Hjärt- och lung-transplantationer som

rikssjukvård Underlag till Rikssjukvårdsnämndens möte

den 19 november 2008

Artikelnr 2008-126-35

Publicerad www.socialstyrelsen.se, november 2008

2

Förord

Enligt hälso- och sjukvårdslagen (1982:763) beslutar Socialstyrelsen om vilken hälso- och sjukvård som ska utgöra rikssjukvård. Sjukvårdshuvud-män som önskar bedriva rikssjukvård ska ansöka om tillstånd för detta hos Socialstyrelsen.

Denna utredning är ett underlag till Rikssjukvårdsnämnden för beslut om huruvida hjärt- och lungtransplantationer ska definieras som rikssjukvård. Innebörden av ett sådant beslut är att verksamheten därefter förutsätter till-stånd att bedriva rikssjukvård och därmed inte får bedrivas fritt.

Utredningen innehåller en precisering av de åtgärder som Socialstyrelsen föreslår ska ingå i hjärt- och lungtransplantationer som rikssjukvård. Utred-ningen behandlar inte vid vilken eller vilka kliniker dessa verksamheter får bedrivas. Om Rikssjukvårdsnämnden beslutar att definiera hjärt- och lung-transplantationer som rikssjukvård, kommer landstingen att få söka tillstånd för att bedriva verksamheten.

Utredningens rapport har författats av Anders Eklund och Ingrid Skare, Socialstyrelsen.

Klas Öberg Enhetschef Enheten för rikssjukvård och effektivitetsanalys

3

4

Innehåll

Förord 3

Innehåll 5

Sammanfattning 7

Inledning 9 Bakgrund 9 Syfte och avgränsning 9 Metod och arbetsprocess 9

Medicinsk referensgrupp 11 Medicinsk expert 11 Patientföreningar och specialistföreningar 12 Regional tjänstemannagrupp 12

Övergripande medicinsk beskrivning 13 Hjärttransplantation 13

Sjukdomar som kan leda till behov av hjärttransplantation 13 Utredning och vård före hjärttransplantation 14 Alternativa behandlingsmetoder och vägen till transplantation 15 Uttag av organ från donator och väntelista 15 Transplantationsingreppet 16 Vård efter en hjärttransplantation 17 Hjärttransplantation på barn 18

Lungtransplantation och hjärt-lungtransplantation 18 Sjukdomar som kan leda till behov av lungtransplantation 19 Transplantationsbehov och väntelista 19 Donatoroperationen – uttagning av donatorlungor 19 Utredning och vård före lungtransplantation 20 Beskrivning av själva lungtransplantationen 21 Vården efter transplantationen 22 Lung- och hjärtlungtransplantation på barn 23 Organisation 23

Identifiering av den högspecialiserade vården 25 Diskussion i den medicinska referensgruppen 25 Patientregistret 25

Verksamheternas resultat 27 Resultatjämförelse 27 Uppföljning av rikssjukvård 27

Konsekvenser för forskningens förutsättningar 29 Hjärttransplantationer 29 Lungtransplantationer 30

5

Samband mellan volym och kvalitet i litteraturen 32 Hjärttransplantationer 32 Lungtransplantationer 32

Internationell utblick 33 Danmark 33

Hjärt- och lungtransplantationer i Danmark 33 Norge 33

Transplantationer och organuttag i Norge 34 Storbritannien 34

Bör hjärt- och lungtransplantationer definieras som rikssjukvård? 36 Transplantationsförloppets delar 36

Transplantationsingreppet 36 Vård före och efter ingreppet 37 Uttag av organ 38

Transplantationscentrum 38 Slutsatser 39

Förslag till beslut 40 Hjärttransplantationer 40 Lungtransplantationer 41

Referenser 42 Litteratur 42 Register och lagar 42 Webbplatser 42

Bilaga 1. Deltagare i den medicinska referensgruppen 43

Bilaga 2. Sammanställning från Vetenskapsrådet angående hjärttransplantationer 45

Bilaga 3. Sammanställning från Vetenskapsrådet angående lungtransplantationer 71

Bilaga 4. SBU:s studie över samband mellan volym och kvalitet i litteraturen 89

Bilaga 5. Yttrande från Svensk Transplantationsförening 101

6

Sammanfattning

Med rikssjukvård avses hälso- och sjukvård som bedrivs av ett landsting och som samordnas med landet som upptagningsområde. Rikssjukvården ska samordnas till enheter där en hög vårdkvalitet och en ekonomiskt effektiv verksamhet kan säkerställas.

Syftet med att inrätta viss medicinsk vård som rikssjukvård är att ge en hög vårdkvalitet och säkerställa en effektiv resursanvändning. För detta syf-te har Rikssjukvårdsnämnden (RSN) etablerats. RSN beslutar om huruvida viss verksamhet ska definieras som rikssjukvård. För verksamhet som inrät-tats som rikssjukvård påbörjas en ansökansprocess. Efter genomfört ansök-ningsförfarande får en eller två enheter tillstånd att bedriva den aktuella vår-den.

Denna rapport syftar till att ge Rikssjukvårdsnämnden underlag för sitt ställningstagande i frågan om huruvida hjärt- och lungtransplantationer ska klassas som rikssjukvård eller inte. Eftersom de båda verksamhetsområdena har mycket gemensamt avhandlas de i en gemensam rapport.

Kriterier för att definiera och inrätta högspecialiserad vård inom ett be-stämt medicinskt område som rikssjukvård är fastställda i § 9 hälso- och sjukvårdslagen (1982:763). En generell slutsats är att både hjärt- och lung-transplantationer uppfyller dessa. Utredningens fokus har varit att urskilja och avgränsa eventuella ingrepp inom områdena hjärt- och lungtransplanta-tioner som ur kvalitets- och effektivitetshänsyn bör ingå i rikssjukvårdsbe-greppet och därmed vara tillståndspliktiga.

Hjärt- och lungtransplantationer är båda verksamhetsområden som invol-verar ett flertal medicinska discipliner och som handlar om betydligt mer än att flytta hjärtan och lungor från donatorer till mottagare. Transplantationen föregås av en omfattande utredning och följs av en kritisk eftervårdsfas och en livslång uppföljning av den transplanterande patienten.

Socialstyrelsen har i utredningarna om hjärt- och lungtransplantationer gått igenom hela transplantationsförloppen för att undersöka huruvida någon eller några delar av dessa bör definieras som rikssjukvård. Slutsatsen är att själva transplantationsingreppet för hjärta och lungor, liksom den vård som sker omedelbart före och efter detta, bör definieras som rikssjukvård. Detta bedöms få positiva effekter för verksamhetsområdets utveckling när det gäller vårdkvalitet, forskning och utbildning. Att definiera hjärt- och lung-transplantationer som rikssjukvård bedöms också bidra till stabilitet och långsiktighet i verksamheten för de sjukhus som utför hjärt- och lungtrans-plantationer.

Socialstyrelsen rekommenderar därför Rikssjukvårdsnämnden att definie-ra områdena hjärt- och lungtransplantationer som rikssjukvård, i enlighet med denna definition. Förslaget återfinns specificerat med åtgärdskoder i avsnittet Förslag till beslut i denna rapport.

7

8

Inledning

Bakgrund Socialstyrelsen beslutar sedan år 2007 vilken hälso- och sjukvård som ska utgöra rikssjukvård. Syftet med rikssjukvården är att skapa förutsättningar för en god utveckling och en effektiv resursanvändning i den högspecialise-rade vården. Hälso- och sjukvårdslagens (1982:763) §§ 9a och b reglerar rikssjukvården.

Med rikssjukvård avses hälso- och sjukvård som bedrivs av ett landsting och som samordnas med landet som upptagningsområde. Rikssjukvården ska samordnas till enheter där en hög vårdkvalitet och en ekonomiskt effek-tiv verksamhet kan säkerställas. För att få bedriva rikssjukvård krävs det tillstånd från Socialstyrelsen. Tillståndet är tidsbegränsat och förenat med villkor. Socialstyrelsens beslut i ärenden om rikssjukvård kan inte överkla-gas.

Hjärt- och lungtransplantationer ingår i de verksamheter som Socialsty-relsen i en inledande fas hämtat ur Vårdkatalogen 2002–2003. Vårdkatalo-gen sammanställer högspecialiserad vård av rikskaraktär. Socialstyrelsen har gjort den initiala bedömningen att det i hälso- och sjukvårdssverige finns störst intresse av att utreda just dessa verksamheter.

Syfte och avgränsning Syftet med denna utredning är att ge Rikssjukvårdsnämnden ett underlag för beslut om huruvida hjärt- och lungtransplantationer ska definieras som riks-sjukvård eller inte.

Utredningen behandlar inte vilka sjukhus som bör få tillstånd att bedriva verksamheten vid ett eventuellt beslut att definiera hjärt- och lungtransplan-tationer som rikssjukvård. Socialstyrelsen kommer att påbörja en ansök-nings- och tillståndsprocess efter ett sådant eventuellt beslut av Rikssjuk-vårdsnämnden.

Metod och arbetsprocess Generellt utreder Socialstyrelsen verksamheter som är aktuella att klassas som rikssjukvård genom följande steg:

a) Identifiering av den högspecialiserade vården. Socialstyrelsen gör identifieringen i samråd med en medicinsk referensgrupp, samt ge-nom att analysera statistik från Patientregistret (PAR). Syftet är att undersöka vilka delar av det aktuella området som eventuellt hör till den högspecialiserade vården. Identifieringen av den högspecialise-rade vården är en förutsättning för vidare utredning, eftersom det en-dast är sådan som kan bli aktuell som rikssjukvård.

9

b) Övergripande beskrivning av det aktuella området. Beskrivning görs

med hjälp av en expert på sjukdomen eller tillståndet i fråga och dess behandling. Beskrivningen omfattar

• sjukdomens eller tillståndets förekomst • symtom • diagnostik • behandling • prognos

c) Resultatredovisning. Om resultatindikatorer och data finns för det

aktuella verksamhetsområdet samlar Socialstyrelsen in och presente-rar dessa uppgifter. I de fall data inte finns tillgängliga diskuteras hur detta kan avhjälpas, så att uppföljning i framtiden blir möjlig i det fall den aktuella verksamheten klassas som rikssjukvård.

d) Forskningens förutsättningar. Vetenskapsrådet gör en analys av hur

en centralisering skulle påverka förutsättningarna för forskningen inom området.

e) Sambandet mellan volym och kvalitet. SBU gör, med hjälp av en lit-

teraturstudie, en översikt över sambandet mellan volym (antalet be-handlade patienter) och kvalitet inom det aktuella området.

f) Internationell utblick. Socialstyrelsen gör en överblick över hur den

aktuella verksamheten bedrivs utomlands, med avseende på centrali-sering. I första hand undersöks förhållandena i Norge och Danmark. Vid behov kan översikten också innefatta andra länder.

g) Sammanvägd bedömning. För att definiera ett helt verksamhetsom-

råde, eller delar av ett verksamhetsområde, som rikssjukvård krävs att den sammanvägda bedömningen pekar mot att detta skulle inne-bära en högre vårdkvalitet, ett bättre resursutnyttjande eller både och. Bedömningen bygger primärt på en analys av huruvida den ak-tuella vården uppfyller kriterierna för rikssjukvård, men kan också innefatta analys av resultatdata och annat som framkommit under ut-redningsprocessen.

h) Förslag till beslut. Socialstyrelsen ger ett förslag till Rikssjukvårds-

nämnden om huruvida det aktuella området, eller delar av det, bör definieras som rikssjukvård. Förslaget specificeras med åtgärdskoder och, vid behov, diagnoskoder.

Olika utredningar om rikssjukvård har olika förutsättningar, vilket innebär att upplägg och innehåll kan variera. Utredningarna om hjärt- och lung-transplantationer är gjorda enligt ovanstående modell, med undantag för resultatredovisning (steg c). Anledningen till detta är att de årliga patientvo-

10

lymerna inom områdena är för små för att en jämförelse av resultatdata ska vara meningsfull.

Formellt utreds hjärt- och lungtransplantationer separat. Eftersom områ-dena har mycket gemensamt fattades dock tidigt beslutet att det mest effek-tiva skulle vara att i hög utsträckning koordinera utredningsarbetet. Förutom att utredningarna avhandlas i samma rapport, har samma referensgrupp och samma medicinska expert använts.

Medicinsk referensgrupp I regel utses en medicinsk referensgrupp till varje utredning om rikssjuk-vård. Den medicinska referensgruppen består av en till två representanter från respektive regionsjukhus, som förutsätts vara väl insatta i verksamhets-området. Sjukhusen utser själva sina representanter.

Referensgruppens uppgift är initialt att hjälpa till med att identifiera den högspecialiserade vården inom det aktuella verksamhetsområdet. Vidare ska referensgruppen vara behjälplig i arbetet med att bestämma vilka resultatin-dikatorer som ska användas för uppföljning, samt lämna förslag på medi-cinsk expert (se nedan). Gruppen ska också lämna sina synpunkter på det förslag om rikssjukvård som läggs fram inför Rikssjukvårdsnämnden. Det hålls två till tre möten per utredning med den medicinska referensgruppen och däremellan kan synpunkter och förslag hämtas in skriftligt.

I den gemensamma referensgruppen för utredningarna om hjärt- och lung-transplantationer har det hållits två referensgruppsmöten (se bilaga 1 för en förteckning över gruppmedlemmarna). Den 26 maj 2008 hölls ett första möte, där fokus låg på att identifiera den högspecialiserade vården inom områdena hjärt- och lungtransplantation. Även frågan om val av medicinsk expert och resultatindikatorer för uppföljning diskuterades.

Det andra referensgruppsmötet hölls den 1 oktober 2008. Vid detta möte diskuterades huvudsakligen ett preliminärt förslag till Rikssjukvårdsnämn-den angående hjärt- och lungtransplantationer. Samtliga referensgruppsmed-lemmar fick delge sina åsikter om vilka konsekvenser en rikssjukvårds-klassning av hjärt- och lungtransplantationer skulle få. Medlemmarna i refe-rensgruppen fick också lämna synpunkter på den övergripande medicinska beskrivningen, samt ge förslag på resultatindikatorer att eventuellt använda i uppföljningssyfte.

Medicinsk expert Som en del i utredningen görs en övergripande beskrivning av det aktuella området (steg b). Beskrivningen ska vara opartisk och inte ta ställning till huruvida verksamhetsområdet föreslås definieras som rikssjukvård, eller vilka enheter som eventuellt ska få tillstånd att bedriva denna. För detta än-damål anlitas i regel en medicinsk expert inom området. Personen ska inte vara bunden till något av de sjukhus som kan komma ifråga om att bedriva rikssjukvård inom det aktuella verksamhetsområdet.

Flera deltagare i den medicinska referensgruppen för hjärt- och lungtrans-

plantationer föreslog Gösta Pettersson, thoraxkirurg vid Cleveland Clinic i USA. Pettersson har mångårig erfarenhet av både hjärt- och lungtransplanta-

11

tioner och också kunskap om svenska förhållanden, då han tidigare varit verksam vid bl.a. Sahlgrenska universitetssjukhuset. Ingen medlem i refe-rensgruppen hade några invändningar emot att anlita Gösta Pettersson som medicinsk expert.

Patientföreningar och specialistföreningar Specialistläkarföreningarna Svenska Hjärtförbundet, Svenska Cardiologfö-reningen, Svensk Thoraxkirurgisk förening, Svensk Thoraxanestesiologisk förening, Svensk Lungmedicinsk förening, Svensk förening för anestesi och intensivvård (SFAI), Svensk Transplantationsförening och Svensk Barnkar-diologisk Förening har fått möjlighet att lämna synpunkter på utredningens förslag under ett möte som ägde rum den 24 oktober 2008. Följande före-ningar var representerade: • Svensk Thoraxkirurgisk Förening • Svensk Förening för Thoraxanestesi och Intensivvård • Svenska Cardiologföreningen • Svensk Förening för Anestesi och Intensivvård • Svenska Hjärtförbundet.

Föreningarna uttryckte stöd till förslaget om att definiera transplantationsin-greppen vid transplantation av hjärtan och lungor som rikssjukvård. Svensk Transplantationsförening har inkommit med ett yttrande till Socialstyrelsen (bilaga 5), men föreningens styrelse tar i skrivelsen inte ställning i frågan om hjärt- och lungtransplantationer ska definieras som rikssjukvård eller inte.

Utredningens förslag har även presenterats för patientföreträdare från fö-reningen Viking – Riksföreningen för hjärt- och lungtransplanterade. Pati-entföreträdarna stödjer utredningens förslag.

Regional tjänstemannagrupp Socialstyrelsen konsulterar regelbundet en grupp bestående av tjänstemän från de olika sjukvårdsregionerna. Föreliggande utredning har presenterats för denna grupp vid två tillfällen. Vid mötet den 25 augusti 2008 föredrogs utredningen som informationsärende och vid mötet den 27 oktober 2008 presenterades ett preliminärt förslag till Rikssjukvårdsnämnden.

12

Övergripande medicinsk beskrivning

Detta avsnitt bygger huvudsakligen på underlag från Gösta Pettersson.

Hjärttransplantation Den första hjärttransplantationen utfördes år 1967 i Sydafrika, men det var på Stanfordkliniken i USA man under de närmast följande åren metodiskt utvecklade de rutiner som ledde till att hjärttransplantation kunde utföras med goda resultat. Den viktigaste orsaken till framgång var att man gjorde regelbundna biopsier (vävnadsprover) från höger hjärtkammare för att dia-gnostisera avstötning. Hjärtbiopsier är fortfarande hörnpelaren i diagnosti-ken, även om andra tekniker och hjärtfunktionsstudier nu också spelar stor roll.

När den immunförsvarshämmande medicinen cyklosporin A introducera-des i slutet av 1970-talet blev hjärttransplantation snabbt rutinbehandling för patienter med irreversibel hjärtsvikt i slutstadiet. I dag lever 70 procent av alla hjärttransplanterade patienter efter fem år och 50 procent efter tio år (statistik från International Society for Heart and Lung Transplantation – ISHLT).

Donatorhjärtan kommer från hjärndöda donatorer med slående hjärtan. Uttrycket hjärndöd införlivades i svensk lag 1988 och kort därefter påbörja-des i Sverige transplantation av hjärtan från inhemska donatorer. Enstaka transplantationer hade utförts även tidigare, men då med organ från utlandet.

Sjukdomar som kan leda till behov av hjärttransplantation Den övergripande orsaken till hjärttransplantation är hjärtsvikt, vilket inne-bär att hjärtmuskeln är oförmögen att upprätthålla en normal blodcirkula-tion. Gruppen patienter med hjärtsvikt är mycket stor – tillståndet uppträder i alla åldrar och med varierande sjukdomar som orsak. Exempel på sjukdo-mar som kan orsaka hjärtsvikt är medfödd hjärtsjukdom hos barn, dilaterad cardiomyopati hos yngre vuxna, och ischemisk hjärtsjukdom (sjukdom or-sakad av otillräcklig blodtillförsel till hjärtmuskulaturen) längre upp i åld-rarna. Hjärtsvikt kan också oväntat uppkomma efter en komplicerad hjärt-operation. Transplantation kan också bli aktuell för patienter med livshotan-de rytmstörningar som inte kan kontrolleras med medicinering och insätt-ning av defibrillator.

Långvarig hjärtsjukdom leder till utveckling av stigande blodtryck och motstånd i lungkretsloppet (pulmonell hypertension). Om denna utveckling tillåts att gå för långt kan skador uppstå som inte går att lösa enbart genom en hjärttransplantation. Vidare lider också andra organ i kroppen vid svår hjärtsvikt. En konsekvens av detta är att den period patienten är en möjlig och god kandidat för hjärttransplantation (the transplant window) är relativt kort. För att en hjärttransplantation ska göras krävs att patienten är tillräck-

13

ligt sjuk, att hans eller hennes alternativa behandlingsmöjligheter är uttöm-da, samt att allmäntillstånd och övriga organfunktioner fortfarande är till-räckligt goda för att ingreppet ska gå att göra.

Patienter med en kombination av hjärtsjukdom och svår lungsjukdom kräver kombinerad hjärt- och lungtransplantation. Eftersom förloppet, be-handlingen och prognosen för dessa patienter bestäms av lungorna snarare än av hjärtat, behandlas kombinerad hjärt- och lungtransplantation mer ut-förligt i avsnittet Lung- och hjärtlungtransplantation.

Utredning och vård före hjärttransplantation Den slutgiltiga utredningen och bedömningen inför en eventuell hjärttrans-plantation måste utföras på det transplanterande sjukhuset. I övrigt kan ut-redningen göras både på det transplanterande sjukhuset och på patientens hemsjukhus. Hur stor del av utredningen som kan göras lokalt, utan att upp-repas på transplantationssjukhuset, är en fråga om samarbete och förtroende mellan de olika sjukhusen.

Utredningen är standardiserad och syftar i stor utsträckning till att avgöra matchningen mellan patient och potentiell donator. Matchningen avgörs av blodgrupp, vävnadstyp och eventuell förekomst av vissa antikroppar hos mottagaren. Vävnadstypning är densamma för all organtransplantation och förutsätter ett välutvecklat vävnadstypningslaboratorium. Dålig matchning kan resultera i hyperakut omedelbar avstötning av organet, som då förstörs inom några minuter. Också storleksmatchningen mellan donator och motta-gare är betydelsefull för att transplantationen ska bli framgångsrik.

Innan en transplantation överhuvudtaget kan bli aktuell krävs dock en ut-redning av transplantationsbehov, uteslutning av andra sjukdomar som är oförenliga med transplantation, samt en undersökning av eventuell sviktan-de funktion hos andra organ. Det sistnämnda kan komplicera förloppet efter transplantationen, eller innebära att patienten inte tolererar den immunför-svarshämmande medicinering som är nödvändig efter alla hjärttransplanta-tioner. Eftersom den transplanterade patienten har stort behov av mänskligt och socialt stöd efter transplantationen är det viktigt att också utreda psykosociala faktorer och social situation. Patienten måste kunna följa givna instruktioner och ordinationer – bristande efterlevnad kan få allvarliga kon-sekvenser.

