vor fi la rndul lor, stimulatori pentru o serie de enzime intracelulare diferite protein-kinaze:

Protein-kinaza A dependent de AMPc

Protein-kinaza C dependent de DAG, IP3, Ca2+

Protein-kinaza G dependent de GMPc

Toate aceste tipuri de protein-kinaze pot, la rndul lor, cataliza procese de fosforilare a altor enzime ultraspecifice, care catalizeaz o anumit reacie metabolic determinnd astfel efectul biologic.

31

Activarea adenilat-ciclazei

Reacia de formare

a mesagerului secund AMPc

Mesagerul secund AMPc

produs n celul ca urmare a

unui stimul extracelular are o

via scurt; el este deciclizat

sub aciunea fosfodiesterazei

n 5-AMP, compus inactiv

32

33

Sistemul proteinelor Gs adenilat ciclaz - AMPc

Hormonul (epinefrina, E) se leag de receptorul su specific (Rec)

Complexul E-Rec va

determina nlocuirea GDP de ctre GTP, i va activa proteina Gs

Gs (subunitatea ) se deplaseaz pe adenilat ciclaz i o activeaz

Adenilat ciclaza

catalizeaz formarea AMPc

Fosfodiesteraza

AMPc

activeaz PKA

AMPc este degradat, se

stopeaz activarea PKA

Exterior

Interior

PKA fosforileaz anumite proteine

=> rspunsul celular la epinefrin

AMPc

Activarea allosteric a protein kinazei A (PKA) dependent de AMPc34

35

Activarea fosfolipazei C de ctre proteina Gq

Substratul fosfolipazei C este un compus lipidic din membrana plasmatic: - fosfatidil inozitol 4,5-bisfosfat

Prin activarea fosfolipazei C de ctre proteina Gq, sunt generai doi mesageri secunzi intracelulari:

- 1,4,5, inozitol trifosfatul (IP3)- diacilglicerol (DAG)

Ambii contribuie la activarea proteinkinazei C.

Prin creterea concentraiei ionilor de calciu intracelular (se deschid canalele de Ca2+

la nivelul reticulului endoplasmic - RE), IP3 activeaz, de asemenea, o serie de enzime dependente de calciu, astfel c ionii Ca2+ funcioneaz la rndul suca mesager secund (deoarece regleaz un nr. important de alte procese intracelulare, deseori prin intermediul calmodulinei).

OH

O

O

OHOH

O

P

P

PO

OH

CH2

CH OR2

CH2

OR1

OHCH2

CH OR2

CH2

OR1

OH

O

O

OHOHO

P

P

P

O

CO

CO

1

2 3

4

56

Fosfatidil inozitol 4,5-bisfosfat

CO

CO

Diacilgliceroli

(DAG)

1

2 3

4

56

Inozitol 1,4,5-trifosfat

(IP3)

Fosfolipaza C

Activarea fosfolipazei C

Reacia de formare a

mesagerilor secunzi

DAG i IP3

36

37

Hormoni cu mesager secund AMPc

Hormonul eliberator al corticotropinei (ACTH-RH)

Lipotropina

Somatostatina

Hormonul foliculostimulator (FSH)

Hormonul melanocito-stimulator (MSH)

Gonadotropina corionic

Hormonul luteinizant

Corticotropina (ACTH)

Hormonul antidiuretic

Parathormonul (PTH)

Calcitonina

Angiotensina II

Glucagon

Catecolamine prin receptori i 2 Opioizi

Acetilcolina

Exist i hormoni care acioneaz prin intermediul proteinei Gi(inhibitoare), prin inhibiiaactivitii adenilat-ciclazei, deci prin blocarea sintezei mesagerului

secund AMPc. Somatostatina Angiotensina II Opioidele Agenii 2 adrenergici Determin scderea concentraiei intracelulare de AMPc

38

Hormoni cu mesager secund GMPc

Factorul natriuretic atrial (ANF)

Rodopsina

Monoxidul de azot (NO)

Hormonul eliberator al gonadotropinelor (GnRH)

Hormonul eliberator al tirotropinei (TRH)

Oxitocina

Vasopresina

Acetilcolina prin receptori muscarinici

Catecolamine prin receptori 1 adrenergici

Angiotensina II

Colecistokinina

Gastrina

Hormoni cu mesageri secunzi, IP3, Ca2+i/sau DAG

39

Receptori cuplai cu izoenzime ale guanilat ciclazei

Receptorul pentru

Factorul Natriuretic Atrial

(ANF) din rinichi i celule musculare netede ale

vaselor de snge)

n celulele musculare netede

ale inimii i vaselor de snge

Hormoni cu mesager secund GMPc care acioneaz n celula muscular neted

41

2. Mecanismul de aciune al hormonilor steroizi i tiroidieni

42

Evenimente care se petrec n interiorul celulelor int

43

Mecanismele generale prin care

hormonii steroizi i tiroidieni sunt implicai n transcrierea genelor i n

biosinteza proteic (regleaz expresia genelor)

Reglarea

secreiei hormonale la nivelul ntregului organism

Sistemul nervos central

HIPOTALAMUS

Liberine Statine

Hipofiza+ -

Semnal

Hormoni hipofizari

(ACTH, TSH, FSH, MSH, ICSH, etc)

Snge

Glande endocrine periferice

(Gl suprarenale, gl tiroid, gl sexuale, etc)

HORMONI GLANDULARI

tiroxin, cortizol, testosteron, foliculin, etc

Snge

Efecte biologice

(celule/esuturi int)

-

--

-

44

Exist o interrelaie foarte strns, i o ierarhie ntre cele 3 nivele: - hipotalamus

- hipofiz - glande periferice

axa HIPOTALAMUS-HIPOFIZ-GLANDE PERIFERICE

- Mecanism feedback

- concentraii hormonale sczute => stimulare (+)

concentraii mari => inhibiie (-)

Variaii ale activitii enzimatice Inducie i represie a sintezei de enzime (proteine) Aciuni metabolice specifice

Hormonii secretai de lobul anterior i posterior al hipofizei i exercit aciuneabiologic la nivelul glandelor endocrine periferice

sau direct la nivelul unor esuturi int45

Sistemele endocrine majore i intele lor tisulare

Schema general de prezentare a hormonilor

1. Descrierea glandei endocrine

2. Nomenclatura hormonilor secretai (denumirea chimic)

3. Structura chimic a hormonilor

4. Biosinteza hormonilor la nivel glandular

5. Reglarea biosintezei i secreiei de hormoni

6. Circulaia (transportul) la nivel sangvin

7. Mecanism biochimic de aciune la nivelul celulelor int

8. Efectele biologice, metabolice la nivel celular

9. Aspecte de fiziopatologie:

Hipersecreie

Hiposecreie47