Det råder ingen enighet om en åldersgräns bortom vilken hjärttransplanta-tion inte längre är möjlig. Framgångsrik hjärttransplantation av patienter över 70 år har rapporterats och man talar i dessa sammanhang hellre om ”fysiologisk ålder” än faktisk ålder. Det slutgiltiga beslutet om huruvida patienten ska transplanteras eller inte tas i regel av en kommitté där företrä-dare för medicinska, kirurgiska, immunologiska och sociala discipliner in-går.

I väntan på en transplantation kan stabila patienter bo kvar hemma och kontrolleras på hemsjukhuset. När ett hjärta blir tillgängligt måste patienten kunna transporteras till det transplanterande sjukhuset inom fyra till sex timmar. Om patienten försämras så att intensivvård och mekaniskt cirkula-tionsunderstöd behövs, bör han eller hon transporteras till och vårdas på transplantationssjukhuset. I det läge då patientens tillstånd är så allvarligt att

14

mekaniskt cirkulationsstöd krävs kan en transport från ett sjukhus till ett annat vara ytterst vansklig och riskfylld.

Alternativa behandlingsmetoder och vägen till transplantation Innan en hjärttransplantation kan bli aktuell undersöks alltid huruvida pati-enten kan hjälpas av någon alternativ behandlingsmetod. Sådana alternativa behandlingar kan vara läkemedelsbehandling av olika slag, implantation av pacemaker eller defibrillator, eller andra kirurgiska ingrepp.

Som nämnt ovan krävs mekaniskt cirkulationsstöd i många fall för att hål-la patienten vid liv i väntan på transplantationen. Teknologier för detta, som är omedelbart tillgängliga på många kliniker, är aortaballongpump och ECMO (Extra Corporeal Membrane Oxygenation). Många kardiologiska avdelningar runt om i landet har tillgång till aortaballongpump, medan ECMO finns på alla avdelningar som bedriver hjärtkirurgi.

ECMO är ett slags hjärtlungmaskin som har använts sedan 1970-talet och som har ett tidsperspektiv på två till tre veckor. Senare år har inneburit ut-veckling av pumpar som kan användas under längre tidsperioder och som dessutom är effektivare, pålitligare och skonsammare mot blodet. Resultaten av mekaniskt cirkulationsstöd för behandling av svår hjärtsvikt på lång sikt börjar närma sig en nivå där detta kan förväntas bli ett alternativ till hjärt-transplantation.

Uttag av organ från donator och väntelista Uttag av organ från en donator görs på det sjukhus där donatorn avlidit och förklarats hjärndöd. I regel görs det av ett team utsänt från det sjukhus som kommer att ombesörja själva transplantationsingreppet. Teamet består i all-mänhet av en kirurg och minst en sjuksköterska eller assistent. Donators-sjukhuset tillhandahåller vårdpersonal, anestesipersonal och personal för assistans i operationssalen. Att personal från ett annat sjukhus än det som ska genomföra transplantationen ansvarar för donatoroperationen, konser-veringen och förpackningen av hjärtat förekommer.

Donatoroperationen och transporten måste under alla omständigheter ko-ordineras med mottagarteamet så att den tid hjärtat är utan cirkulation blir kortast möjlig. Den transporttid man kan tillåta för hjärtan är fortfarande kort – om den tid hjärtat är utan cirkulation (ischemitiden) är längre än fyra timmar finns risk för permanenta skador på organet. Nya konserveringstek-niker för att förlänga transporttiden, baserade på kontinuerlig genomspol-ning av hjärtat, är under klinisk prövning, men ännu inte i allmänt bruk. Uttagandet av ett donatorhjärta för transplantation är givetvis en ansvars-fylld uppgift, men hör i sammanhanget inte till de mest komplicerade pro-cedurerna. Ofta arbetar flera team samtidigt med att ta ut de olika organen.

För att utvärdera användbarheten och kvaliteten hos ett potentiellt dona-torshjärta krävs det att man tar ett flertal faktorer i beaktande. En genom-gång måste göras bland annat av donatorns sjukhistoria och sjukdomsför-lopp före döden. Risken finns annars att man med det donerade organet överför allvarliga sjukdomar till mottagaren. Dessa uppgifter och undersök-ningar är desamma oavsett organ. Undersökningarna eliminerar inte alla risker och socialt högriskbeteende kan därför vara anledning till att inte an-

15

vända en donator. Också faktorer som ålder, blodtryck, kolesterol och rök-ning tas i beaktande.

Hjärttransplantation i Sverige prioriteras enligt de olika transplantations-klinikernas väntelistor. Akut sjuka patienter, där behandlingsalternativ sak-nas, prioriteras. Också tidsaspekten, alltså hur länge en patient väntat på transplantation, har betydelse.

Transplantationsingreppet Under perioden 2002–2006 genomfördes i Sverige i genomsnitt 31 hjärt-transplantationer per år. Hjärttransplantationer utförs i Sverige i dagsläget på tre sjukhus: Karolinska universitetssjukhuset, Sahlgrenska universitets-sjukhuset och Universitetssjukhuset i Lund. Tabell 1 nedan redogör för anta-let hjärttransplantationer som genomförts på respektive sjukhus under peri-oden 2002–2006.

Tabell 1, Antal hjärttransplantationer i Sverige 2002–2006

Sjukhus 2002 2003 2004 2005 2006 Totalt Karolinska universitetssjukhuset 1 1 6 3 7 18 Sahlgrenska universitetssjukhuset 8 18 17 14 20 77 Universitetssjukhuset i Lund 10 17 8 13 13 61 Totalt 19 36 31 30 40 156 Källa: regionsjukhusen

Tekniskt är inopererande av ett hjärta ett relativt enkelt ingrepp. Om motta-garen av hjärtat har genomgått en eller flera hjärtoperationer tidigare, i syn-nerhet om han eller hon också har en stödpump (assist) inopererad, kan det dock vara mycket svårt och tidskrävande att operera ut det gamla hjärtat. Om stödpumpen dessutom är infekterad ökar svårigheten och risken ytterli-gare. När det gamla hjärtat är ute tar det mindre än en timme att sätta in det nya.

Alla hjärttransplantationer är idag ortotopa, vilket innebär att det gamla hjärtat ersätts av det nya. Detta ska jämföras med heterotopa hjärttransplan-tationer, då det gamla hjärtat lämnas kvar för att stödja det nya. Vidare finns olika metoder för hur snitten läggs då hjärtat tas ut från donatorn. Bland dessa metoder har hjärttransplantation med bikaval anastomos under perio-den 2002–2006 varit den helt dominerande i Sverige. Ytterligare en typ av hjärttransplantation är dominotransplantation, vilket innebär att det hjärta som tagits ut från en patient som genomgått transplantation av både hjärta och lungor i sin tur transplanteras till en annan patient. Dominotransplanta-tion är mycket sällsynt och har inte gjorts i Sverige under perioden 2002–2006.

En del patienter med medfödda hjärtmissbildningar, även vuxna, har ana-tomiska avvikelser, som man måste korrigera för i samband med att man opererar in det nya hjärtat. I sådana fall kan det krävas att en kirurg med erfarenhet av medfödd hjärtsjukdom medverkar under operationen. Hjärttransplantation kräver i allmänhet att en erfaren anestesiolog (narkos-läkare) medverkar, eftersom hjärttransplantationer ofta är komplexa i detta avseende.

16

Efter hjärttransplantationen krävs i fem till tio procent av fallen en om-operation på grund av blödningar. Även om flertalet transplanterade hjärtan fungerar normalt till en början kommer de flesta hjärttransplanterade patien-ter att förlora hjärtfunktion över tiden, till följd av cellulära avstötningar, kronisk avstötning av annan orsak eller kransådersjukdom. Patienten kan, på grund av detta, på nytt utveckla hjärtsvikt och det kan vara rimligt att om-transplantera enstaka patienter. Resultaten för omtransplantationer är dock sämre än för förstagångstransplantationer.

För hjärttransplantation liksom för lungtransplantation gäller att det är tillgången på donatororgan, inte tillgången på patienter som avgör antalet möjliga transplantationer. Det handlar om att använda ett begränsat antal hjärtan på bästa möjliga sätt. Som nämnt tidigare ska alla andra möjligheter att behandla patienten ha uttömts innan man beslutar sig för att transplantera.

Vård efter en hjärttransplantation Förloppet omedelbart efter transplantationen bestäms av det transplanterade hjärtats funktion. Dålig initial funktion av hjärtat kan ha en mängd orsaker: effekt av sjukdom och skada hos donatorn till följd av den skada eller sjuk-dom som orsakat hans eller hennes död, donatorsoperationen, konservering-en och transporttiden för donatorshjärtat, insättningsoperationen, eventuella blödningar, samt transfusion av blodprodukter. Reaktioner som liknar hy-perakut avstötning, med dålig funktion av hjärtat som följd, kan inträffa trots noggrann utredning och testning.

Redan i operationssalen, omedelbart efter att cirkulationen återställts kan det vara uppenbart att det nya hjärtat inte fungerar tillfredställande. Om me-dicinsk behandling inte är tillräckligt måste man överväga mekaniskt under-stöd. Beroende på hur man uppfattar orsaken till hjärtats dåliga funktion och möjligheten till förbättring av funktionen kan omtransplantation med ett nytt donatorhjärta bli aktuell. Vården direkt efter transplantationen sker i samarbete mellan kirurger, intensivvårdsläkare och hjärttransplantations-medicinare.

För att förhindra avstötning måste den hjärttransplanterade patienten livet ut ta immunförsvarshämmande mediciner. Trots detta drabbar avstötning, orsakad av antikroppar eller celler, någon gång flertalet patienter. Om en avstötning får gå för långt skadas hjärtat och risken för bestående funktions-nedsättning är stor. Den kliniska bild som orsakas av avstötning är inte spe-cifik och symtom uppträder ofta inte förrän hjärtfunktionen redan är nedsatt. Man utför därför hjärtmuskelbiopsier från höger hjärtkammare rutinmässigt, i början en gång i veckan, för att diagnostisera avstötningen tidigt. För vär-deringen av dessa krävs en specialutbildad patolog. Hjärttransplanterade patienter är, liksom alla andra transplantationspatienter, extra utsatta för infektioner, på grund av den immunförsvarshämmande medicineringen.

Eftersom de mediciner patienten måste ta efter transplantationen har som biverkning att de skadar njurfunktionen är njursvikt med dialysbehov van-ligt efter en hjärttransplantation. Övriga sjukdomstillstånd som en hjärt-transplanterad patient löper en ökad risk att drabbas av är kransådersjuk-

17

dom, cancer och benskörhet. Dessa ökade risker kräver att patienten regel-bundet undersöks.

Patienten måste vid någon tidpunkt sändas hem och ansvaret för fortsatta kontroller i stor utsträckning återföras till lokala läkare. Det är transplanta-tionscentret som ansvarar för att de lokala läkarna har tillräcklig kompetens och tillgång till nödvändig laboratorieservice. Behovet av en intim kontakt med ett hjärttransplantionscentrum försvinner aldrig, vare sig för patienterna eller de läkare som kontrollerar patienterna lokalt, utan att dagligen syssla med hjärttransplantation. Fortsatta kontroller, cirka en gång per år, på trans-plantationscentret rekommenderas livet ut för patienten. Patientens lokala läkare och deras engagemang är ett viktigt stöd, framför allt för yngre pati-enter med svårigheter att följa alla givna ordinationer.

Hjärttransplantation på barn Antalet hjärttransplantationer på barn är i Sverige litet: under perioden 2002–2006 utfördes i genomsnitt tre per år, varav i genomsnitt en på Sahl-grenska universitetssjukhuset och två på Universitetssjukhuset i Lund. Ut-vecklingen av barnhjärtkirurgin har gjort att flertalet barn med medfödda hjärtmissbildningar kan, om inte botas, så åtminstone pallieras (att lindra symtomen) med konventionella operationer. Därmed undviker man behov av transplantation under många år, eller till och med permanent. Vidare gör svårigheten att finna donatorhjärtan att transplantationsalternativet måste reserveras för ett litet fåtal barn.

Hjärttransplantation på barn är tekniskt och vårdmässigt svårt. Pediatrisk expertis på alla nivåer måste medverka vid transplantationen. Barnhjärtki-rurgen har kunskap om hur man korrigerar för anatomiska avvikelser när man ska sy in ett normalt hjärta. Diagnostik av avstötning hos barn måste i stor utsträckning baseras på andra metoder än hjärtbiopsier.

Lungtransplantation och hjärt-lungtransplantation Det första försöket med lungtransplantation genomfördes 1963 i USA. Först i början av 1980-talet rapporterades överlevnad efter lungtransplantation, tack vare den immunförsvarshämmande medicinen cyklosporin A.

Överlevnaden efter en lungtransplantation har förbättrats över åren men är fortfarande sämre än efter transplantation av hjärta, lever eller njurar. Det gäller både patientöverlevnad och överlevnad av det transplanterade orga-net. Femårsöverlevnaden är som bäst 50–65 procent. I det internationella registret är överlevnaden 50 procent efter fem år och 25 procent efter tio år, att jämföra med 70 procent och 50 procent efter en hjärttransplantation (sta-tistik från International Society for Heart and Lung Transplantation – ISHLT). Detta visar att en lungtransplantation är betydligt svårare än en hjärttransplantation.

18

Sjukdomar som kan leda till behov av lungtransplantation Patienter med behov av lungtransplantation faller inom en av fyra diagnos-grupper: • kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) • lungfibros (IPF) • cystisk fibros (CF) och andra sjukdomar med kronisk lunginfektion • pulmonell hypertension (PH) (högt blodtryck i lungkretsloppet).

För alla dessa sjukdomsgrupper har det utvecklats allt bättre behand-lingsmetoder. Den ålder vid vilken patienten har utvecklat irreversibel lung-svikt och behöver en lungtransplantation har förskjutits uppåt. Detta gäller särskilt för cystisk fibros och pulmonell hypertension. Patienter med lung-fibros och pulmonell hypertension löper en större risk att dö av sin sjukdom när försämringen väl kommer medan många patienter med KOL lever länge med till synes minimal lungfunktion.

Det råder ingen fullständig enighet om den åldersgräns då lungtransplan-tation inte längre är möjlig. Inte heller råder enighet om vilka andra sjukdo-mar hos en transplantationskandidat som kan accepteras.

Transplantationsbehov och väntelista Tyvärr är antalet patienter i behov av nya lungor större än tillgången på do-natorlungor, trots principen om att alla andra möjligheter att behandla pati-enten måste ha uttömts innan man beslutar sig för transplantationsalternati-vet. Liksom för hjärttransplantation gäller att den period en patient är en möjlig och god kandidat för lungtransplantation är relativt kort. En trans-plantation kan utföras om patienten är tillräckligt sjuk, hans eller hennes alternativa behandlingsmöjligheter är uttömda och allmäntillstånd och övri-ga organfunktioner fortfarande är bra nog.

Traditionellt har patienter på de olika sjukhusens väntelistor till lung-transplantation prioriterats efter väntetid. Om man önskar transplantera ock-så de sjukaste patienterna, måste man acceptera att de får företräde till nästa tillgängliga acceptabla matchande donator. Svenska sjukhus har infört en prioritering baserad på survival benefit, d.v.s. hur mycket bättre överlevna-den är för en given patientgrupp med transplantation jämfört med överlev-nad utan transplantation. För varje patient beräknas en Lung Allocation Sco-re (LAS) och när en lungdonator blir tillgänglig ska lungan gå till den pati-ent som matchar organet och samtidigt har högst LAS. En patient som be-handlas med respirator eller ECMO får med denna modell en hög poäng och därmed företräde. LAS har resulterat i att fler av de sjukaste patienterna har transplanterats. Följden av det har blivit en ökad resursförbrukning och en något sämre överlevnad.

Donatoroperationen – uttagning av donatorlungor Donatoroperationen utförs i regel på det sjukhus där donatorn avlidit och förklarats hjärndöd, av team utsänd från transplanterade sjukhus. Donator-sjukhuset bidrar med vårdpersonal, anestesipersonal och personal för assi-

19

stans i operationssalen när uttaget äger rum. Skälet till att man använder team för thoraxorgan är uttagsoperationens komplexitet och bedömningen av organens funktionalitet. Den visuella och taktila kontrollen (kontroll ge-nom beröring) av de donerade organen under och omedelbart efter uttags-operationen är vansklig att delegera och utförs därför av en transplanta-tionskirurg med organspecifik erfarenhet.

Det utsända teamet ansvarar också för att kontrollera all information om donatorn. Undersökningarna är desamma oavsett organ. Värderingen av lungornas kvalitet är baserad på sjukhistoria (bl.a. uppgifter om ålder och rökning), sjukdomsförlopp och blodgasanalyser, bronkoskopi med prov på luftvägsslem, lungröntgen och ibland datortomografi. Lungorna är ett käns-ligt organ och dessa undersökningar, framför allt av blodgaser och lungrönt-gen behöver därför upprepas regelbundet om organuttagningen fördröjs.

Efter uttag skickas organen med ambulans eller inhyrda flygplan. Under transporten ledsagas organen av kurir, det vill säga uttagsteamet. Den tiden lungorna kan vara utan cirkulation (ischemitiden) är inte helt definierad, men från sex och kanske upp till tio timmar fungerar. Maximal transporttid för organen är till tre till fyra timmar. Inopererandet kan ta upp till fem tim-mar. För att hålla ischemitiden kortast möjlig, påbörjas operationen på or-ganmottagaren ett par timmar innan transplantatet ankommer transplanta-tionssjukhuset. Recipienten tas in på operationssalen, sövs och kopplas eventuellt till en hjärt-lungmaskin. Själva uttaget av det gamla organet kan inte starta innan det nya organet är på plats i operationssalen.

Som tidigare nämnt är matchning mellan donator och mottagare avgöran-de och förekomsten av vissa antikroppar kräver att vävnadstypning genom-förs. Donator och mottagare måste även matcha storleksmässigt, och före lungtransplantationen jämförs donatorns lungvolymer med mottagarens be-räknade och faktiska.

Utredning och vård före lungtransplantation Diagnostik och behandling av de olika grundsjukdomarna som kan leda till behov av lungtransplantation, representerar var och en olika medicinska subspecialiteter. Lämpligt urval av patienter för transplantation förutsätter att de läkare som behandlar patienterna innan de blir transplantationskrä-vande har tillräcklig kunskap om lungtransplantation för att avgöra när det är dags att remittera patienterna för transplantation. Lungläkare som specia-liserat sig på lungtransplantation måste å andra sidan också ha god kunskap om förlopp, prognos och alternativa behandlingar för patienterna för att kunna avgöra om och när en lungtransplantation är den bästa behandlingen för patienten.

Utredningen inför en möjlig lungtransplantation är standardiserad och har till syfte att dokumentera transplantationsbehov och att utesluta förekomst av infektionssjukdomar och sjukdomar oförenliga med transplantation (t.ex. vissa cancerformer). Syftet är också att identifiera sviktande funktion av andra organ som kan komplicera förloppet efter transplantationen eller in-nebära att patienten inte tolererar den nödvändiga immunförsvarshämmande medicineringen. Också undersökningar för att säkerställa matchningen mel-lan mottagaren och donatorn genomförs (vävnadstypning, kontroll av före-

20

komsten av antikroppar mot vävnadsantigen). Efter transplantationen har patienten ett stort behov av stöd, och utredningen omfattar därför också psykosociala faktorer. Hans eller hennes förmåga att följa givna instruktio-ner och ordinationer är viktig då bristande efterlevnad ha allvarliga konse-kvenser och ibland leda till patientens död.

Beslut om huruvida transplantation ska utföras eller inte tas bäst av en kommitté med företrädare för medicinska, sociala, immunologiska och ki-rurgiska discipliner.

Beskrivning av själva lungtransplantationen Man kan välja att transplantera patienten med en lunga, två lungor eller med ett hjärt-lungblock, alltså både hjärta och lungor. När man väljer ingrepp spelar flera faktorer roll, framför allt den underliggande sjukdomsprocessen. Patientens ålder och tillgången till organ påverkar givetvis också.

Enkel (unilateral) lungtransplantation utförs via torakotomi vilket inne-bär att bröstkorgen öppnas från sidan och man spärrar isär revbenen. Enkel lungtransplantation kan som regel utföras utan hjälp av hjärtlungmaskin, men patientens beroende av en enda sjuk lunga är alltid ett ostabilt tillstånd. I händelse av kris måste man ha tillgång till en hjärtlungmaskin och lung-transplantationskirurgen måste behärska att ansluta patienten till denna. Det ställs också specifika krav på hur man ska sy ihop den nya lungan med be-fintliga organ i mottagarens bröstkorg. T.ex. måste man sy ihop luftvägen tätt på lungan så att all donatorluftväg är omgiven av lungvävnad.

Dubbel (bilateral) lungtransplantation kräver oftare understöd av en hjärtlungmaskin och många lungtransplantationskirurger väljer att utföra alla dubbla lungtransplantationer med hjälp av en sådan. Operationstekniken som används på de flesta sjukhus vid dubbel lungtransplantation innebär, rent tekniskt, att enkel lungtransplantation utförs på båda sidor av bröstkor-gen.

Kombinerad hjärt-lungtransplantation är tekniskt snarast enklare än en-bart lungtransplantation. Ofta har dock patienterna genomgått en eller flera hjärtoperationer tidigare eller har en medfödd hjärtsjukdom med blodför-sörjning till lungan direkt från aorta i stället för från en normal lungpulsåder. Båda dessa förutsättningar gör operationen svårare och ökar risken för blöd-ning i samband med ingreppet och efter.

Tabell 2 nedan visar omfattningen av lungtransplantationer i Sverige un-der perioden 2002–2006.

Tabell 2: Antal lungtransplantationer i Sverige 2002-2006

Sjukhus Åtgärd 2002 2003 2004 2005 2006 Totalt Sahlgrenska Bilateral lungtransplantation 4 4 4 7 11 30 Unilateral lungtransplantation 20 13 14 14 21 82 Totalt 24 17 18 21 32 112 Lund Bilateral lungtransplantation 9 7 3 7 10 36 Unilateral lungtransplantation 17 1 5 9 8 40 Totalt 26 8 8 16 18 76 Totalt 50 25 26 37 50 188 Källa: regionsjukhusen.

21

I tillägg till dessa operationer har Sahlgrenska universitetssjukhuset genom-fört två kombinerade hjärt-lungtransplantationer, år 2002 respektive 2003.

Vården efter transplantationen

Tidig postoperativ vård Omedelbart efter transplantationen bestäms förloppet av de transplanterade lungornas funktion. Primär lungfunktionssvikt (PGD) kan uppträda redan i operationssalen direkt efter att cirkulationen återställts. Orsaker till PGD är den samlade effekten av skador, infektion, lungödem m.m. hos donatorn till följd av den underliggande skada och behandling som föregått och orsakat donatorns död. Orsaker kan också vara själva donatoroperationen, konser-vering och transport (tiden utan blodförsörjning), insättningsoperationen eller blödning och transfusion av blodprodukter.

Hyperakut avstötning är en annan tidig postoperativ risk som kan leda till att lungan förstörs inom några minuter. Denna avstötning uppstår när cirku-lerande antikroppar binds till antigen i den transplanterade lungan och initie-rar en organförstörande kaskadreaktion. Både vid hyperakut avstötning och vid PGD kan det krävas ECMO-behandling för att hålla patienten vid liv. Sannolikheten för att lungfunktionen förbättras så att patienten kan frikopp-las från ECMO:n är efter tidig lungsvikt mera än 50 procent.

Behovet av en reoperation på grund av blödning eller ansamling av blod i lungsäckarna är relativt vanligt. Att kärlsammansyningarna ger problem är ovanligt men förekommer. Andra problem som kan inträffa i den tidiga postoperativa fasen har att göra med läkningen av luftvägarnas sammansy-ningar, luftvägskomplikationer för 15–20 procent av de lungtransplanterade samt förträngningar av luftvägarna som behöver behandlas med ballongut-vidgning och stent (stödspiral). En separation av sammansyningen mellan luftvägen och den nya lungan kan resultera i en infektion utanför luftvägen och genombrott in i den närliggande lungpulsådern med katastrofal blödning som följd.

Postoperativ vård efter den akuta fasen Avstötning av det inopererade organet orsakas av antikroppar. Det finns två slags avstötningar: den hyperakuta avstötningen orsakad av befintliga cirku-lerande antikroppar, och den mer vanliga cellulära avstötningen. Det tar några dagar för kroppens immunförsvar att mobilisera till cellulär avstöt-ning. Avstötningar kräver behandling med intensifierad immunhämning som ökar risken för infektion ytterligare.

Infektioner är nästa stora problem efter transplantationsingreppet. Det unika för lungtransplantation är att flertalet infektioner uppträder i det trans-planterade organet och att infektion och avstötning avlöser varandra och ofta förekommer tillsammans. Den kliniska bilden är liknande för lungin-fektion och avstötning. Oftast krävs därför bronkoskopi med provtagning för infektionsdiagnostik och biopsi för avstötningsdiagnostik för att faststäl-la diagnosen.

Patienter med upprepade avstötningar som kräver högre immunförsvars-hämmande medicindoser är extra utsatta för infektioner orsakade av vanliga

22

bakterier. Bakterierna blir sjukdomsframkallande hos individer med nedsatt infektionsförsvar. Sammanblandningen av avstötning och infektion i det transplanterade organet gör lungtransplantation mycket svårare än annan organtransplantation.

Sammantaget bedöms sjukdomsbilderna som kan uppträda hos den kom-plicerade lungtransplantationspatienten, vara mycket komplexa och svårtol-kade.

Livslång vård Även den lungtransplanterade patienten måste vid någon tidpunkt sändas hem och ansvaret för fortsatta kontroller i viss utsträckning återföras till lokala läkare. Hur ofta patienterna behöver resa till transplanterande sjukhus beror på hur väl samarbetet fungerar mellan patientens lokala sjukhus och transplantationssjukhuset. Säkert är att behovet av en intim kontakt med en lungtransplantationsklinik aldrig försvinner helt vare sig för patient eller för de läkare som deltar i kontrollerna av dessa patienter.

Lung- och hjärtlungtransplantation på barn Antalet barn med behov av enbart lungtransplantation är litet (endast två lungtransplantationer utfördes i Sverige under 5-årsperioden 2002–2006). Barn med medfödd hjärtsjukdom med underutvecklade lungkärl eller högt blodtryck i lungkretsloppet som följd av hjärtsjukdomen har behov av en kombinerad hjärt- och lungtransplantation.

Såväl enbart lungtransplantation som kombinerad hjärt- och lungtrans-plantation på barn innebär specifika utmaningar. Det gäller att välja lämpli-ga kandidater, att avgöra om det finns alternativa behandlingsmöjligheter, t.ex. att transplantera en lob i stället för en hel lunga, och att matcha donator och mottagare. Det finns specifika tekniska aspekter på mottagaroperationen när mottagaren har medfödd hjärtsjukdom och slutligen ska man välja rätt behandling av mottagaren efter transplantationen (postoperativ intensivvård och diagnostik av avstötning).

Lungtransplantation på barn medför också andra postoperativa problem jämfört med lungtransplantation på vuxna. Efter lungtransplantation ge-nomgår patienterna bronkoskopi för provtagning för bakteriologisk och pa-tologisk diagnostik. För lungtransplanterade barn är diagnostisering betyd-ligt mera komplicerat eftersom det är svårare att utföra bronkoskopier på barn.

Organisation Utredning och kontroller före transplantation sker i samarbete mellan trans-plantationssjukhuset och remitterande sjukhus. Den slutliga utredningen och bedömningen av transplantationsbehov och transplanterbarhet måste göras på det sjukhus som utför transplantationen. Efter det att patienten placerats på väntelista måste en regelbunden kontakt upprätthållas mellan transplanta-tionssjukhuset och patienten så att transplantationskliniken håller sig infor-merad om förändringar i patientens tillstånd. Denna funktion organiseras

23

och leds av en lungtransplantationsmedicinare tillsammans med en grupp transplantationskoordinatorer och sjuksköterskor.

Vid själva transplantationstillfället medverkar kirurger, transplantations-koordinatorer, anestesiologer och lungmedicinare. Det är transplantationski-rurgens ansvar att acceptera donatorlungan och välja mottagare men det görs ofta i samråd med jourhavande lungtransplantationsmedicinare som bättre känner patienterna på väntelistan. Kirurgen är också ansvarig för att matchningen är acceptabel.

Vården efter transplantationen sker i samarbete mellan kirurger, intensiv-vårdsläkare och lungtransplantationsmedicinare. Lungtransplantationsmedi-cinaren bär det tyngsta ansvaret för den immunförsvarshämmande medici-neringen och dess biverkningar och interaktioner. Det är också lungtrans-plantationsmedicinaren som behärskar diagnostiken av avstötning, infektio-ner och andra komplikationer.

Patienterna är som regel klara för utskrivning till hemmet inom 2–4 veck-or efter transplantationen men har fortfarande behov av täta medicinska kontroller. De sjukdomsbilder lungtransplanterade patienter kan utveckla är inte sällan så komplicerade att medverkan av läkare från olika specialiteter är nödvändig.

24

Identifiering av den högspecialiserade vården

Ett första steg i alla utredningar om rikssjukvård är att identifiera den hög-specialiserade vården inom det aktuella området. Detta gör Socialstyrelsen genom att samråda med den medicinska referensgruppen och att analysera uppgifter i Patientregistret (PAR).

Diskussion i den medicinska referensgruppen Verksamhetsområdena hjärt- och lungtransplantationer kan delas in följande delområden: • förberedande vård • uttag av organ • transplantationsingreppet • efterföljande vård. Vid det första mötet med den medicinska referensgruppen diskuterades vil-ka av ovanstående delområden som är att betrakta som högspecialiserade. Gruppen var överens om att den utredning som föregår transplantationen huvudsakligen inte tillhör den högspecialiserade vården. Vidare var gruppen enig om att den efterföljande vården, undantaget den vård som följer direkt efter transplantationstillfället, inte heller kan sägas vara högspecialiserad. Viss diskussion fördes kring var gränsen ska dras mellan den postoperativa vården och den uppföljning som löper livet ut för transplanterade.

Enligt den medicinska referensgruppen är alltså uttag av organ, själva transplantationsingreppet och den föreberedande och efterföljande vård som är direkt knuten till detta, de delområden som är så pass högspecialiserade att de är intressanta att utreda ur ett rikssjukvårdsperspektiv.

Transplantation och uttag av hjärta och lungor finns angivna i Klassifika-tion av kirurgiska åtgärder (KKÅ) (avsnitten FQA-FQB, GDG och YFA-YGA). När det gäller den förberedande och efterföljande vård som sker i direkt anslutning till transplantationsingreppet, menar den medicinska refe-rensgruppen att denna har en så omedelbar koppling till själva transplanta-tionen att det är överflödigt att försöka utrycka denna behandling i separata åtgärdskoder – den inryms i transplantationskoderna.

Patientregistret Att själva transplantationen av hjärta och lungor och den därtill hörande vården är att betrakta som tillhörande den högspecialiserade vården bekräf-tas direkt av en kontroll i PAR: hjärttransplantationer görs på tre region-sjukhus (Karolinska universitetssjukhuset, Sahlgrenska universitetssjukhuset

25

och Universitetssjukhuset i Lund) och lungtransplantationer på två (Sahl-grenska universitetssjukhuset och Universitetssjukhuset i Lund). Då den förberedande och efterföljande vård som sker i direkt anslutning till trans-plantationsingreppet inryms i de koder som beskriver transplantationsin-greppet gäller detta också för denna.

För uttag av organ från donator är en kontroll av PAR inte lika lätt. Som beskrivet i föregående avsnitt görs detta på det sjukhus där donatorn avlider av utsända team från transplanterande centrum. Då ingreppet också i nor-malfallet registreras på det sjukhus organuttaget gjorts, ger PAR ingen väg-ledning om vilket sjukhus som ansvarat för genomförandet av ingreppet.

26

Verksamheternas resultat

Resultatjämförelse När man bedömer huruvida vårdens kvalitet skulle öka vid en centralisering, kan en viktig parameter vara att aktuella och tillförlitliga resultatdata finns för den verksamhet som är under utredning. I vissa fall bedriver flera klini-ker den aktuella vården och om det finns stora skillnader i resultat kliniker-na emellan, kan detta tyda på att vårdens kvalitet skulle öka om den klassa-des som rikssjukvård och därmed koncentrerades.

För att en resultatjämförelse ska vara möjlig krävs att antalet patienter är så stort att en jämförelse kan anses tillförlitlig. Både för hjärt- och lung-transplantationer är bedömningen att patientvolymerna (antalet behandlade patienter) år för år är för små för att en resultatjämförelse ska vara menings-full.

Uppföljning av rikssjukvård Att verksamhet som definieras som rikssjukvård regelbundet följs upp och utvärderas är mycket viktigt. För detta krävs att den eller de enheter som får tillstånd att bedriva den aktuella vården dokumenterar sina resultat på ett tillfredsställande sätt.

Eftersom det inom transplantationsområdet numera finns register som de svenska sjukhusen som utför hjärt- och lungtransplantation rapporterar till, bedömer Socialstyrelsen att grundförutsättningarna för att kunna utveckla uppföljningssystemet i detta fall är relativt goda. Organisationen The Inter-national Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) har byggt upp ett omfattande sökbart register. Här används indikatorerna 1 och 3 års mor-talitet, och detaljerade uppgifter om bl.a. mottagare, diagnosgrupp, donator, operationsprocedur och ischemitid gör olika resultatjämförelser möjliga. Svenska transplanterande sjukhus är också medlemmar i Scandiatransplant, en organisation som består av de nordiska sjukhus som är aktiva inom or-gantransplantation. Scandiatransplant har ett välutbyggt register för hjärt- och lungpatienter på väntelista samt för antalet genomförda transplantatio-ner.

I utredningen av hjärt- och lungtransplantation som rikssjukvård har frå-gan om uppföljning och resultatredovisning diskuterats på möten med den medicinska referensgruppen. Gruppen är överens om att olika mortalitets-mått ska ingå. Förslagen är mortalitet efter 30 dagar, samt efter 1, 5 och 10 år. Referensgruppen har vidare föreslagit att registrering av väntetid och mortalitet på väntelista, reoperationer av olika orsaker, andelen patienter som behandlats för rejektion under första året m.m. kan ingå. Också infor-mation om patienterna (ålder, diagnos, tidigare operationer m.m.), för att få

27

en bild av case mix vid de sjukhus som genomför transplantationerna, kan vara av värde för den senare uppföljningen.

Socialstyrelsen arbetar med att ta fram en generell struktur för uppfölj-ning av all verksamhet som klassas som rikssjukvård, och formerna för hur transplantationsverksamheten kan följas upp, kommer att prioriteras i det fall verksamheten definieras som rikssjukvård.

28

Konsekvenser för forskningens förutsättningar

Vetenskapsrådets bedömning är att vinsterna med centralisering verkar betydande för forskning relaterad till hjärttransplantationer. Att definiera lungtransplantationer som rikssjukvård bedöms också kunna ha positiva effekter på forskningen inom området. Vetenskapsrådet understryker dock att det krävs en öppenhet från rikssjukvårdsutövande enheters sida gentemot andra universitet och kliniker vad gäller tillgång till forsk-ningsmaterial.

I samband med utredningen om huruvida viss verksamhet ska definieras som rikssjukvård får Vetenskapsrådet i uppdrag att se över hur forskningens förutsättningar skulle påverkas om den kliniska verksamheten inom området centraliserades. Vetenskapsrådet gör i detta syfte en sammanställning av forskningen inom det område som utreds. Vetenskapsrådet har skickat en förfrågan till universitetssjukhusen, i vilken forskare inom verksamhetsområdena hjärt- och lungtransplantationer har ombetts att redogöra för följande: • sin forskningsportfölj • sin publikationslista för de senaste fem åren • vilka vetenskapliga tidskrifter som anses vara viktiga inom hjärt- och

lungtransplantationer och om möjligt lista de tio mest betydelsefulla • hur forskningen finansieras (både externa och interna forskningsmedel).

Vetenskapsrådet konstaterar att en stor del av aktiviteten inom transplanta-tionsmedicin är integrerad och att en uppdelning mellan olika transplanta-tionsområden därför är svår att göra. Detta gäller för forskning såväl som för klinisk verksamhet. Det har också visat sig vara svårt att närmare dela upp thoraxkirurgisk forskning, d.v.s. sådan forskning som gäller både hjärt- och lungkirurgi.

Hjärttransplantationer Forskningen inom området hjärttransplantationer bedrivs huvudsakligen vid de centra som också bedriver den kliniska verksamheten (Karolinska uni-versitetssjukhuset, Sahlgrenska universitetssjukhuset och Universitetssjuk-huset i Lund), men även Akademiska sjukhuset har redovisat att man bedri-ver forskningsverksamhet som är relaterad till hjärttransplantationsområdet. Sjukhusens redovisningar återges i Vetenskapsrådets rapport, som återfinns i sin helhet i bilaga 2.

29

För att uppskatta forskningsaktiviteten inom området har Vetenskapsrådet

gjort en bibliometrisk analys av de tidskrifter som verksamhetsföreträdarna själva redovisat som de viktigaste inom hjärttransplantationsområdet (totalt 31 stycken). Större delen av de artiklar som handlar specifikt om hjärttrans-plantationer bedöms vara publicerade i dessa tidskrifter.

I en analys där urvalet av artiklar baserats på hjärttransplantationsområdet i en snäv bemärkelse återfinns fyra organisationer, i följande rangordning: Sahlgrenska universitetssjukhuset/Göteborgs universitet, Universitetssjuk-huset i Lund/Lunds universitet, Akademiska sjukhuset, samt Norrlands uni-versitetssjukhus.

Då Vetenskapsrådet bedömt att forskning kring transplantationer i all-mänhet också är viktig när man diskuterar forskning kring hjärttransplanta-tioner, har man även gjort en analys av publikationer inom transplantations-området i stort. Med dessa urvalskriterier har Karolinska universitetssjukhu-set/institutet fått högst poäng, och följs av Sahlgrenska universitetssjukhu-set/Göteborgs universitet, Akademiska sjukhuset/Uppsala universitet, Universitetssjukhuset i Lund/Lunds universitet, samt Norrlands universitets-sjukhus/Umeå universitet.

Vetenskapsrådet konstaterar att en kartläggning av forskningen inom om-rådet hjärttransplantationer inte är oproblematisk, då framsteg och utveck-ling inom detta verksamhetsområde i stor utsträckning påverkas av angrän-sande områden, både då det gäller klinisk verksamhet och forskning. Trots detta gör Vetenskapsrådet bedömningen att det för forskning som har bety-delse för hjärttransplantationsområdet verkar föreligga betydande vinster i att centralisera området, då detta skapar större patientmaterial och då antalet forskningsaktiva inom området ökar.

Vidare konstaterar Vetenskapsrådet att det i allmänhet är viktigt med öp-penhet mellan rikssjukvårdsutövande enheter och det övriga forskarsamhäl-let. Detta innebär både att kliniken som har tillstånd att bedriva rikssjukvår-den tillgängliggör register, biobanker och dylikt för omvärlden och att man gör multidisciplinära utblickar, då framsteg inom hjärttransplantationsområ-det är beroende av utvecklingen inom många andra forskningsområden.

Lungtransplantationer Bara Sahlgrenska universitetssjukhuset och Universitetssjukhuset i Lund bedriver forskning inom lungtransplantationer. Karolinska universitetssjuk-huset har en del forskningsrelaterad verksamhet, främst kring transplanta-tionsimmunologi. För närmare beskrivning av respektive sjukhus forsk-ningsportfölj hänvisas till bilaga 3.

För att få en uppfattning om forskningsaktivitet inom lungtransplantatio-ner i Sverige och förändringar över tiden har Vetenskapsrådet i denna sam-manställning gjort en bibliometrisk analys baserad på 27 vetenskapliga tid-skrifter. Större delen av den forskning som specifikt innefattar lungtrans-plantationer publiceras i dessa tidskrifter. En klassificering av antalet en-skilda artiklar om specifikt lungtransplantationer visar att Universitetssjukhuset i Lund och Sahlgrenska universitetssjukhuset har pub-licerat artiklar inom området lungtransplantationer under åren 2003–2008.

30

En stor del av forskningen kring transplantationer i allmänhet är av bety-

delse för lungtransplantationer, och en bredare analys av sjukhusens publi-ceringar har därför gjorts. Analysen tar inte hänsyn till forskning inom ex-empelvis immunologi, intensivvård och omvårdnad. Med denna avgräns-ning har Karolinska universitetssjukhuset/Karolinska institutet, följt av Sahlgrenska universitetssjukhuset/Göteborgs universitet, Akademiska sjuk-huset/universitet och Lunds universitetssjukhus/universitet flest antal publi-kationer.

Vetenskapsrådet bedömer att forskningen kring lungtransplantationer kan få positiva effekter om lungtransplantationer definieras som rikssjukvård. Det är dock grundläggande med god kommunikation mellan rikssjukvårds-utövande enheter och forskare knutna till andra sjukhus om forskningen ska kunna tillgodoses, vilket i förlängningen är en förutsättning för behandling av högsta kvalitet.

31

Samband mellan volym och kvalitet i litteraturen

SBU har funnit fem studier som diskuterar sambandet mellan volym och kvalitet för hjärttransplantationer och en för lungtransplantationer. Slut-satsen blir dock för båda områdena att någon övertygande vetenskaplig bevisning för ett samband mellan volym och kvalitet inte går att konsta-tera.

Ett viktigt argument för att koncentrera viss verksamhet till en eller två kli-niker är att det ger klinikerna ett större patientunderlag. Med fler patienter kan vårdpersonalen upprätthålla och utveckla sin kompetens inom området. Socialstyrelsen har därför givit i uppdrag åt SBU att belysa sambanden mel-lan volym – antal behandlade patienter – och kvaliteten på vården inom om-rådena hjärt- och lungtransplantationer. Uppdraget till SBU är att genomföra en vetenskaplig litteraturstudie som belyser följande frågor: • Hur ter sig förhållandet mellan volym och kvalitet i litteraturen? • Hur definieras kvalitet för denna verksamhet i litteraturen?

Hjärttransplantationer När det gäller hjärttransplantationer har SBU funnit totalt fem arbeten där sambandet mellan volym och kvalitet studeras, fyra från USA och ett från Italien. Det nyaste av dessa är från år 2007. Efter en genomgång av dessa studier konstaterar SBU att det inte finns någon övertygande vetenskaplig evidens för ett samband mellan volym och kvalitet då det gäller hjärttrans-plantationer.

Lungtransplantationer När det gäller sambandet volym och kvalitet i fallet lungtransplantationer har SBU identifierat en forskningsrapport. En genomgång av denna leder dock till samma slutsats som för hjärttransplantationer: det finns inga veten-skapliga data som anger ett säkert samband mellan volym och resultat eller en minsta acceptabel volym då det gäller lungtransplantationer.

32

Internationell utblick

Danmark Danmark har under senare år genomfört omfattande reformer av ansvarsför-delningen inom sjukvården och sjukvårdens organisation. Den 1 januari 2007 trädde en ny region- och kommunindelning i kraft vilket innebär att fem regioner nu ansvarar för sjukhusens drift. Staten har det övergripande planeringsansvaret för hälso- och sjukvården. Sundhedsstyrelsen leder ut-formningen av riktlinjer och rekommendationer om vårdens kvalitet och resursbruk. Myndigheten beslutar genom sin ”specialeplanlægning” vid vilka sjukhus högspecialiserad vård ska bedrivas. Sjukhus med landsfunk-tioner måste erbjuda högspecialiserad vård för övriga regioner.

I jämförelse med Sverige tar Danmark ett mer omfattande grepp när det gäller utredning om centralisering. Enligt Sundhedsstyrelsens bakgrundsma-terial är syftet med specialplaneringen att säkra befolkningens tillgång till diagnostik och behandling av god kvalitet med hänsyn till den mest effekti-va användningen av befintliga resurser. Planeringsprocessen sker i nära samarbete med ledamöter från aktuell disciplin, genom representanter från läkarföreningar och vetenskapliga råd. Planeringen innefattar såväl en kate-gorisering av sjukdomar och tillstånd som rekommendationer om att samla funktioner, d.v.s. koncentrera högspecialiserad vård, till vissa sjukhus. Det ingår vidare att fastlägga kliniska riktlinjer samt utforma och följa upp vår-dens kvalitet.

Hjärt- och lungtransplantationer i Danmark Hjärt- och lungtransplantationer är definierade som landsfunktioner. Hjärt-transplantation sker vid Rigshospitalet, Köpenhamn och vid Århus Universi-tetshospital, Skejby. Bara Rigshospitalet transplanterar lungor. Förunder-sökning sker dessutom vid Århus Universitetssygehus och Ålborg Sygehus. Eftervård efter lungtransplantation sker vid Rigshospitalet och Århus Uni-versitetssjukhus. Specialplanering av organisation och funktionsdelning på basnivå och landsdels- eller landsnivå för lungsjukdomar var klar i februari 2008. Lungtransplantation har inte utretts särskilt i detta sammanhang, och ansvarsfördelningen mellan sjukhusen vad gäller lungtransplantation har inte påverkats.

År 2007 genomfördes 29 hjärttransplantationer och 33 lungtransplantatio-ner. År 2006 utfördes 26 hjärttransplantationer och 32 lungtransplantationer.

Norge När det gäller högspecialiserad vård har den norska staten, genom Helse- og omsorgsdepartementet möjlighet att avgöra att viss vård enbart ska ges i vissa regioner eller vid vissa sjukhus. Syftet med regleringen är att säker-

33

ställa fördelningen av sjukvårdstjänster, rationell och effektiv resursanvänd-ning, att hälsotjänsterna håller hög kvalitet och är säkra, en rimlig geogra-fisk spridning av specialistsjukvård samt stärkt forskning och utbildning. Etablerande av nya sjukhus regleras i föreskrift och kräver prövning. I pröv-ningen ingår bl.a. värdering av samlad kapacitet, geografisk fördelning av hälsotjänster, personalresurser och utrustning samt huruvida behov finns för de planerade tjänsterna. Helse- og omsorgdepartementet utfärdar tillstånd till nyetablerade sjukhus.

Ansvaret för att befolkningen i den egna regionen får nödvändig specia-listvård, antingen hos offentliga sjukhus eller hos privata vårdgivare, vilar i Norge på fem statligt ägda regionala hälsoföretag. De ingår avtal om leve-rans av specialistvård med sjukhusen inom företaget, med sjukhus i andra regionala företag eller med privat drivna (ägda) sjukhus.

Transplantationer och organuttag i Norge Transplantationer sker vid Rikshospitalet i Oslo. Detta sjukhus har sedan 1983 fungerat som transplantationscentrum med landsfunktion. Hjärt- och lungtransplantationer utförs vid Thoraxkirurgisk avdelning.

Under år 2007 genomfördes 36 hjärttransplantationer och 29 lungtrans-plantationer. År 2006 transplanterades något färre; 32 hjärttransplantationer och 24 lungtransplantationer.

Vad gäller uttag av thoraxorgan är vanlig praktik i de skandinaviska län-derna att läkarteam från de sjukhus som ska genomföra transplantationen, också står för uttag och transport av thoraxorgan. Med andra ord reser läkar-team till sjukhuset där donator finns antingen det är vid ett norskt eller no-diskt sjukhus. Om det ska hämtas flera organ, kan teamen från Rikshospita-let bestå av upp till åtta personer. Exempelvis kan ett team bestå av thorax-kirurg (en eller två), abdominalkirurg (en eller två), en operationssjukskö-terska från varje specialitet, en anestesiläkare samt transplantationskoordinator. Det används normalt inte någon lokal personal från det sjukhus där donationsoperationen äger rum. I regeln är det inte samma läkare som genomför uttagsoperationen som den direkt påföljande transplantationen, men de kirurger, anestestiologer och operationssjukskö-terskor som reser ut, ingår alla i Rikshospitalets organspecifika transplanta-tionsteam.

Storbritannien Sjukvården i Storbritannien är huvudsakligen offentligt finansierad och till-handahålls av National Health Service (NHS) (England), NHS Scotland (Skottland), NHS Wales (Wales) och Health and Social Care in Northern Ireland (Nordirland). Viss högspecialiserad vård, däribland hjärt- och lung-transplantationer, övervakas och utvärderas av National Commissioning Group (NCG).

2001 fanns i Storbritannien exklusive Skottland åtta sjukhus som utförde hjärt- och lungtransplantationer; samtliga sjukhus utförde båda typerna av transplantationer. Då antalet organ för transplantation sjunkit sedan mitten av 1990-talet och då man också hade vissa problem med personaltillgång,

34

väcktes frågan om huruvida antalet transplanterande kliniker var för stort. Farhågor fanns om att patientvolymen per transplanterade klinik var för li-ten för att en vård av god kvalitet skulle kunna upprätthållas.

En statlig utredning genomfördes i syfte att undersöka huruvida antalet transplanterande sjukhus borde reduceras. Utredningen utmynnade i re-kommendationen att antalet kliniker skulle minskas till fem – tre kliniker skulle alltså stängas. Under den tid utredningen pågick lade en av de trans-planterande klinikerna (St Georges Hospital i London) på eget initiativ ned verksamheten, då man uppmätt resultat som inte ansågs tillfredsställande.

I enlighet med utredningens rekommendation slogs två barntransplanta-tionskliniker i London (Great Ormond Street Hospital for Children och Ha-refield Hospital) samman sina verksamheter. I övrigt mötte förslaget dock politiskt motstånd, vilket slutligen resulterade i ett regeringsbeslut att inte stänga fler transplantationskliniker. Som argument för detta framfördes hu-vudsakligen att det saknades konkreta bevis för ett samband mellan volym och kvalitet när det gäller hjärt- och lungtransplantationer, annat än en in-ternationell studie som fastslår tio transplantationer av hjärta eller lungor som ett nedre tröskelvärde. Samtliga aktuella kliniker gjorde vid tillfället minst tio transplantationer årligen. Att det saknades bevis om resultatskill-nader klinikerna emellan framfördes också som ett argument för att behålla samtliga transplantationscentra.

Då hjärt- och lungtransplantationsverksamheten i Storbritannien ändå an-sågs vara i behov av åtgärder för att upprätthålla en god kvalitet beslutades att nationella riktlinjer för verksamheten skulle upprättas och åtgärder vidtas för att säkerställa personaltillgången.

År 2003 upphörde ytterligare ett centrum (Northern General Hospital i Sheffield) på eget initiativ med att utföra transplantationer av hjärtan och lungor. Anledningen till detta var att antalet patienter sjunkit till en nivå där man inte längre ansåg att det var möjligt att upprätthålla en godtagbar kvali-tet på vården.

Under 2006 och 2007 genomfördes i Storbritannien genomsnittligen ca 140 hjärttransplantationer och 130 lung- och hjärtlungtransplantationer årligen.

35

Bör hjärt- och lungtransplantationer definieras som rikssjukvård?

Socialstyrelsen rekommenderar Rikssjukvårdsnämnden att definiera alla typer av hjärt- och lungtransplantation som rikssjukvård.

I den plattform som Rikssjukvårdsnämnden har beslutat om, finns kriterier angivna för vilken högspecialiserad sjukvård som kan definieras som riks-sjukvård. Kriterierna är:

• Sjukdomen eller tillståndet är ovanligt. • Diagnos och behandling är komplicerad och/eller kräver speciell

kompetens. • Diagnos och behandling medför hög resursförbrukning.

Att sjukdomen eller tillståndet är ovanligt medger i sig inte att ett verk-samhetsområde definieras som rikssjukvård. Därför måste just det kriteriet förekomma i kombination med något av det övriga två vilka, var för sig, anses vara så uttömmande och omfattande att de möjliggör en klassning av ett verksamhetsområde som rikssjukvård.

För att rekommendationen till Rikssjukvårdsnämnden ska bli att det verk-samhetsområde som utreds bör definieras som rikssjukvård krävs givetvis också att en sammanvägd bedömning, där allt som framkommit i utred-ningsarbetet vägts in, pekar emot att syftet med rikssjukvård skulle uppnås vid en sådan förändring: att kvaliteten på vården ökar eller att ett ökat re-sursutnyttjande uppnås.

Genom samråd med den medicinska referensgruppen och analys av upp-gifter i PAR identifierade Socialstyrelsen under utredningens inledande fas följande delar inom områdena hjärt- och lungtransplantationer som tillhö-rande den högspecialiserade vården: själva transplantationsingreppet, den föreberedande och efterföljande vård som är direkt knuten till transplanta-tionsingreppet, samt uttag av organ från donator. I det nedanstående diskute-ras huruvida dessa olika delar av transplantationsförloppet bör definieras som rikssjukvård.

Transplantationsförloppets delar

Transplantationsingreppet Med transplantationsingreppet menas den operation där patientens defekta eller dåligt fungerande organ ersätts av ett nytt hjärta, nya lungor, eller både

36

hjärta och lungor. Planering, koordinering och tidsåtgång för de olika aktivi-teter som transplantationen kan delas in i, spelar stor roll för det slutgiltiga resultatet.

Ingreppens svårighetsgrader skiljer sig något åt, beroende på patientens tidigare sjukdomar och om det handlar om transplantation av ett hjärta, en eller två lungor eller en kombinerad hjärt-lungoperation. Ibland är det mycket komplicerat att ta ut de sjuka organen. Att sammanfoga luftvägar och nya lungor på rätt sätt är också ingrepp av avgörande betydelse för det vidare förloppet. Ett kritiskt moment inträffar slutligen när patientens egen blod- och luftcirkulation återställs och organens funktionalitet sätts på prov. Vid alla dessa operationssekvenser krävs erfarenhet och hög kompetens hos all personal.

Transplantation av hjärtan och lungor genomförs av erfarna läkare med utbildning och kompetens inom skilda specialiteter. I Sverige genomförs förhållandevis få ingrepp årligen, mellan 2002 och 2006 har man i snitt lungtransplanterat 37 patienter per år. Antalet hjärttransplantationer är något lägre – under samma period har 31 hjärttransplantationer per år genomförts.

Hjärt- och lungtransplantationer är vidare beroende av en organisation som på ett effektivt sätt koordinerar alla de steg som måste genomföras för att transplantationerna ska kunna äga rum.

Sammantaget pekar det ovan sagda mot att verksamheten är högspeciali-serad vård som bör definieras som rikssjukvård.

Förväntade effekter av att definiera hjärt- och lungtransplantationer som rikssjukvård är att höja kvaliteten på transplantation av hjärtan, lungor och hjärta-lungor och även fortsättningsvis hålla hög nivå i internationella jäm-förelser. Det antas också ha positiv inverkan på utbildning av specialistläka-re och forskning, samt säkra kontinuitet och långsiktighet för de verksamhe-ter som kommer att bedriva hjärt- och lungtransplantation som rikssjukvård.

Den medicinska referensgruppen har samstämmigt givit sitt stöd till att definiera transplantationsingreppet inom hjärt- och lungtransplantationer som rikssjukvård.

Vård före och efter ingreppet I diskussionerna om huruvida vården före transplantationsingreppet ska de-finieras som rikssjukvård har det handlat om den transplantationsförbere-dande, och i vissa fall livsuppehållande vård, som ges omedelbart före transplantationen. Den standardiserade utredningsprocedur som patienten genomgår före transplantationen sker till stor del på patientens hemsjukhus, och bedöms av Socialstyrelsen och den medicinska referensgruppen inte vara aktuell att regleras som tillståndspliktig rikssjukvård. Inslagen av icke högspecialiserad vård är för stora för att detta ska vara lämpligt.

Samma resonemang har gällt för den livslånga uppföljning som gäller för alla patienter som transplanterat hjärta eller lungor. Också när det gäller denna har bedömningen varit att vården inte är av sådan högspecialiserad karaktär att den är lämpad som rikssjukvård. Det som diskuterats är huruvi-da den postoperativa vården, alltså den akuta fasen de närmaste dagarna (upp till tio dagar) efter ingreppet bör definieras som rikssjukvård. Liksom vården omedelbart före operationen är den postoperativa vården nära knuten

37

till transplantationsingreppet. Nytransplanterade thoraxpatienter kan inte flyttas till andra sjukhus utan stor risk för att äventyra patientens tillfrisk-nande.

Det är Socialstyrelsens bedömning att den vård som sker i direkt anslut-ning till transplantationsingreppet före och efter detta bör definieras som rikssjukvård. Skälen till detta är detsamma som för själva transplantations-ingreppet. Dock är det Socialstyrelsens bedömning att om transplantationen klassas som rikssjukvård inkluderas hela vårdtillfället i samband med in-greppet, utan att detta behöver preciseras genom särskilda åtgärdskoder. Den högspecialiserade vård som ges före och efter transplantationen är så nära förknippad med denna att den inryms i de koder som anger transplanta-tionstillfället. Dessa faktorer avspeglas i KKÅ, genom att det där saknas separata koder för vård före och efter transplantationen.

Den medicinska referensgruppen har ställt sig bakom att definiera vården omedelbart före och efter transplantationsingreppet som rikssjukvård, samt instämt i att något behov av att reglera detta i särskilda åtgärdskoder inte föreligger.

Uttag av organ Både när det gäller hjärta och lungor görs uttaget av organ från donator på det sjukhus där donatorn avlider. I regel görs uttaget av ett team från det sjukhus som sedan ska utföra själva transplantationsingreppet. Även om det är ovanligt förekommer det att uttaget görs av personal från ett annat sjuk-hus än det som sedan genomför transplantationen. Detta förutsätter ett gott samarbetsklimat mellan berörd personal på de båda sjukhusen. Att ta ut or-gan för transplantation handlar inte enbart om att rent tekniskt avlägsna det från donatorn, utan också om att göra en bedömning av organets och dona-torns status, för att på så sätt avgöra att en transplantation verkligen bör genomföras.

Att definiera uttag av organ som rikssjukvård skulle innebära att den eller de enheter som får tillstånd att bedriva hjärt- och lungtransplantationer som rikssjukvård är de enda sjukhus som får utföra detta ingrepp. Möjligheten att låta personal från ett annat sjukhus genomföra proceduren skulle upphöra. Även om detta förfaringssätt i dagsläget är ovanligt, menar den medicinska referensgruppen att detta är en möjlighet som bör finnas kvar, då den med-ger en värdefull flexibilitet. Referensgruppen har också varit fullständigt enig om att uttag av hjärta och lungor fungerar friktionsfritt som det gör idag.

På grundval av det ovanstående anser referensgruppen att något behov av att formellt reglera uttag av hjärtan och lungor genom att göra detta till-ståndspliktigt inte föreligger. Då Socialstyrelsen delar denna uppfattning blir rekommendationen till Rikssjukvårdsnämnden att inte definiera uttag av hjärta och lungor för transplantation som rikssjukvård.

Transplantationscentrum Vissa sjukhus som är verksamma inom transplantation av flera organ har valt att samordna och ibland samlokalisera utredning, vård och operationer

38

till ett så kallat transplantationscentrum. Syftet med sådana centra har främst varit att skapa samordningsvinster kring verksamheterna som är organobe-roende och som alltid måste finnas tillgängliga vid alla former för transplan-tation, exempelvis laborativ, patologisk, anestesiologisk och immunologisk verksamhet. Det kan även finnas synergier kring omvårdnad, utveckling av kirurgiska metoder, utbildning och forskning. För att integrera och säkra tillgången till nödvändig kompetens inom specialiteterna kardiologi, lung-medicin och andra relevanta områden har sjukhusen organiserat verksamhe-ten enligt olika modeller.

Socialstyrelsen har valt att inte närmare utreda för- och nackdelar vid en centrumslösning av transplantationsverksamheten, eftersom bedömningen är att denna typ av organisation av verksamheten på enskilda sjukhus inte har någon koppling till den centrala frågeställningen i denna utredning, d.v.s. huruvida transplantation av hjärta och lungor ska klassas som rikssjukvård.

Slutsatser Socialstyrelsen rekommenderar Rikssjukvårdsnämnden att definiera hjärt- och lungtransplantationer som rikssjukvård. Med hjärt- och lungtransplanta-tioner avses här samtliga varianter av själva transplantationsingreppet. I det-ta ingår per definition den vård som sker i direkt anslutning till transplanta-tionen, före och efter denna. Att definiera hjärt- och lungtransplantationer som rikssjukvård bedöms få en positiv inverkan på vårdens kvalitet, forsk-ningen inom området, samt på utbildningen av nya specialister.

39

Förslag till beslut

Hjärttransplantationer Socialstyrelsen rekommenderar Rikssjukvårdsnämnden att fatta följande beslut: hjärttransplantationer, så som de beskrivs nedan, definieras som riks-sjukvård.

I hjärttransplantationer som rikssjukvård ingår följande åtgärder (åt-gärdskoder inom parentes):

- Ortotop hjärttransplantation (FQA00) - Ortotop hjärttransplantation med bikaval anastomos (FQA10) - Ortotop hjärttransplantation med rekonstruktion av mottagarens

förmak eller systemvenösa förbindelse (FQA20) - Heterotop hjärttransplantation (FQA30)

- Hjärttransplantation med levande donator (dominotransplanta-tion) (FQA40)

- Annan hjärttransplantation (FQA96)

40

Lungtransplantationer Socialstyrelsen rekommenderar Rikssjukvårdsnämnden att fatta följande beslut: lungtransplantationer, så som de beskrivs nedan, definieras som riks-sjukvård.

I lungtransplantationer som rikssjukvård ingår följande åtgärder (åt-gärdskoder inom parentes):

- Unilateral lungtransplantation (GDG00) - Unilateral lungtransplantation med revaskularisering av bronkial-

artärer (GDG03) - Bilateral lungtransplantation (GDG10) - Lungtransplantation en bloc med revaskularisering av bronkialar-

tärer (GDG13) - Lungtransplantation med levande donator (GDG30) - Annan lungtransplantation (GDG96) - Hjärt-lungtransplantation (FQB00) - Hjärt-lungtransplantation med bikaval anastomos (FQB10) - Hjärt-lungtransplantation med rekonstruktion av mottagarens

förmak eller systemvenösa förbindelser (FQB20) - Hjärt-lungtransplantation med revaskularisering av bronkialartä-

rer (FQB30) - Annan hjärt-lungtransplantation (FQB96)

41

Referenser

Litteratur Department of Health (2001): National Heart and Lung Transplant Service: Discussion Document.

Ds 2003:56, Högspecialiserad sjukvård – kartläggning och förslag.

Proposition 2005/06:73, Nationell samordning av rikssjukvården.

Socialstyrelsen (2005): Hälso- och sjukvårdsrapport 2005.

Socialstyrelsen (2004): Klassifikation av kirurgiska åtgärder1997, andra utgåvan. Socialstyrelsen (2004): Klassifikation av sjukdomar och hälsoproblem 1997. Sundhedsstyrelsen: Baggrundspapir om specialeplanlægning, version 1.0, 30 juni 2006. Sundhedsstyrelsen: Rapport for specialet: Intern medicin: Lungesygdomme. Rapport från 15.02.2008.

Register och lagar Socialstyrelsens Patientregister.

Sundhedsloven (Lov nr 546 av 24/06/2005) (Danmark).

FOR 2001-12-18 nr 1539: Forskrift om godkjenning av sykehus og om landsfunksjoner og nasjonale medisinske kompetansesenterfunksjoner ved sykehus (Norge).

Webbplatser International Society for Heart & Lung Transplantation (www.ishlt.org). Rikshospitalet (www.rikshospitalet.no). Scandiatransplant (www.scandiatransplant.org). Sundhedsstyrelsen (www.sundhedsstyrelsen.dk). UK Transplant (www.uktransplant.org.uk).

42

Bilaga 1. Deltagare i den medicinska referensgruppen

Följande personer har ingått i den medicinska referensgruppen för hjärt- och lungtransplantationer: • Björn Ekmehag, Universitetssjukhuset i Lund • Stefan Franzén, Universitetssjukhuset i Linköping • Styrbjörn Friman, Sahlgrenska universitetssjukhuset • Eric Haldén, Akademiska sjukhuset • Jan Hultman, Karolinska universitetssjukhuset • Bansi Koul, Universitetssjukhuset i Lund • Per Kvidal, Akademiska sjukhuset • Lennart Nilholm, Universitetssjukhuset i Örebro • Folke Nilsson, Sahlgrenska universitetssjukhuset • Ulf Näslund, Norrlands universitetssjukhus • Peter Rask, Universitetssjukhuset i Örebro • Peter Svenarud, Karolinska universitetssjukhuset • Gunnar Tydén, Karolinska universitetssjukhuset Universitetssjukhuset MAS har representerats av deltagarna från Universi-tetssjukhuset i Lund.

43

Bilaga 2. Sammanställning från Vetenskapsrådet angående hjärt-transplantationer

45

46

Forskningens förutsättningar vid införandet av hjärttransplantationer som rikssjukvård

- en sammanställning från Vetenskapsrådet

Sammanställd av: Maria Thuveson Vetenskapsrådet 103 78 Stockholm Maria.Thuveson@vr.se

Hjärttransplantationer – under utredning för klassificering och för att definieras som rikssjukvård Den 7 maj 2008 beslutade rikssjukvårdsnämnden om första tillståndet att bedriva rikssjukvård. Beslutet innebär att de kommande fem åren får hjärtkirurgi på barn och ungdomar endast utföras av Sahlgrenska Universitetssjukhusen i Göteborg och Universitetssjukhuset i Lund.

Socialstyrelsen har gett Vetenskapsrådet i uppdrag av att se över hur forskningens förutsättningar påverkas om en klinisk verksamhet bedrivs som rikssjukvård. Att en klinisk verksamhet bedrivs som rikssjukvård innebär att verksamheten centraliseras till en eller två enheter i landet. När en verksamhet definieras som rikssjukvård ska de enheter som önskar bedriva sådan vård ansöka om detta. Vetenskapsrådet uppdrag innefattar även hjälp med att formulera ansökningsblanketten ur ett forskningsperspektiv och kontakta sakkunniga för granskningen av inkomna ansökningar. Som en del i uppdraget att se över forskningens förutsättningar vid rikssjukvård gör Vetenskapsrådet en sammanställning av den forskning som bedrivs inom de verksamheter som är under utredning för klassificering och för att definieras som rikssjukvård (se www.socialstyrelsen.se/riks). Hjärttransplantationer, Levertransplantationer och Lungtransplantationer är nu under utredning. För att kartlägga forskningsaktiviteten inom dessa områden har en förfrågan skickats till kontaktpersoner vid universitetssjukhusen. Dessa personer är utsedda av respektive sjukhusledning och ansvarar för att information från Enheten för rikssjukvård når berörda personer på sjukhuset 1. Forskare inom dessa verksamhetsområden ombads redogöra för följande:

• Forskningsportfölj • Publikationslista för de senaste 5 åren • Vilka vetenskapliga tidskrifter som anses vara viktiga inom området, lista om möjligt

de 10 mest betydelsefulla • Hur finansieras forskningen (externa och interna forskningsmedel)

Denna sammanställning är gjord utifrån de underlag som kom in till Socialstyrelsen som svar på ovan ställda frågor inom området Hjärttransplatationer.

Kartläggning av forskningen inom hjärttransplantationer En stor del av aktiviteten inom transplantationsmedicin, både vad det gäller forskning och klinisk verksamhet, är integrerad och en uppdelning är därför svår att göra. Ett flertal av de forskningsprojekt som beskrivs nedan omfattar thoraxkirurgisk forskning, det vill säga både hjärt- och lungkirurgi. Även forskning inom exempelvis transplantationsimmunologi, intensivvård och omvårdnad är av stor betydelse för verksamheten.

1 Kontaktpersoner finns vid: Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Karolinska Universitetssjukhuset, Universitetssjukhuset i Örebro, Akademiska sjukhuset, Norrlands Universitetssjukhus, Universitetssjukhuset i Linköping, Universitetssjukhuset i Lund och Universitetssjukhuset MAS i Malmö.

Forskningsprojekt inom hjärttransplantationer Baserat på underlagen enligt ovan bedrivs forskning inom hjärttransplantationer idag vid Karolinska Universitetssjukhusen i Stockholm, Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Göteborg, och Universitetssjukhuset i Lund. Till dessa sjukhus är även den kliniska transplantationsverksamheten förlagd. Akademiska sjukhuset i Uppsala har svarat på förfrågan och påpekat att de inte har någon pågående hjärttransplantationsverksamhet men en del forskningsrelaterad verksamhet.

Akademiska sjukhuset i Uppsala

Pågående och planerade forskningsprojekt

• Pulmonell arteriell hypertension - forskningsstudier rörande behandling med endotelin-blockad

Ansvarig forskare: Gerhard Wikström Seraphin studien, en dubbelblind randomiserad placebokontrollerad studie i relationen 1- 1 - placebo för att studera effekten av en ny Endotelinblockerare på patienter med pulmonell hypertension, så kallad pulmonell arteriell hypertension (PAH). Ansvarig forskare: Björn Ekmehag Early studien, går för närvarande som en fortsättningsstudie enligt så kallad Early extension, Endotelinblockad vid tidig PAH. Uppsala är enda centrum som har rekryterat några patienter. Två patienter finns kvar i studien på öppen behandling med Endotelin-receptorblockad. En överlevnadsstudie. Ansvarig forskare: Gerhard Wikström Volt, en registerstudie för registrering av Ambrisentan, GSK:s endotelin receptorblockare., där patienter som får Ambrisentan, registreras och följs upp.

• Rena hjärtsviktsstudier/läkemedelsstudier

Shift En studie med Ivabradin vid hjärtsvikt, en placebokontrollerad dubbelblind studie där man mäter effekten av hjärtfrekvenssänkning med sinusnod-hämmaren Ivabradin. Red HS En hjärtsviktstudie där man mäter effekten av Erytropoetin på patienter med hjärtsvikt och väldefinierad relativ anemi. Aspire En hjärtsviktstudie på patienter med hjärtinfarkt och postinfarktskada på hjärtat med kammarfunktionsnedsättning mäts som EF <45%. Man mäter i en dubbel blind randomiserad studie effekten av en ny reninhämmare på vänsterkammarens remodellering.

Ascend Hjärtsviktsstudie med intravenös infusion av brain natriuretic peptide (nesiritide) dubbelblind randomiserad studie på patienter med akut vätskeretention vid hjärtsvikt. Övriga projekt

• Amyloidos studien Bedrivs tillsammans med Cecilia Wassberg och Jens Sörensen på PET- centrum samt Christina Karlsson hematologen och Bengt Westermark patologen. Patienter med engagemang av hjärtat vid sk AL-amyloidos följes med PET-undersökningar med en speciell tracer med avseende på ökning eller minskning både av hjärtfunktion och förekomst av amyloid-avlagringar i hjärtat.

• BNP studien Ett stort material av katetriserade patienter där Tomas Jernberg och Gerhard Wikström handleder tillsammans med Magnus Nygren med avseende på ett stort material med patienter med hjärtsvikt.

• Simdax projektet Julia Aulin medicinkandidat handleds av Gerhard Wikström, Lars Lund och Inger Hagerman. Följer upp ett gemensamt material i Stockholm och Uppsala med svårt hjärtsviktssjuka patienter som har behandlats med intravenös Simdax vid upprepade behandlingar, en case-control studie.

• PAH projektet Ledas av Dan Henrohn och Anna Sandkvist. Ett projekt där vi studerar vaskulär biologi hos patienter med pulmonell hypertension tillsammans med Kjell Alving, KBH, Andrei Malinovschi, Lungkliniken, Tord Waessen, KBH. Ludwiginstitutet. Ansvarig forskare: G.Wikström, Kardiologkliniken

• Extracorporeal oxygenering (ECMO), på grismodell Ansvarig forskare: L. Hellgren Thoraxkliniken, medverkande Hans Granfeldt, doktorand Thoraxkliniken Linköping.

• Förändringar i hjärtsviktsmarkörer (natriuretiska peptider) vid hjärtkirurgi, med fokus på patienter med dålig vänsterkammarfunktion.

• Livskvalitet hos patienter med långtidsvänsterkammarassist (Heart Mate)

• Uppföljning efter korttidsvänsterkammarassist (Impella).

Ansvarig forskare: O Jonsson, Thoraxkliniken

• Inflammatoriska markörer hos patienter med vänsterkammarassist

Frågeställningar: - Att hitta markörer som underlättar val av implantationstid av mekanisk pump. - Att finna användbara markörer för bedömning av risk för komplikationer. - Att studera ändringar av SIR markörer hos patienter med mekanisk pump som har pulmonell

hypertension och får kväveoxid terapi (första steget i studien om styrning av SIR). Ansvarig forskare: J Borowiec, Thoraxkliniken

• Biventrikulär epikardiell pacemaker hos patienter som hjärtopereras-prospektiv randomiserad studie hos patienter med nedsatt vänsterkammarfunktion:randomiseras till biventrikulär pacemaker eller Simdax-pulsbehandling.

• Retropektiv studie där patienter med biventrikulär pacemaker matchas med kontroller

som inte fått biventrikulär pacemaker.

Ansvarig forskare: C Blomström, Kardiologkliniken, L Jideus, Thoraxklinken

Karolinska universitetssjukhuset i Stockholm Vid Karolinska universitetssjukhuset har man sedan starten av hjärttransplantations-programmet haft som grundtes att det bäst kan drivas i samarbete mellan thorax/kardiologi/transplantation där var och en bidrar med sin specialkompetens. Förutsättningarna för ett högkvalitativt transplantationsprogram menar man, bygger bland annat på modern transplantationsimmunologisk forskning och kunskap och god insikt i modern immunsuppressiv terapi och dess biverkningar. Detta är inte på något vis organspecifikt.

Pågående och planerade forskningsprojekt Förenklat kan sägas att studierna som anges nedan kan delas in i prekliniskt experimentella, exempelvis stamcellsforskning, och kliniska så som utvärdering av operationsmetoder, farmakologisk terapi eller pacemakerbehandling samt andra alternativa behandlingsmetoder som till exempel EECP. Studierna karakteriseras av ett multidisciplinärt lagarbete kring problematiken och involverar som regel ett antal kliniker inom Karolinska universitetssjukhuset och andra institutioner både nationellt och internationellt. Basen för all den forskning som bedrivs är patientunderlaget av hjärtsjuka patienter vid Karolinska sjukhuset. Pågående vetenskapliga projekt inom hjärttransplantation och hjärtsvikt

• Framställning av humana fetala och embryonala kardiomyocyter för kliniska kardiella diagnostiska och terapeutiska applikationer

Ansvarig forskare: KH Grinnemo, C Sylvén, M Corbascio, Thoraxkliniken/Hjärtkliniken

Samarbetspartners: Kvinnokliniken, Hematologkliniken, Barnkliniken, Reumatologkliniken, Karolinska US, Läkemedelsverket, Uppsala och Univ. Tampere, Finland

• Substrates, transcription and control of cardiac energy metabolism and function in the failing heart

Ansvarig forskare: R Andersson, Thoraxkliniken Samarbetspartners: University of Oxford, Storbritannien

• BRACE (Baseline Results And Cost Effectiveness) Ventrassist

• RACE –relation between pump speed and working capacity Ansvarig forskare: P Svenarud, Thoraxkliniken Samarbetspartners: Rikshospitalet, Oslo och Bad-Oeyenhausen, Tyskland

• Utvärdering av vänsterkammar plastik med implanterbar hemodynamisk monitor

• Mekanisk intraventrikulär dyssysk efter vänsterkammarerekonstruktion Ansvarig forskare: D Lindblom, A Albåge, U Sartipy, Thoraxkliniken Samarbetspartners: Klin Fysiologi, Hjärtkliniken och Karolinska US

• Förändringar i natriuretiska peptider vid Acorn behandling hos hjärtsviktspatienter Ansvarig forskare: Franco-Cereceda, Bredin, Thoraxkliniken Samarbetspartners: Klin Fysiologi, Karolinska US

• MetAnEnd-HF (metbolic, anabolic and endothelial function in heart failure)

• COPS (Cardiac Output Prognostic Study) for selection of heart transplant recipients

• RiksSvikt: ansvarig för fo-programmet Inom Svenska Hjärtsviktsregistret Ansvarig forskare: L Lund, Hjärtkliniken Samarbetspartners: Columbia University, University of Pennsylvania, Cleveland Clinic, USA, Linköpings Universitet och Danderyds sjukhus

• EECP (enhanced external counter pulsation) vid kronisk hjärtsvikt

• Dysfunktion hos satellitcellen vid hjärtsvikt

• Livskvalitet vid egenbehandling av hjärtsvikt

• UPSTEP – BNP nivåer som styrmedel vid behandling av hjärtsvikt

• ASCEND-HF: natriuretisk peptid vid akut försämring av hjärtsvikt

Ansvarig forskare: Inger Hagerman, Hjärtkliniken Samarbetspartners: Hjärtkliniken, Karolinska US, Klinisk Fysiologi, Etikinstitutionen Uppsala Universitet, Danderyds sjukhus och Hjärtcentrum, Linköpings Universitet

• Pacemaker treatment in hypertrophic obstructive Cardiomyopathy

• Quality of life assessments after pacemaker studies

• REVERSE - Biventricular pacing in mild heart failure • Implantable hemodynamic monitoring in heart failure

Ansvarig forskare: C Linde, Hjärtkliniken Samarbetspartners: Lausanne University Hospital, Schweiz, Rennes University Hospital, Frankrike, London Imperial College, Storbritannien, Thoraxkliniken, Klinisk Fysiologi och Karolinska US

• DOT-HF: Diagnostic outcome trial in heart failure - Europeisk multicenter studie

• PRECEDE-HF:Evaluation of Cardiac Compass® with OptiVol® In the Early Detection of Decompensation Events for Heart Failure, Multicenter, USA

• Continous remote hemodynamic monitoring of patients with chronic heart failure

• Prospective assessment of intrathoracic impedance and intracardiac pressures for

continuous hemodynamic monitoring

• Continuous hemodynamic monitoring fluid load in patients with renal failure and left ventricular dysfunction

• Cost effectiveness of primary preventive ICD implantation in heart failure in Europe

Ansvarig forskare: Frieder Braunschweig, Hjärtkliniken Samarbetspartners: Univ. klinik Munchen, Tyskland, Univ. Klinik, Aalst Belgien, Njurkliniken, Karolinska US och London Imperial College, Storbritannien

Universitetssjukhuset i Lund Universitetssjukhuset i Lund påpekar att projekten nedan utgör endast en mycket kort sammanställning av forskningsportföljen inom ämnesområdet. Redogörelsen berör thoraxtransplantation (framförallt hjärttransplantation) men inte forskning som specifikt rör annan organtransplantation. Däremot redovisas forskningsområden av mer övergripande eller generell karaktär där forskningen är av direkt betydelse för transplantationsverksamheten. Den senare delen av sammanställningen berör därmed såväl hjärt- som lungtransplantation.

Pågående och planerade forskningsprojekt

• Hjärttransplantationsforskning Ansvarig forskare: Professor Stig Steen Bakgrund: Stig Steen kom till Lund 1980 som specialist i allmänkirurgi och utbildade sig till thoraxkirurg. Sedan 1985 har han varit ansvarig för thoraxkirurgens stordjurslaboratorium där han, efter ett studiebesök hos professor Bahnson i Pittsburg, USA, satte upp en modell för hjärttransplantation på gris. Den 1 januari 1988 införde Sverige hjärndödsbegreppet. I februari 1988 gjorde Lund sin första hjärttransplantation. Förbättrad hjärtpreservation Ett stort problem inom hjärttransplantation är att hjärtpreservationstiden är så kort, endast 4 till maximalt 5 timmar. Om preservationstiden blir längre ökar 30-dagarsmortaliteten. Vår grupp kunde framgångsrikt utöka tiden för lungpreservation från 6 till 24 timmar, men detta går inte för hjärtan. Vi har extensivt studerat varför så är fallet. När det gäller hjärtan så är kärlendotelet den svagaste länken i kedjan. Hjärtmuskeln kan man preservera i 24 timmar med kall preservation, men inte kärlendotelet. När reperfusion av blod sker så uppstår multipla infarkter i hjärtat. Då detta stod klart för oss gav vi upp tanken på att uppnå långvarig hjärtpreservation på samma sätt som med lungor, dvs med kall ischemisk preservation. Vi hade framgångsrikt utvecklat en metod för att evaluera lungor utanför kroppen och med en liknande metod har vi utvecklat ett perfusionssystem för hjärtan. Vi kan nu rekonditionera hjärtan från hjärndöda grisar i 24 timmar utanför kroppen och därefter göra ortotop hjärttransplantation med normal postoperativ hjärtfunktion. Detta är så sensationellt att vi har bildat ett bolag, Igelösa Transplantation Science, med kapital från huvudägare i Kapp-Ahls affärskedja, så att metoden kan kommersialiseras och komma patienter till godo inom kort. Forskningsresurser Forskningsgruppen disponerar idag sitt eget stordjurslaboratorium i Igelösa utanför Lund. Tolv heltidsanställda forskare arbetar här och tillsammans med gästforskare från Kina utförs årligen bland annat försök på ca 500 grisar och dessutom på får och kalvar. I år öppnar forskningsgruppen ett liknande center i Kina. Grupper från de flesta stora lungtransplantationscentra i världen har varit på kurser på forskningsgården i Igelösa för att lära sig metoden rekonditionera lungor ex vivo. Professor Steens grupp har tillsammans med Ideon-baserade företaget Jolife AB även utvecklat en icke invasiv “hjärt-lungmaskin” kallad LUCAS (Lund University Cardio-pulmonary Assist System). Apparaten är nu kommersiellt tillgänglig och det amerikanska medicintekniska företaget Medtronic har

försäljningsrättigheterna. LUCAS primära syfte är givetvis att förbättra förutsättningarna för framgångsrik hjärtlungräddning. I bland annat New York diskuteras emellertid också projekt där LUCAS kan användas för att förbättra cirkulationen hos potentiella organdonatorer.

• Metabola kardiella förändringar vid ischemi Ansvarig forskare: Lars Algotsson och Stig Steen Myokardiell ischemi (regional eller global) eller hypoperfusion efter hjärttransplantation är vanligt förekommande i det akuta skedet. Det är av yttersta vikt att lära känna hjärtmetabolismen i kombination med hjärtats hemodynamik för att optimera vårdgivning och förkorta intensivvårdsbehovet för den transplanterade patienten. I en experimentell modell har mikrodialys av hjärtmuskelvävnad tillsammans med avancerad hemodynamisk monitorering använts för att beskriva metabola förändringar och värdera olika farmakologiska interventioner under regional och global ischemi. Övriga forskningsprojekt inom hjärttransplantationsområdet

• Virtual Cross-Matching in Heart Transplantation; Large scale simulation of survival after heart transplantation using Artificial Neural Networks

Ansvarig forskare: Johan Nilsson, MD, PhD, Department of Cardiothoracic Surgery Medverkande: Mattias Ohlsson, PhD, Department of Theoretical Physics, Peter Höglund, MD, PhD, Competence Centre for Clinical Research och Björn Ekmehag, MD, PhD, Department of Cardiology Målsättning I studien avser vi att:

• utveckla en prediktionsmodell för identifiering och rangordning av riskfaktorer för olika utfall efter hjärttransplantation

• utveckla en simuleringsmodell för att identifiera lämpliga och olämpliga kombinationer av mottagare och donatorer för att minska den tidiga mortaliteten

• göra den utvecklade algoritmen tillgänglig för transplantationskliniker så att en individuell riskstratifiering i form av en ”virtuell kors-matchning”, kan utföras vid varje organerbjudande

Bakgrund Drygt 5000 hjärttransplantationer utförs varje år i världen. Även om resultaten förbättrats överlever inte 18 % av patienterna första året. En av orsakerna till detta är avstötningsproblem. Retrospektiva studier har visat att en god matchning kan resultera i färre avstötningsreaktioner, infektioner och en förbättrad överlevnad. På grund av tidsfaktorn, organbrist och logistiska problem är en bättre matchning i form av korstestning vanligtvis inte möjlig. Studiedesign/Metod

För detta projekt har vi fått tillgång till det internationellt största hjärttransplantations-databasen innehållande över 70000 hjärttransplanterade patienter från 200 olika centra. Artificiella neurala nätverk för utvecklande av prediktionsmodeller för långtidsöverlevnad med hjälp av högpresterande beräkningskluster. Simuleringsmodell (Monte Carlo metodik) för att identifiera den optimala kombinationen av olika mottagare och donatorers riskprofiler avseende långtidsöverlevnad. Utveckla ett webbaserat riskbedömningsformulär. Betydelse En riskbedömningsalgoritm som är optimerad och specifikt konstruerad för bedömning av komplexiteten mellan en patients och en donators riskprofil kan precisera behovet av specifika förhållanden vid en planerad transplantation (ex lämplig maximal ischemitid för organet, vikt och längdoptimum), och därmed möjliggöra en minskad risk för framtida infektions och avstötningsproblem. Detta kan väsentlig förbättra överlevnaden för denna patientgrupp både nationellt och internationellt. Klinisk koppling Vid erbjudande om donation görs idag en bedömning om vilken patient som skall få organet baserat i huvudsak på blodgrupp, ålder, längd och vikt. Kriterierna för detta är baserat i huvudsak på klinisk erfarenhet. Den utvecklade modellen är tänkt att användas vid ett organerbjudande för att matcha donatorn mot var och en av patienterna på väntelistan och en risk score beräknas. En ranking lista baserad på den individuella risken presenteras (tar ett par minuterar) och en lämplig mottagare väljs. Övrig information ISHLT databasen är unik i sin form både till det stora antalet registrerade patienter, långa uppföljningstid (över 20 år) och deltagande kliniker. Eftersom patientmaterialet som används är internationellt och innehåller information från både mottagare och donatorer transplanterade i hela värden, över 200 kliniker, kommer generaliserbarheten vara mycket stor. Tillgången till den Nordiska Transplantationsdatabasen (NTTD) möjliggör direkt validering av resultaten från vårt närområde.

• Transplantation via LVAD (Left Ventricular Assist Device)

Ansvarig forskare: Bansi Koul och Ronny Gustafsson, överläkare, Thoraxkirurgi I Lund pågår sedan starten med mekaniska hjärtan 1993, forskning och utveckling kring patienter som är i behov av mekaniskt cirkulationsstöd i väntan på hjärttransplantation. Beroende på organbrist och teknisk utveckling har alltfler patienter försetts med mekaniskt cirkulationsstöd, då hjärtfunktionen kraftigt försämrats och ingen annan behandling hjälper. Dessa system förbättrar hjärtfunktionen och förhindrar multiorgansvikt i väntan på donatorhjärtat. Patienterna kan i allmänhet skrivas ut till hemmet med pumpen och återfå en cirkulation som medger lättare arbete. Detta har medfört att transplantationen kan utföras när lämpligt donatorhjärta finns tillgängligt, istället för att tvingas transplanteras akut. Kostnaderna för ett mekaniskt hjälphjärta vid avancerad hjärtsvikt har kunnat minskas, de har avsevärt förbättrat den hjärtsviktande patientens möjligheter att nå fram till en hjärttransplantation.

Sedan starten 1993 med ’HeartMate I’ har den tekniska utvecklingen framskridit och komponenterna har blivit mindre, nya styrsystem tillsammans med batteridrift har ersatt pneumatisk drivning. Vidare har pumphusen blivit mindre och fungerar nu som

axialflödespumpar med kontinuerligt flöde. Detta har möjliggjort ett enklare och smidigare handhavande både för patient och personal. Vi studerar nu de patienter som har haft den första generationen av LVAD (1993-2001) i förhållande till de som blivit transplanterade (2001-2008) med de senare modellerna Jarvik 2000 och HeartMate II .

Med HeartMate II har även mindre patienter (<1,7 m2 kroppsyta) kunnat behandlas. Detta har medfört att ett samarbete med barnhjärtkirurgin i Lund kunnat etableras när det gäller tonåringar med terminal hjärtsvikt. Dessa patienter har kunnat räddas till framgångsrik transplantation i Lund. Vi har nyligen kunnat hjälpa den yngsta patienten (14 år) i Europa med HeartMate II. Uppföljningen visar preliminärt att mycket goda resultat uppnåtts med de nya pumparna och att mortaliteten sänkts i denna ytterligt sjuka patientgrupp. Bristen på lämpliga hjärtdonatorer i Sverige har medfört att för närvarande har ca 40-50 % av alla patienter som hjärttransplanteras i Lund en pump inopererad.

Ett väl fungerande samarbete med Universitetssjukhuset i Linköping har etablerats när det gäller LVAD och transplantation. Linköping kan förse patienter med HeartMate system och de kan sedan transplanteras i Lund. På detta sätt kan vi ytterligare undvika att patienter kommer ner för transplantation i alltför dåligt skick och dessutom främja utvecklingen av avancerad hjärtsviktsvård i ett större upptagningsområde.

Infektionsproblematik finns fortfarande både bland patienter med pågående pumpbehandling och bland dem som har blivit transplanterade. Förnyade metoder att behandla dessa komplikationer i sternum och kring utgångsporten för pumpens eltillförsel har tagits fram i Lund (VAC: Vacuum-assisted closure).

Preliminära resultat från Lund 1993- 2008-07-10 Transplanterade eller på väntelistan med LVAD: 49 patienter (HeartMate I ), 22 patienter (Jarvik 2000, HeartMate II). Totalt 71 är pumpar inlagda, av dessa är 65 patienter med gott resultat till transplantation och 2 avlidna i samband med transplantation. En minskad mortalitet med axialflödespumpar och väsentligt ökad livskvalitet, skolgång och arbete har möjliggjorts.

• Transfusionsmedicinsk och transplantationsimmunologisk forskning Ansvarig forskare: Martin L Olsson, Professor, Överläkare, medverkar gör Blodcentralen Skåne samt Avdelningen för hematologi och transfusionsmedicin, Institutionen för laboratoriemedicin i Lund God samverkan med blodcentral och transplantationslaboratorium är en viktig förutsättning för en framgångsrik hjärt- och lungtransplantationsverksamhet. Vår forskning handlar till största delen om den livsviktiga förenligheten avseende kolhydratbaserade vävnadsblodgruppssystem (som exempelvis ABO) vid transfusion och cell- och organtransplantation. Vid avdelningen bedrivs således världsledande forskning inom ABO-systemets molekylärgenetik bland annat i syfte att ta fram DNA-baserad blodgruppstypning. I ett EU-projekt har en microarray-baserad SNP-typningsplattform (BloodChip®) utvecklats, patenterats och CE-godkänts. Nordiska Referenslaboratoriet för genomisk blodgruppstypning är sedan 2001 förlagt till Lund. Prover från Norden analyseras här för alla blodgrupper. För ABO-analys tas prover dessutom regelbundet emot från alla världsdelar.

En annan forskningsgren rör upptäckten och användningen av en helt ny grupp av bakteriellt deriverade exoglykosidaser som kan konvertera blodgrupp A, B och AB till O. Just nu pågår kliniska prövningar med Martin L Olsson som ”medical monitor”. Mer än 200 hela blodenheter har hittills konverterats med önskat resultat. Detta projekt bedrivs i samarbete med bl.a. Köpenhamns universitet och Harvard Medical School. År 2008 följdes dessa fynd av en rapport om enzymer som också kan konvertera den så kallade Galili-epitopen som är ett av huvudproblemen vid xenotransplantation. Denna forskning bedrivs i huvudsak av Martin L Olssons 10 personer starka forskargrupp för närvarande innehållande 3 postdoktorala forskare, en docent emeritus och 5 doktorander. Därtill kommer blodkomponentrelaterad utveckling/forskning inriktad bl.a. på trombocyter och automation. I ett samarbete med professor Bo Åkerström har ett kroppseget protein (alfa-1-mikroglobulin) med antioxidationsegenskaper och hem-nedbrytande effekt karakteriserats. Ett patent har nyligen sökts bl.a. avseende dess förmåga att bevara cell-, blodpåse- och organkvalitet i samband med transfusion och transplantation och experimentell utprövning pågår för närvarande. I ett annat samarbete med en grupp i Toronto har nyligen en kolhydratbaserad blodgrupp visats skydda mot HIV-infektion in vitro. Andra infektionsrelaterade projekt rör malaria och ABO respektive FUT1/2-generna.

• Övrig transplantationsimmunologi Ansvarig forskare: Dr Dragan Bucin, Blodcentralen Gruppen har visat att den positiva transfusionseffekten på transplantatöverlevnad är övergående och beroende av matchningen av transplantationsantigen (HLA) mellan givare och mottagare. Vidare har man påvisat en stark effekt av HLA-A regionen på transplantationsresultatet och på antikroppsbildningen. Genom syntes av egna och andras experimentella och kliniska resultat har man, före upptäckten av en stor mängd av toleransmarkörer och i motsats till den etablerade uppfattningen, föreslagit att olikhet för HLA-A kan inducera toleransmekanismer. Baserade på dessa kunskaper och klinisk erfarenhet har ett nytt behandlingsprotokoll utarbetats som under de senaste åren bidragit till framgångsrik transplantation av flera patienter som tidigare ej har kunnat transplanterats. Gruppens senaste resultat kan komma att innebära betydande förändring av rådande transplantationsbehandling.

• Forskning inom omvårdnadsområdet Ansvarig forskare: Bodil Ivarsson, PhD, Trygve Sjöberg, Docent och Björn Ekmehag, PhD Sedan flera år har sjuksköterskan Bodil Ivarsson och medarbetare studerat hur patienter och närstående upplever stöd och information inför och i samband med hjärtkirurgi. Särskilt fokus har lagts på att studera reaktioner i samband med uppskjutna eller inställda ingrepp. Man har kunnat beskriva faktorer med såväl positivt som negativt inflytande på patienternas livssituation. Betydelsen av god kommunikation, bemötande och information har beskrivits. Bristande stöd vid långa väntetider är ett problem för vården. Förbättrade informationsmetoder och stödprogram kan innebära betydande vinster för många

patientgrupper. De problem som finns på ovanstående område inom den ”vanliga” hjärtkirurgin är sannolikt än mer uttalade inom thoraxtransplantationsvården. Här blir osäkerheten och ovissheten ytterligare accentuerad. Betydelsen av en fungerande stödorganisation blir tydliggjord. Vi planerar nu att tillämpa de analysmetoder som tagits fram i arbetet med hjärtkirurgi för att kartlägga reaktioner hos patienter och närstående inför såväl som efter hjärt- eller lungtransplantation. Studien kommer att vara kvalitativ och metoden kommer att vara critical incident teknik, CIT, som är beskriven av Flanagan. CIT är en systematisk induktiv metod där mänskliga beteende i vissa situationer identifieras i form av betydande faktorer. Antalet faktorer som behövs beror på problemets beskaffenhet och en analys med 50-100 faktorer är tillräcklig för en kvalitativ studie. Målsättningen är bland annat att ta fram instrument för att försöka optimera stödorganisationen till de faktiska behov som patienter och anhöriga uttrycker.

• Läkemedelsstudier Universitetssjukhuset i Lund deltar i planering och genomförande av den forskningsverksamhet som initieras av NTTSG (Nordic Thoracic Transplant Study Group). Hittills har NOCTURNE-studien avslutats, resultaten behandlas för närvarande inför publicering. NOCTET-studien som undersöker betydelsen av förändrad immunosuppression för långtidsresultat efter hjärt- eller lung-transplantation är färdiginkluderad men kommer inte att avslutas förrän 2009. NTTSG är ett gott exempel på att även de nordiska länderna, genom samarbete, kan genomföra, för detta område, relativt stora studier med förutsättningar att få betydande inflytande på framtida behandlingsstrategier.

Sahlgrenska universitetssjukhuset

Pågående och planerade forskningsprojekt

• Non-invasiv diagnostik och prognostisk betydelse av pulmonell hypertension och hjärtats högerkammar funktion.

Ansvarig forskare: O Bech-Hanssen, doktorander: F Lindgren, N Selimovic och O Aljassim Bakgrund Hos patienter som genomgår thoraxkirurgiska ingrepp (klaffkirurgi, hjärt- och lungtransplantation) bestäms utfallet av en rad olika faktorer relaterat till preoperativ funktion, timing av kirurgi samt behandlingsmetod. Förekomst av pulmonell hypertension (PH) som primär sjukdom (PAH) eller sekundärt till klaffsjukdom ger ökat risk för höger kammare (HK) svikt och försämrad prognos. Specifik frågeställning Kan man med nya metoder för non-invasiv diagnostik hos patienter med PAH och PH sekundärt till klaffsjukdom studera (a) PH samt HK funktion, (b) prognostisk betydelse av PH, (c) non-invasiv utvärdering av behandlingseffekt. Arbetsplan och preliminära resultat:

Nya metoder för EKO diagnostik av PH samt HK funktion PAH patienter: Vi har utvecklat en ny metod för att beräkna medel lungartärtryck samt resistans. Med hjälp av en matematisk modell försöker vi rekonstruera lungtryckkurvans form och förbättra noggrannheten Samma koncept används för att bestämma HK kontraktilitet. Validering av metoden startar hösten 2007 med high-fidelity katetrar. För att bestämma cut-off gränser för non-invasiv bestämning av PH jämförs kateteriseringsresultat och ekokardiografi. Klaffpatienter: Vi utvärderar omnämnd metod hos patienter med PH sekundärt till klaffsjukdom. Peroperativt bestäms lungartärtryck/resistans, reversibilitet samt omedelbar effekt av klaffkirurgi. Prognostisk betydelse av PH PAH patienter: Lungkärlsresistans är en oberoende prediktor för död på väntelistan till lungtransplantation. Från våren 2004 har alla patienter med PAH prospektivt undersökts med EKO. Det prognostiska värdet av olika hemodynamiska/funktionella parametrar studeras. Klaffpatienter: Vi har tidigare studerat kliniska och EKO prognostiska faktorer hos patienter med aortastenos och mitralinsufficiens. Från 2003 har mitralpatienter prospektivt undersökts enligt ett särskilt protokoll. Det prognostiska värdet av PH samt HK dysfunktion studeras. EKO utvärdering av behandlingseffekt PAH patienter: Vi planerar göra EKO undersökning simultant med invasiv tryckmätning före och efter akut dilatation samt vid uppföljning. Klaffpatienter - Aorta: Vi har genomfört en in-vivo studie av mekaniska och biologiska proteser. Studien är den första som använder high-fidelity katetrar simultant med Doppler och den första som påvisar betydande skillnader mellan Doppler och katetergradient in-vivo Klaffpatienter - Mitralis: Preoperativa ekokardiografiska faktorer som identifierar individer med risk för kvarstående betydande läckage efter plastik kommer att studeras. Betydelse Förbättrad non-invasiv diagnostik kan minska behovet av HK katetrisering av PAH patienter och hos klaffpatienter optimera omhändertagandet i samband med klaffkirurgi.

• Njurfunktion efter hjärttransplantation och lungtransplantation

Ansvarig forskare: F Nilsson, doktorand: O Väärt Bakgrund Transplanterade patienter utvecklar ofta förändringar både i kärl- och njurfunktion. Försämringen av njurfunktionen är bifasisk efter både hjärttransplantation och lungtransplantation och karaktäriseras av en uttalad nedgång i glomerulär filtrationsförmåga (GFR) tidigt som sedan följs av en långsammare försämring över åren. I det tidiga postoperativa förloppet är också dialyskrävande akut njursvikt en vanlig komplikation. Resultat från tidigare humanstudier indikerar att både akut och kronisk njurfunktionsnedsättning kan bero på en calcineurinhämmare-inducerad vasokonstriktion i njurkärlsbädden, men det är oklart vilka andra faktorer som påverkar utvecklingen av njurfunktionsnedsättning efter transplantation, och om man i det akuta skedet kan motverka vasokonstriktionen med farmaka. Specifika frågeställningar

Vilka faktorer predikterar akut och kronisk njurfunktionsnedsättning efter transplantation? Vilka akuta effekter har insättandet av calcineurinhämmare på njurfunktionen? Kan behandling med endotelin receptor A blockad och/eller Atrial Natriuretisk Faktor (ANF) motverka eventuell vasokonstriktion? Arbetsplan Samtliga patienter som genomgått hjärt, hjärt-lung och lungtransplantation på Sahlgrenska inkluderas i retrospektiva studier avseende prediktorer för akut och kronisk njursvikt. I de akuta studierna avseende reversering av calcineurinhämmar-inducerad vasokonstriktion inkluderas patienter som genomgått hjärt- eller lungtransplantation. Njurblodflöde och GFR mäts. Intravenös behandling med cyklosporin startas enligt klinisk rutin, och eventuella förändringar i njurblodflöde och GFR noteras. Därefter co-infunderas endotelinreceptorblockeraren BQ-123 och/eller ANF under 60 minuter. Förändringar i njurblodflöde och GFR mäts under BQ respektive ANF-infusion. ANF studeras också i en randomiserad studie på nytransplanterade patienter där ANF jämförs med placebo. Primär endpoint är GFR 7 dagar efter transplantationen. Betydelse Försämrad njurfunktion efter transplantation är mycket vanligt. Tidig identifiering av patienter med ökad risk ökar möjligheterna att sätta in motåtgärder. Möjliga motåtgärder inkluderar farmakologisk behandling där den konstringerade effekten av calcineurinhämmare motverkas. Studierna kan därför ha stor betydelse för framtida behandling av transplanterade patienter med njurkomplikationer.

• Herpesvirusinfektioner hos hjärt- och lungtransplanterade

Ansvarig forskare: R Andersson, doktorander: L Hanzén, I Johansson Bakgrund Trots betydande framsteg vad gäller diagnostik och behandling av herpesinfektioner, i det fall cytomegalovirus (CMV) efter hjärt- och lungtransplantation är sjukligheten och dödligheten fortfarande betydande. CMV infektioner är också associerade med ökad risk för akut och kronisk avstötning. Profylaktisk antiviral behandling mot CMV efter hjärttransplantation förhindrar akut CMV sjukdom och minskar incidensen av arterioskleros. Sedan några år använder vi en kvantitativ PCR metod för påvisning av CMV DNA. Det finns en stor variation av virusmängd i bronksköljvätska också hos symptomfria lungtransplanterade patienter. Det är viktigt att utarbeta enhetliga riktlinjer för vid vilken virusmängd man bör sätta in behandling. Även andra herpesvirus, främst Epstein-Barr virus (EBV) och humant herpesvirus 6 (HHV-6) kan ge upphov till svåra komplikationer. Betydelsen hos hjärt- och lungtransplanterade är oklar. Specifika frågeställningar Kan CMV-infektioners kliniska förlopp relateras till virusmängd, cellulär immunitet, immuno-suppression och antiviral behandling? Utvecklas CMV-specifik cellulär immunitet under nuvarande antiviral profylax? Kan frekvensen av CMV-specifika T celler förutsäga vid vilka virusnivåer patienten utvecklar sjukdomssymptom? Finns det något värde av att monitorera HHV-6 DNA och EBV DNA efter transplantation? Arbetsplan

Incidens av CMV infektioner och dess komplikationer registreras fortlöpande i en databas. Oberoende riskfaktorer identifieras med multivariata metoder. I en prospektiv studie kvantifieras virus-DNA för CMV, EBV och HHV-6 hos 25 hjärt- eller lungtransplanterade under ett år. Koncentrationen av virus-DNA i serum och helblod mäts med kvantitativ realtids-PCR. Blodprov kommer att tas före transplantation och efter transplantation. I en ytterligare prospektiv studie mäts CMV-specifik cellulär immunitet efter transplantation. Preliminära resultat Vi har hittills analyserat data från 483 transplanterade patienter och funnit att ca 2/3 av de lungtransplanterade hade haft histologiskt verifierad CMV infektion. Vi fann också en tendens till lägre överlevnad hos hjärttransplanterade patienter utan CMV antikroppar. Betydelse Förbättrade rutiner avseende diagnostik, profylax och behandling av CMV infektioner har stor betydelse för att reducera mortalitet och morbiditet efter transplantation och för att optimera användningen av dyrbara resurser. Resultaten kommer att kunna tillämpas direkt efter genomförd studie.

• Behandling med hög dos antioxidanter i samband med lungtransplantation

Ansvarig forskare: Gerdt Riise Den enda hittills säkerställda oberoende riskfaktor för utveckling av kronisk avstötning (OB) efter lungtransplantation är akut cellulär rejektion. En annan bidragande faktor kan vara den tidiga ischemi-reperfusionsskadan som leder till funktionella störningar i epitel och endotelcellsfunktionen och genom detta inducerar den fibrotiserande processen i lungan. Vi har visat att lungtransplanterade patienter har sänkta nivåer av antioxidanter i blod (glutation, C- och E-vitamin, urat) före transplantation och att dessa nivåer sänks ytterligare efter transplantation. En uttalad oxidativ stress orsakat av ischemi-reperfusion i kombination med ett nedsatt antioxidativt ”försvar” hos patienten kan mycket väl vara en bidragande orsak till induktion av endotel och epitelcellsskada i lungallograftet. In vitro har vi visat att man med antioxidanterna BHT respektive acetylcystein kan dämpa alveolarmakrofagernas utsöndring av TNF-alpha vilket skulle kunna ha klinisk betydelse och innebära en terapeutisk möjlighet i syfte att höja försvaret mot den transplantationsorsakade oxidativa stressen. Specifik frågeställning: 1. Kan man, genom att behandla lungtransplantationsrecipienter i samband med transplantation med intravenös tillförsel av högdos antioxidanter, höja deras försvar mot den operationsorsakade oxidativa stressen? 2. Kan man genom fortsatt peroral antioxidativ medicinering minska utvecklingen av ett dåligt antioxidativt försvar hos recipienten i det fortsatta förloppet efter transplantation.?

• Ex-vivo perfusion av donatorlungor före transplantation Ansvarig forskare: M. Silverborn och F. Nilsson Bakgrund

Gängse kriterier för en acceptabel lungfunktion på en potentiell lungdonator är en arteriell blodgas > 40 KPa med 100 % O2 tillförsel och en normal lungröntgen utan infiltrat. Trots detta så uppvisar ca 70 % av lungtransplantationsrecipienterna en mer eller mindre uttalad tidig postoperativ graftdysfunktion i form av försämrad syresättning och diffusa infiltrat på lungröntgen under de första postoperativa dygnen. Möjliga orsaker till detta så kallade reperfusionsödem kan förklaras av skador från preservationen av allograftet, tiden för transporten (kalla ischemitiden), hantering av lungan vid implantationen och reperfusionen efter implantation. I samarbete med Lunds Universitet, har vi utvecklat en ex-vivo perfusionsmodell, för att evaluera och rekonditionera donatorlungor med försämrad funktion, i syfte att behandla och reversera skadan inför en transplantation. Som första transplantationscentra i världen har vi utfört en studie där lungor som inte accepterats för transplantation behandlas i denna perfusionsmodell. Rekonditionering av lungan strax innan implantationen, för att eliminera de eventuella skadliga effekterna av preservation och transport, skulle kunna medföra en förbättrad tolerans mot effekterna av reperfusionen av allograftet. Specifik frågeställning 1. Kan man, med den ovan beskriva rekonditioneringsmodellen, påverka donators och preservationrelaterade effekter, förbättra funktionen av donatorlungan innan implantation och därmed minska reperfusionsskadan av lungallograftet? 2. Kan denna behandlingsmetod även resultera i minskad risk att utveckla akut rejektion och på sikt minskad utveckling av kronisk rejektion?

Bibliometrisk analys Bibliometriska analyser är ett kvantitativt verktyg som använder sig av peer review-bedömda vetenskapliga publikationer. Det är ett vanligt instrument för att kvantitativt mäta forskningens omfattning men även ett sorts kvalitetsmått då en publicerad artikel har granskats och godkänts av andra forskare. Det finns flera vetenskapliga tidskrifter som är specialiserade inom transplantationsforskning. Artiklar som rör forskning inom hjärttransplantationer publiceras även i tidskrifter fokuserade på annan organtransplantation, klinisk immunologi, kirurgisk forskning och i allmänna medicinska tidskrifter. Forskningsresultat som är och kommer att vara av betydelse för disciplinen kan återfinnas inom en rad olika forskningsområden. För att få en uppfattning om forskningsaktivitet inom hjärttransplantationer i Sverige och förändring över tiden har i denna sammanställning en bibliometrisk analys gjorts baserad på 31 vetenskapliga tidskrifter. Tidskrifterna har listats som de viktigaste inom hjärttransplantationsforskning i de underlag som kom till Socialstyrelsen som svar på Vetenskapsrådet förfrågan, det vill säga av forskarna själva. Större delen av den forskning som specifikt innefattar hjärttransplantationer publiceras i dessa tidskrifter. Tidskrifterna är; American Journal of Cardiology, American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, American Journal of Transplantation, Annals of Thoracic Surgery, Blood, BMC Genetics, British Journal of Haematology, Chest, Circulation, Clinical Transplantation, Critical Care Medicine, Current Opinion in Organ Transplantation, European Heart Journal, European Journal of Cardio-Thoracic Surgery, European Journal of Heart Failure, European Respiratory Journal, Immunogenetics, International Journal of Cardiology, Journal of Cardiac Surgery, Journal of Heart and Lung Transplantation, Journal of the American College of

Cardiology, Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, Lancet, New England Journal of Medicine, Transfusion, Transfusion Medicine, Transplant Immunology, Transplant International, Transplantation, Transplantation Proceedings och Vox Sanguinis. Alla universitetssjukhus, lärosäten eller motsvarande med svenska adresser som publicerat i dessa tidskrifter under åren 2003 och fram till första halvan av 2008 har tagits med i analysen.

Tabell 1A och B. Antalet artiklar inom hjärttransplantationsforskning (A) samt inom transplantationsforskning (B). A Organisation 2003 2004 2005 2006 2007 2008 TotaltGOTEBORG UNIV 0,1 1,0 1,1GOTEBORG UNIV HOSP 4,1 1,0 0,7 5,8LUND UNIV 0,5 0,8 1,3LUND UNIV HOSP 0,5 1,0 0,3 1,8UMEA UNIV 0,5 0,5 1,0UMEA UNIV HOSP 0,7 0,7UPPSALA UNIV HOSP 2,0 1,0 3,0Totalt 1,0 5,1 4,8 3,5 0,5 14,9 B Organisation 2003 2004 2005 2006 2007 2008 TotaltGOTEBORG UNIV 1,9 1,3 2,1 8,9 2,3 0,6 16,9GOTEBORG UNIV HOSP 11,6 5,6 11,9 16,5 4,4 49,9KAROLINSKA HOSP 6,9 9,8 8,4 1,8 1,0 0,7 28,6KAROLINSKA INST 6,9 6,2 4,8 8,6 14,4 0,8 41,7LINKOPING UNIV 1,3 0,5 1,8LINKOPING UNIV HOSP 0,1 0,1 0,2 0,2 0,6LUND UNIV 1,2 0,5 0,7 1,6 2,9 0,5 7,3LUND UNIV HOSP 3,1 1,2 1,2 2,4 2,4 10,3NATL BOARD HLTH & WELF 1,0 1,0ORGAN DONAT 0,5 0,5 1,0SOS 1,0 1,0STOCKHOLM UNIV 1,5 1,0 3,3 0,6 6,4UMEA UNIV 0,5 0,9 0,5 1,9UMEA UNIV HOSP 0,1 0,5 1,0 0,2 0,2 2,1UPPSALA UNIV 4,8 1,9 2,9 3,2 1,0 13,8UPPSALA UNIV HOSP 3,6 2,3 3,8 7,4 2,6 0,5 20,1Totalt 46,5 31,4 39,6 56,4 34,5 3,6 204,4 Tabell 1A och B. Antalet artiklar inom hjärttransplantationsforskning (A) samt inom transplantationsforskning i stort (B) med svenska adresser publicerade i American Journal of Cardiology, American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, American Journal of Transplantation, Annals of Thoracic Surgery, Blood, BMC Genetics, British Journal of Haematology, Chest, Circulation, Clinical Transplantation, Critical Care Medicine, Current Opinion in Organ Transplantation, European Heart Journal, European Journal of Cardio-Thoracic Surgery, European Journal of Heart Failure, European Respiratory Journal, Immunogenetics, International Journal of Cardiology, Journal of Cardiac Surgery, Journal of Heart and Lung Transplantation, Journal of the American College of Cardiology, Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, Lancet, New England Journal of Medicine, Transfusion, Transfusion Medicine, Transplant Immunology, Transplant International, Transplantation, Transplantation Proceedings och Vox Sanguinis under åren 2003-2008. Adressens andel (fraktion) av publikationen är 1/antal adresser, summan av alla fraktioner för varje organisation finns under totalt. En mycket snäv klassificering av antalet enskilda artiklar med avseende på forskning kring specifikt hjärttransplantationer har gjorts2. Analysen visar att 4 organisationer har publicerat 2 Alla artiklar innehållande orden; heart/cardiac transplantation, heart/cardiac donor, heart/cardiac allograft i titeln, bland författarens angivna nyckelord eller bland tidskriftens nyckelord har beaktats med avseende på levertransplantationsforskning.

artiklar inom forskningsområdet hjärttransplantationer under åren 2003-083, se tabell 1A. Flest artiklar kommer från Sahlgrenska, de övriga från Lund, Umeå och Uppsala. Då en stor del av forskning kring transplantationer i allmänhet är av betydelse för hjärttransplantationer har även en analys gjorts där artiklar tagits med som rör transplantationer och transplantationsrelaterad forskning i stort4. Flest antal publikationer inom transplantationsfältet, baserat från de i underlagen listade tidskrifterna, har Karolinska universitetssjukhuset/institutet följt av Sahlgrenska universitetssjukhuset/Göteborgs universitet, se tabell 1B. Även Uppsala universitetssjukhus/universitet och Lunds universitetssjukhus/universitet har publicerat en del inom området. Analysen tar inte hänsyn till forskning inom exempelvis hjärtsvikt, immunologi, intensivvård och omvårdnad som berör transplantationer men faller utanför kriterierna beskrivna i fotnot 4. I analysen redovisas adressens andel av publikationen: om två adresser finns med på en artikel tilldelas de två adresserna 0.5 publikationer vardera. Det bör framhållas att artiklar där svenska forskare i samarbete med utländska forskargrupper publicerat vetenskapliga artiklar där en svensk adress inte angivits inte syns i denna analys.

Forskningsfinansiering Både närbesläktade forskningsområden och framsteg från helt andra forskningsfält påverkar utvecklingen av ett visst forskningsfält och det är därför vanskligt att avgöra exakt vilken finansiering som är relevant för disciplinen. Vetenskapsrådets ämnesråd för medicin stödjer efter nationell prioritering den kvalitetsmässigt bästa forskningen inom hela det medicinska vetenskapsområdet. Den absoluta huvudparten av medlen fördelas till forskarinitierade forskningsprojekt efter kvalitetsgranskning, en mindre del går till tjänster inom olika forskningsområden. Finansiering av forskningsprojekt inom transplantationsområdet, precis som själva forskningsfältet, är svårt att avgränsa. Karolinska Universitetssjukhuset framhåller att både thoraxkliniken och hjärtkliniken erhållit betydande forskningsanslag den senaste femårsperioden. De inkluderar medel tilldelade i nationell konkurrens, donationsmedel och industriellt stöd. Bland de större bidragen nämns Hjärt-Lungfonden, Wallenius-Kleberg, Medtronic, St Jude Medical AB och Guidant. Den i Lund redovisade forskningsfinansiering inom området, i detta fall hela transplantationsområdet, kommer främst från interna källor; sjukhusets donationsfonder och ALF-medel. ALF står för Avtal om läkarutbildning och forskning. Det är ett avtal om ersättning från staten till hälso- och sjukvården som ska täcka de merkostnader som klinisk grundutbildning och forskning medför. Medlen avser grundutbildning och forskning som universitet och universitetssjukhus prioriterat. I underlaget från Lund nämns även externa finansieringskällor så som Hjärt- och Lungfonden (J Nilsson, S Steen), Xenodevice AB (S Steen), EU (M Olsson), National Blood Foundation (M Olsson), Vetenskapsrådet (M Olsson) och privata fonder.

3 Artikeltyperna vetenskapliga orginalartiklar och översiktsartiklar (reviews) ingår i undersökningen. 4 Alla artiklar publicerade i American Journal of Transplantation, Clinical Transplantation, Current Opinion in Organ Transplantation, Journal of Heart and Lung Transplantation, Transplant Immunology, Transplant International, Transplantation och Transplantation Proceedings finns med i tabell 1. I de övriga tidskrifterna har de artiklar innehållande nyckelordet transplantation beaktats med avseende på transplantationsforskning. Artiklar innehållande forskningsresultat inom områden nära transplantationsforskning, exempelvis immunologi, har därför i vissa fall inte redovisats i tabellen.

Sahlgrenska universitetssjukhuset har valt att redovisa stöden till hjärt- och lungtransplantationer gemensamt. Den största delen av forskningsfinansiering inom hjärt- och lungtransplantationer vid Sahlgrenska kommer från ALF-medel. Medel för området kommer även till viss del från externa finansiärer som Hjärt-Lungfonden och industrin. Akademiska universitetssjukhuset i Uppsala har inte redovisat hur forskningsverksamheten finansieras.

Synpunkter från forskare vid transplantationsenheter Karolinska universitetssjukhuset framhåller att man har ett komplett medicinskt och kirurgiskt hjärtsviktprogram. Man betonar att hjärttransplantation är sedan länge en etablerad behandling för svår hjärtsvikt. I Mälardalen med 4 miljoner invånare har utnyttjandet av denna behandling varit lågt framförallt på grund av att behandlingsmetoden inte funnits tillgänglig på nära håll med därav följande låg kunskap och lågt intresse för hjärttransplantation. Denna omständighet menar man har sannolikt bidragit till bristande intresse att identifiera lämpliga donatorer i området. År 2001 återstartades ett hjärttransplantationsprogram i Stockholm med av Hälso- och sjukvårdsnämnde givet uppdrag att genomföra ca 10 hjärttransplantationer per år i Stockholm. 2002 inleddes ett samarbete med Uppsala Akademiska Sjukhus som omfattar både hjärttransplantation och implantation av mekanisk cirkulatorisk assist varvid transplantationerna utförs i Stockholm medan assistsystem implanteras både i Stockholm och i Uppsala. Detta samarbete har därefter fördjupats och medfört en ökande verksamhet. Fördelar med samarbetet på regionnivå anser man på Karolinska vara många: mycket resurskrävande verksamhet som fördelas på två närliggande universitetskliniker, ökad kunskap i regionen om hjärttransplantation och assistbehandling, sannolikt ökad donatorsfrekvens, ökat multidisciplinärt samarbete krig den svårt hjärtsjuke patienten, geografisk närhet för patienter och anhöriga i behov av denna högspecialiserade behandling och ökad forskning genom samarbetet mellan två universitetssjukhus. Karolinska universitetssjukhuset påpekar att man har bedrivit hjärttransplantationer sedan mitten av 1980-talet. Man understryker att man var först i Europa med applicering av det totala artificiella hjärtat och att man är Skandinaviens enda klinik där ett fullt kirurgisk program finns för hjärtsviktspatienter med transplantation, mekanisk kammar assist och volymsreducerande kammarkirurgi enligt DOR-tekniken och Acorn-metoden (överflödig hjärtvävnad tas bort respektive ett åtstramande nät som fästs runt hjärtat). Avseende Dor-tekniken och Acorn-applikationen har man en av Europas största samlade erfarenheter av dessa operationsmetoder. Dessutom menar man är Hjärtkliniken vid Karolinska Universitetssjukhuset världsledande på behandling av hjärtsvikt med biventrikulär pacemaker. Den kliniska verksamheten har sin bas i ett utomordentligt starkt forskningsprogram där alla former av hjärtsviktsterapi utvärderas på strikt vetenskapliga kriterier. Vid Universitetssjukhuset i Lund pekar man på ett mycket gott och nära samarbete mellan forskningsverksamheten och den kliniska verksamheten. Denna integrering menar man är en viktig förutsättning för forskningsmässiga framsteg samtidigt som den ger möjligheter för implementering av viktiga forskningsresultat i klinisk verksamhet. Man tycker att det med säkerhet vore skadligt såväl för transplantationsforskning som för klinisk

transplantationsverksamhet om denna koppling försvagas. Givetvis kan införande av rikssjukvård inom området påverka förutsättningarna för fortsatt samarbete. Sahlgrenska universitetssjukhuset påpekar att det i Sverige görs cirka 40 hjärttransplantationer per år. Man framhåller att det ur forsknings- och utvecklingssynpunkt, framför allt vad det gäller klinisk forskning och utveckling av hjärttransplantationsverksamheten, sannolikt är av stor vikt för framtiden att definiera hjärttransplantationsverksamheten som rikssjukvård. Enligt Sahlgrenskas uppfattning är volymen alldeles för liten för att läggas på mer än ett centra. Att som idag bedriva den vid tre centra anser de inte ur några synpunkter vara motiverat. Med en volym på 40 transplantationer torde det ändå finnas underlag att bedriva forskning och utveckling i paritet med flera andra europeiska centra. Sahlgrenska menar att volymen 40 hjärttransplantationer i de närmast är att betrakta som minimiantal för att bedriva utveckling, forskning och framför allt för utbildning av nya transplantationsmedicinare och kirurger.

Sammanfattning Vetenskapsrådet har fått i uppdrag att se över hur forskningens förutsättningar påverkas om en klinisk verksamhet bedrivs som rikssjukvård. I detta fall utreds hjärttransplantationer. En förfrågan skickades ut där forskare inom verksamhetsområdet hjärttransplantationer ombads redogöra för sin forskningsportfölj och finansiering. De ombads även lista de för området viktigaste vetenskapliga tidskrifterna och var välkomna att lämna synpunkter om forskningens förutsättningar om hjärttransplantationer definieras som rikssjukvård. En kartläggning av den svenska forskningen inom hjärttransplantationer visar att den till största delen är förlagd till de universitetssjukhus där hjärttransplantationer utförs, det vill säga Karolinska Universitetssjukhuset i Stockholm, Universitetssjukhuset i Lund och Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg. Viss forskning pågår även vid Akademiska Universitetssjukhuset i Uppsala. Samtidigt är kartläggningen svår eftersom framsteg och utveckling inom angränsande forskningsområden är av central betydelse för verksamhetsområdet, både i klinik och i forskning. För forskning med betydelse för hjärttransplantationer förefaller vinsterna med centralisering betydande genom att större patientmaterial skapas och antalet forskningsaktiva individer inom specialområdet blir högre. Sahlgrenska universitetssjukhuset påpekar att de relativ få hjärttransplantationer som görs årligen i Sverige motiverar ett kliniskt centra, både vad det gäller forskning och utveckling men framför allt ur utbildningssynpunkt. Det är grundläggande med god kommunikation mellan rikssjukvårdsutövande enheter och forskare från andra orter om forskningen ska kunna tillgodoses, vilket i förlängningen är en förutsättning för behandling av högsta kvalitet. Därmed krävs en öppenhet gentemot andra universitet och kliniker vad gäller tillgång till forskningsmaterial. Det är av särskild vikt för forskning att till uppdraget att bedriva rikssjukvård ingår att patient- och kvalitetsregister, biobanker och liknande organiseras och görs tillgängligt för forskare utanför enheten och inom andra discipliner. Det är också viktigt med multidisciplinära utblickar ifrån den enheten där rikssjukvården utövas eftersom framsteg inom hjärttransplantationer är beroende av flertalet andra forskningsfält.

Kliniker som kommer att bedriva rikssjukvård måste prioritera forskning och utveckling och de måste ges förutsättningar att göra detta. Det är centralt för utvecklingen inom hjärttransplantationer och framtida ställning nationellt och internationellt att både forskning av ren grundforskningskaraktär och forskning direkt anknuten till den kliniska verksamheten bedrivs och är av hög kvalitet.

70

Bilaga 3. Sammanställning från Vetenskapsrådet angående lung-transplantationer

71

72

Forskningens förutsättningar vid införandet av lungtransplantationer som rikssjukvård - en sammanställning från Vetenskapsrådet

Sammanställd av: Maria Thuveson Vetenskapsrådet 103 78 Stockholm Maria.Thuveson@vr.se

Lungtransplantationer – under utredning för klassificering och för att definieras som rikssjukvård Den 7 maj 2008 beslutade rikssjukvårdsnämnden om första tillståndet att bedriva rikssjukvård. Beslutet innebär att de kommande fem åren får hjärtkirurgi på barn och ungdomar endast utföras av Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Göteborg och Universitetssjukhuset i Lund.

Socialstyrelsen har gett Vetenskapsrådet i uppdrag av att se över hur forskningens förutsättningar påverkas om en klinisk verksamhet bedrivs som rikssjukvård. Att en klinisk verksamhet bedrivs som rikssjukvård innebär att verksamheten centraliseras till en eller två enheter i landet. När en verksamhet definieras som rikssjukvård ska de enheter som önskar bedriva sådan vård ansöka om detta. Vetenskapsrådet uppdrag innefattar även hjälp med att formulera ansökningsblanketten ur ett forskningsperspektiv och kontakta sakkunniga för granskningen av inkomna ansökningar. Som en del i uppdraget att se över forskningens förutsättningar vid rikssjukvård gör Vetenskapsrådet en sammanställning av den forskning som bedrivs inom de verksamheter som är under utredning för klassificering och för att definieras som rikssjukvård (se www.socialstyrelsen.se/riks). Hjärttransplantationer, Levertransplantationer och Lungtransplantationer är nu under utredning. För att kartlägga forskningsaktiviteten inom dessa områden har en förfrågan skickats till kontaktpersoner vid universitetssjukhusen. Dessa personer är utsedda av respektive sjukhusledning och ansvarar för att information från Enheten för rikssjukvård når berörda personer på sjukhuset 1. Forskare inom dessa verksamhetsområden ombads redogöra för följande:

• Forskningsportfölj • Publikationslista för de senaste 5 åren • Vilka vetenskapliga tidskrifter som anses vara viktiga inom området, lista om möjligt

de 10 mest betydelsefulla • Hur finansieras forskningen (externa och interna forskningsmedel)

Denna sammanställning är gjord utifrån de underlag som kom in till Socialstyrelsen som svar på ovan ställda frågor inom området lungtransplantationer.

Kartläggning av forskningen inom lungtransplantationer En stor del av aktiviteten inom transplantationsmedicin, både vad det gäller forskning och klinisk verksamhet, är integrerad och en uppdelning är därför svår att göra. Ett flertal av de forskningsprojekt som beskrivs nedan omfattar thoraxkirurgisk forskning, det vill säga både hjärt- och lungkirurgi. Även forskning inom exempelvis transplantationsimmunologi, intensivvård och omvårdnad är av stor betydelse för verksamheten.

1 Kontaktpersoner finns vid: Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Karolinska Universitetssjukhuset, Universitetssjukhuset i Örebro, Akademiska sjukhuset, Norrlands Universitetssjukhus, Universitetssjukhuset i Linköping, Universitetssjukhuset i Lund och Universitetssjukhuset MAS i Malmö.

Forskningsprojekt inom lungtransplantationer Baserat på underlagen enligt ovan är den kliniska transplantationsverksamheten förlagd till två universitetssjukhus; Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg och Universitetssjukhuset i Lund. Dessa två universitetssjukhus bedriver även forskning inom lungtransplantationer, se nedan. Karolinska universitetssjukhuset har svarat på förfrågan från Vetenskapsrådet och påpekat att de inte har någon pågående lungtransplantationsverksamhet men en del forskningsrelaterad verksamhet.

Sahlgrenska universitetssjukhuset

Pågående och planerade forskningsprojekt

• Non-invasiv diagnostik och prognostisk betydelse av pulmonell hypertension och hjärtats högerkammar funktion.

Huvudansvarig: O Bech-Hanssen, doktorander: F Lindgren, N Selimovic och O Aljassim Bakgrund Hos patienter som genomgår thoraxkirurgiska ingrepp (klaffkirurgi, hjärt- och lungtransplantation) bestäms utfallet av en rad olika faktorer relaterat till preoperativ funktion, timing av kirurgi samt behandlingsmetod. Förekomst av pulmonell hypertension (PH) som primär sjukdom (PAH) eller sekundärt till klaffsjukdom ger ökat risk för höger kammare (HK) svikt och försämrad prognos. Specifik frågeställning Kan man med nya metoder för non-invasiv diagnostik hos patienter med PAH och PH sekundärt till klaffsjukdom studera (a) PH samt HK funktion, (b) prognostisk betydelse av PH, (c) non-invasiv utvärdering av behandlingseffekt. Arbetsplan och preliminära resultat: Nya metoder för EKO diagnostik av PH samt HK funktion PAH patienter: Vi har utvecklat en ny metod för att beräkna medel lungartärtryck samt resistans. Med hjälp av en matematisk modell försöker vi rekonstruera lungtryckkurvans form och förbättra noggrannheten Samma koncept används för att bestämma HK kontraktilitet. Validering av metoden startar hösten 2007 med high-fidelity katetrar. För att bestämma cut-off gränser för non-invasiv bestämning av PH jämförs kateteriseringsresultat och ekokardiografi. Klaffpatienter: Vi utvärderar omnämnd metod hos patienter med PH sekundärt till klaffsjukdom. Peroperativt bestäms lungartärtryck/resistans, reversibilitet samt omedelbar effekt av klaffkirurgi. Prognostisk betydelse av PH PAH patienter: Lungkärlsresistans är en oberoende prediktor för död på väntelistan till lungtransplantation. Från våren 2004 har alla patienter med PAH prospektivt undersökts med EKO. Det prognostiska värdet av olika hemodynamiska/funktionella parametrar studeras.

Klaffpatienter: Vi har tidigare studerat kliniska och EKO prognostiska faktorer hos patienter med aortastenos och mitralinsufficiens. Från 2003 har mitralpatienter prospektivt undersökts enligt ett särskilt protokoll. Det prognostiska värdet av PH samt HK dysfunktion studeras. EKO utvärdering av behandlingseffekt PAH patienter: Vi planerar göra EKO undersökning simultant med invasiv tryckmätning före och efter akut dilatation samt vid uppföljning. Klaffpatienter - Aorta: Vi har genomfört en in-vivo studie av mekaniska och biologiska proteser. Studien är den första som använder high-fidelity katetrar simultant med Doppler och den första som påvisar betydande skillnader mellan Doppler och katetergradient in-vivo Klaffpatienter - Mitralis: Preoperativa ekokardiografiska faktorer som identifierar individer med risk för kvarstående betydande läckage efter plastik kommer att studeras. Betydelse Förbättrad non-invasiv diagnostik kan minska behovet av HK katetrisering av PAH patienter och hos klaffpatienter optimera omhändertagandet i samband med klaffkirurgi.

• Njurfunktion efter hjärttransplantation och lungtransplantation

Huvudansvarig: F Nilsson, doktorand: O Väärt Bakgrund Transplanterade patienter utvecklar ofta förändringar både i kärl- och njurfunktion. Försämringen av njurfunktionen är bifasisk efter både hjärttransplantation och lungtransplantation och karaktäriseras av en uttalad nedgång i glomerulär filtrationsförmåga (GFR) tidigt som sedan följs av en långsammare försämring över åren. I det tidiga postoperativa förloppet är också dialyskrävande akut njursvikt en vanlig komplikation. Resultat från tidigare humanstudier indikerar att både akut och kronisk njurfunktionsnedsättning kan bero på en calcineurinhämmare-inducerad vasokonstriktion i njurkärlsbädden, men det är oklart vilka andra faktorer som påverkar utvecklingen av njurfunktionsnedsättning efter transplantation, och om man i det akuta skedet kan motverka vasokonstriktionen med farmaka. Specifika frågeställningar Vilka faktorer predikterar akut och kronisk njurfunktionsnedsättning efter transplantation? Vilka akuta effekter har insättandet av calcineurinhämmare på njurfunktionen? Kan behandling med endotelin receptor A blockad och/eller Atrial Natriuretisk Faktor (ANF) motverka eventuell vasokonstriktion? Arbetsplan Samtliga patienter som genomgått hjärt, hjärt-lung och lungtransplantation på Sahlgrenska inkluderas i retrospektiva studier avseende prediktorer för akut och kronisk njursvikt. I de akuta studierna avseende reversering av calcineurinhämmar-inducerad vasokonstriktion inkluderas patienter som genomgått hjärt- eller lungtransplantation. Njurblodflöde och GFR mäts. Intravenös behandling med cyklosporin startas enligt klinisk rutin, och eventuella förändringar i njurblodflöde och GFR noteras. Därefter co-infunderas endotelinreceptorblockeraren BQ-123 och/eller ANF under 60 minuter. Förändringar i njurblodflöde och GFR mäts under BQ respektive ANF-infusion. ANF studeras också i en randomiserad studie på nytransplanterade patienter där ANF jämförs med placebo. Primär endpoint är GFR 7 dagar efter transplantationen.

Betydelse Försämrad njurfunktion efter transplantation är mycket vanligt. Tidig identifiering av patienter med ökad risk ökar möjligheterna att sätta in motåtgärder. Möjliga motåtgärder inkluderar farmakologisk behandling där den konstringerade effekten av calcineurinhämmare motverkas. Studierna kan därför ha stor betydelse för framtida behandling av transplanterade patienter med njurkomplikationer.

• Herpesvirusinfektioner hos hjärt- och lungtransplanterade

Huvudansvarig: R Andersson, doktorander: L Hanzén, I Johansson Bakgrund Trots betydande framsteg vad gäller diagnostik och behandling av herpesinfektioner, i detta fall cytomegalovirus (CMV), efter hjärt- och lungtransplantation är sjukligheten och dödligheten fortfarande betydande. CMV infektioner är också associerade med ökad risk för akut och kronisk avstötning. Profylaktisk antiviral behandling mot CMV efter hjärttransplantation förhindrar akut CMV sjukdom och minskar incidensen av arterioskleros. Sedan några år använder vi en kvantitativ PCR metod för påvisning av CMV DNA. Det finns en stor variation av virusmängd i bronksköljvätska också hos symptomfria lungtransplanterade patienter. Det är viktigt att utarbeta enhetliga riktlinjer för vid vilken virusmängd man bör sätta in behandling. Även andra herpesvirus, främst Epstein-Barr virus (EBV) och humant herpesvirus 6 (HHV-6) kan ge upphov till svåra komplikationer. Betydelsen hos hjärt- och lungtransplanterade är oklar. Specifika frågeställningar Kan CMV-infektioners kliniska förlopp relateras till virusmängd, cellulär immunitet, immuno-suppression och antiviral behandling? Utvecklas CMV-specifik cellulär immunitet under nuvarande antiviral profylax? Kan frekvensen av CMV-specifika T celler förutsäga vid vilka virusnivåer patienten utvecklar sjukdomssymptom? Finns det något värde av att monitorera HHV-6 DNA och EBV DNA efter transplantation? Arbetsplan Incidens av CMV infektioner och dess komplikationer registreras fortlöpande i en databas. Oberoende riskfaktorer identifieras med multivariata metoder. I en prospektiv studie kvantifieras virus-DNA för CMV, EBV och HHV-6 hos 25 hjärt- eller lungtransplanterade under ett år. Koncentrationen av virus-DNA i serum och helblod mäts med kvantitativ realtids-PCR. Blodprov kommer att tas före transplantation och efter transplantation. I en ytterligare prospektiv studie mäts CMV-specifik cellulär immunitet efter transplantation. Preliminära resultat Vi har hittills analyserat data från 483 transplanterade patienter och funnit att ca 2/3 av de lungtransplanterade hade haft histologiskt verifierad CMV infektion. Vi fann också en tendens till lägre överlevnad hos hjärttransplanterade patienter utan CMV antikroppar. Betydelse Förbättrade rutiner avseende diagnostik, profylax och behandling av CMV infektioner har stor betydelse för att reducera mortalitet och morbiditet efter transplantation och för att optimera användningen av dyrbara resurser. Resultaten kommer att kunna tillämpas direkt efter genomförd studie.

• Behandling med hög dos antioxidanter i samband med lungtransplantation

Huvudansvarig: Gerdt Riise Den enda hittills säkerställda oberoende riskfaktor för utveckling av kronisk avstötning (OB) efter lungtransplantation är akut cellulär rejektion. En annan bidragande faktor kan vara den tidiga ischemi-reperfusionsskadan som leder till funktionella störningar i epitel och endotelcellsfunktionen och genom detta inducerar den fibrotiserande processen i lungan. Vi har visat att lungtransplanterade patienter har sänkta nivåer av antioxidanter i blod (glutation, C- och E-vitamin, urat) före transplantation och att dessa nivåer sänks ytterligare efter transplantation. En uttalad oxidativ stress orsakat av ischemi-reperfusion i kombination med ett nedsatt antioxidativt ”försvar” hos patienten kan mycket väl vara en bidragande orsak till induktion av endotel och epitelcellsskada i lungallograftet. In vitro har vi visat att man med antioxidanterna BHT respektive acetylcystein kan dämpa alveolarmakrofagernas utsöndring av TNF-alpha vilket skulle kunna ha klinisk betydelse och innebära en terapeutisk möjlighet i syfte att höja försvaret mot den transplantationsorsakade oxidativa stressen. Specifik frågeställning 1. Kan man, genom att behandla lungtransplantationsrecipienter i samband med transplantation med intravenös tillförsel av högdos antioxidanter, höja deras försvar mot den operationsorsakade oxidativa stressen? 2. Kan man genom fortsatt peroral antioxidativ medicinering minska utvecklingen av ett dåligt antioxidativt försvar hos recipienten i det fortsatta förloppet efter transplantation.?

• Ex-vivo perfusion av donatorlungor före transplantation Huvudansvarig: M. Silverborn och F. Nilsson Bakgrund Gängse kriterier för en acceptabel lungfunktion på en potentiell lungdonator är en arteriell blodgas > 40 KPa med 100 % O2 tillförsel och en normal lungröntgen utan infiltrat. Trots detta så uppvisar ca 70 % av lungtransplantationsrecipienterna en mer eller mindre uttalad tidig postoperativ graftdysfunktion i form av försämrad syresättning och diffusa infiltrat på lungröntgen under de första postoperativa dygnen. Möjliga orsaker till detta så kallade reperfusionsödem kan förklaras av skador från preservationen av allograftet, tiden för transporten (kalla ischemitiden), hantering av lungan vid implantationen och reperfusionen efter implantation. I samarbete med Lunds Universitet, har vi utvecklat en ex-vivo perfusionsmodell, för att evaluera och rekonditionera donatorlungor med försämrad funktion, i syfte att behandla och reversera skadan inför en transplantation. Som första transplantationscentra i världen har vi utfört en studie där lungor som inte accepterats för transplantation behandlas i denna perfusionsmodell. Rekonditionering av lungan strax innan implantationen, för att eliminera de eventuella skadliga effekterna av preservation och transport, skulle kunna medföra en förbättrad tolerans mot effekterna av reperfusionen av allograftet.

Specifik frågeställning 1. Kan man, med den ovan beskriva rekonditioneringsmodellen, påverka donators och preservationrelaterade effekter, förbättra funktionen av donatorlungan innan implantation och därmed minska reperfusionsskadan av lungallograftet? 2. Kan denna behandlingsmetod även resultera i minskad risk att utveckla akut rejektion och på sikt minskad utveckling av kronisk rejektion?

Lunds universitetssjukhus

Pågående och planerade forskningsprojekt

• Lungtransplantationsforskning Huvudansvarig: Professor Stig Steen Bakgrund: Stig Steen kom till Lund 1980 som specialist i allmänkirurgi och utbildade sig till thoraxkirurg. Sedan 1985 har han varit ansvarig för thoraxkirurgens stordjurslaboratorium där han, efter ett studiebesök hos professor Joel Cooper i St Louis, USA, satte upp en modell för lungtransplantation på gris. Förbättrad lungpreservation I början av 1990-talet preserverades lungor inför klinisk transplantation med en preservationslösning kallad Euro-Collins lösning. Denna lösning karakteriseras av ett högt kaliuminnehåll (115 mmol/L) och en hög osmolaritet på grund av ett högt glukosinnehåll. Vi kunde visa att denna preservationslösning gav kärlspasm på grund av det höga kaliuminnehållet och lösningen förstörde också endotelets relaxerande kapacitet, dvs, NO-systemet i endotelet. Vi utvecklade en ny lösning (Perfadex) genom att modifiera den befintliga organpreservationslösningen. Med denna nya lösning kunde vi demonstrera säker 24-timmars lungpreservation i den strängaste av alla djurmodeller, nämligen vänstersidig lungtransplantation på gris, efterföljd av högersidig pulmectomi. Med denna djurmodell blir djuret för sin överlevnad 100% beroende av den transplantaterade lungan. Vi införde Perfadex preservation i klinisk transplanatation 1995. Idag är Perfadex preservation av lungor blivit den nya ”Golden standard” i hela världen eftersom över 90% av alla lungtransplantationscentra använder Perfadex. NHBD lungtransplantationsforskning Med realistiska djurmodeller studerade vi NHBD (Non-Heart-Beating Donation = hjärtdöda) lungtransplantationer extensivt på 1990-talet och utvecklade en metod för att evaluera lungor utanför kroppen i en konstgjord thorax. Med denna metod gjorde vi världens första lungtransplantation med en NHBD donator år 2000, efter att först ha evaluerat lungorna ex vivo. Denna transplantationen publicerades i Lancet året därpå och väckte enorm uppmärksamhet . Vid bruk av donatorlungor från hjärtdöda patienter kan donatorbristen helt elimineras. Men detta är en metod som innebär att man måste fråga de anhöriga om tillstånd att kyla lungorna i den avlidnes kropp kort tid efter dödförklaringen, vilket är behäftat med betydande emotionella problem. Metoden kommer därför sannolikt få genomslag först då allmänheten och professionen vant sig vid denna tanke. Rekonditionering av icke acceptabla donatorlungor från hjärndöda På grund av dåliga blodgaser tvingas vi att tacka nej till 80% av alla donatorlungor från hjärndöda. Med samma metod som vi evaluerade lungor från hjärtdöda har vi evaluerat och

rekonditionerat lungor som är icke accepterade från hjärndöda. I maj 2005 gjorde vi världens första transplantation med en sådan lunga och har därefter gjort ytterligare 6 dubbellungtransplantationer med rekonditionerade lungor där lungfunktionen i samtliga fall har varit utmärkt efter transplantationen. Med denna metod tror vi att det är möjligt att dubblera antalet donator lungor. Utveckling av total extracorporeal respirationsfunktion I en grismodell har vi visat att så kallad veno-right ventricular ECMO ger full lungfunktion. Denna metod tog vi i kliniskt bruk på en 20-årig man som utvecklade en ARDS efter en trafikolycka. Patienten behandlades med metoden i 35 dygn. Under de första 3 veckorna hade han endast ”dead space” ventilation på ventilatorn. Lungorna återhämtade sig och patienten är idag helt utan restsymptom. Vi använder olika former av ECMO behandling på kritiskt sjuka patienter i samband med lungtransplantationer. Forskningsresurser Forskningsgruppen disponerar idag sitt eget stordjurslaboratorium i Igelösa utanför Lund. Tolv heltidsanställda forskare arbetar här och tillsammans med gästforskare från Kina utförs årligen bland annat försök på ca 500 grisar och dessutom på får och kalvar. I år öppnar forskningsgruppen ett liknande center i Kina. Grupper från de flesta stora lungtransplantationscentra i världen har varit på kurser på forskningsgården i Igelösa för att lära sig metoden rekonditionera lungor ex vivo. Professor Steens grupp har tillsammans med Ideon-baserade företaget Jolife AB även utvecklat en icke invasiv “hjärt-lungmaskin” kallad LUCAS (Lund University Cardio-pulmonary Assist System). Apparaten är nu kommersiellt tillgänglig och det amerikanska medicintekniska företaget Medtronic har försäljningsrättigheterna. LUCAS primära syfte är givetvis att förbättra förutsättningarna för framgångsrik hjärtlungräddning. I bland annat New York diskuteras emellertid också projekt där LUCAS kan användas för att förbättra cirkulationen hos potentiella organdonatorer. Övriga forskningsprojekt inom lungtransplantationsområdet i Lund

• Explanterade lungor Projektet leds av docent Jonas Erjefält, Biomedicinskt center, Lunds Universitet. Studier av explanterad lungvävnad från patienter med diagnoserna KOL, cystisk fibros och interstitiella lungsjukdomar. Avancerad histologisk analys, där man undersöker luftvägar på olika nivåer samt även undersöker kärl. Detta arbete är huvudsakliga underlaget för 2 doktorander samt 2 biomedicinska analytiker.

• Fibroblaststudier

Projektet leds av docent Gunilla Thorsson-Westergren, lungbiologi, Biomedicinskt centrum, Lunds Universitet. Kronisk rejektion karaktäriseras histologiskt som en infiltration av immunologiska celler. Detta följs av proliferation och migration av fibroblaster och myofibroblaster som migrerar från submukosan till luftvägslumen. Detta ger upphov till en intraluminal polypoid plugg i bronkiolen. Det övergripande målet med forskningen är att hitta patologiska mekanismer och tidiga biomarkörer för avstötningsreaktion efter lungtransplantation. Vid de rutinmässiga bronkoskopier som utförs 3, 6 och 12 månader efter transplantationen tas även biopsier och

BAL till forskningsprojekt. Primärkulturer av fibroblaster odlas fram från både biopsierna och BAL-vätskan. För att identifiera tidiga tecken på kronisk rejektion karaktäriseras cellerna beträffande morfologi, migratoriska egenskaper, extracellulärmatrixproduktion och proliferation. Dessutom görs även en differentialräkning på BAL-innehållet. Vidare görs histologiska verifikationer i biopsierna och cytokinanalyser på BAL-supernatanter.

• Explanterad lunga – II: Leds av Elisabeth Wieslander, arbetet sker i samarbete med AstraZeneca i Lund. Får material från explanterad lunga (delas med projekt I). Man gör histopatologiska studier av luftvägar ned till 2 mm. Basalforskning där man letar efter förändringar vid de olika sjukdomstillstånden och sekundärt letar man efter mål för potentiell farmakologisk effekt. Studier sker även för att värdera cellkommunikation.

• Kliniska studier på lungtransplanterade patienter.

Leds av docent Ellen Tufvesson, Avd för lungmedicin och allergologi och Biomedicinskt centrum Lunds Universitet. Flera studier är redan genomförda. Avsikten är att försöka prediktera förekomsten av kronisk avstötning (bronkiolitis obliterans). Man följer patienterna med non-invasiva metoder (exhalerat NO, exhalerat breath condensate) med återkommande intervall. Man gör även cell-analys i samband med inplanerade rutinbronkoskopier inklusive BAL (bronkioalveolärt lavage) samt även vid akuta skopier i samband med misstanke om akut eller kronisk rejektion. Transfusionsmedicinsk och transplantationsimmunologisk forskning vid Blodcentralen Skåne samt Avdelningen för hematologi och transfusionsmedicin, Institutionen för laboratoriemedicin i Lund Forskningen leds av Martin L Olsson, Professor, Överläkare God samverkan med blodcentral och transplantationslaboratorium är en viktig förutsättning för en framgångsrik hjärt- och lungtransplantationsverksamhet. Vår forskning handlar till största delen om den livsviktiga förenligheten avseende kolhydratbaserade vävnadsblodgruppssystem (som exempelvis ABO) vid transfusion och cell- och organtransplantation. Vid avdelningen bedrivs således världsledande forskning inom ABO-systemets molekylärgenetik bland annat i syfte att ta fram DNA-baserad blodgruppstypning. I ett EU-projekt har en microarray-baserad SNP-typningsplattform (BloodChip®) utvecklats, patenterats och CE-godkänts. Nordiska Referenslaboratoriet för genomisk blodgruppstypning är sedan 2001 förlagt till Lund. Prover från Norden analyseras här för alla blodgrupper. För ABO-analys tas prover dessutom regelbundet emot från alla världsdelar. En annan forskningsgren rör upptäckten och användningen av en helt ny grupp av bakteriellt deriverade exoglykosidaser som kan konvertera blodgrupp A, B och AB till O. Just nu pågår kliniska prövningar med Martin L Olsson som ”medical monitor”. Mer än 200 hela blodenheter har hittills konverterats med önskat resultat. Detta projekt bedrivs i samarbete med bl.a. Köpenhamns universitet och Harvard Medical School. År 2008 följdes dessa fynd av en rapport om enzymer som också kan konvertera den så kallade Galili-epitopen som är ett av huvudproblemen vid xenotransplantation.

Denna forskning bedrivs i huvudsak av Martin L Olssons 10 personer starka forskargrupp för närvarande innehållande 3 postdoktorala forskare, en docent emeritus och 5 doktorander. Därtill kommer blodkomponentrelaterad utveckling/forskning inriktad bl.a. på trombocyter och automation. I ett samarbete med professor Bo Åkerström har ett kroppseget protein (alfa-1-mikroglobulin) med antioxidationsegenskaper och hem-nedbrytande effekt karakteriserats. Ett patent har nyligen sökts bl.a. avseende dess förmåga att bevara cell-, blodpåse- och organkvalitet i samband med transfusion och transplantation och experimentell utprövning pågår för närvarande. I ett annat samarbete med en grupp i Toronto har nyligen en kolhydratbaserad blodgrupp visats skydda mot HIV-infektion in vitro. Andra infektionsrelaterade projekt rör malaria och ABO respektive FUT1/2-generna. Övrig transplantationsimmunologi Projektet leds av Dr Dragan Bucin, Blodcentralen Gruppen har visat att den positiva transfusionseffekten på transplantatöverlevnad är övergående och beroende av matchningen av transplantationsantigen (HLA) mellan givare och mottagare. Vidare har man påvisat en stark effekt av HLA-A regionen på transplantationsresultatet och på antikroppsbildningen. Genom syntes av egna och andras experimentella och kliniska resultat har man, före upptäckten av en stor mängd av toleransmarkörer och i motsats till den etablerade uppfattningen, föreslagit att olikhet för HLA-A kan inducera toleransmekanismer. Baserade på dessa kunskaper och klinisk erfarenhet har ett nytt behandlingsprotokoll utarbetats som under de senaste åren bidragit till framgångsrik transplantation av flera patienter som tidigare ej har kunnat transplanterats. Gruppens senaste resultat kan komma att innebära betydande förändring av rådande transplantationsbehandling. Forskning inom omvårdnadsområdet Leds av Bodil Ivarsson, PhD, Trygve Sjöberg, Docent, Björn Ekmehag, PhD Sedan flera år har sjuksköterskan Bodil Ivarsson och medarbetare studerat hur patienter och närstående upplever stöd och information inför och i samband med hjärtkirurgi. Särskilt fokus har lagts på att studera reaktioner i samband med uppskjutna eller inställda ingrepp. Man har kunnat beskriva faktorer med såväl positivt som negativt inflytande på patienternas livssituation. Betydelsen av god kommunikation, bemötande och information har beskrivits. Bristande stöd vid långa väntetider är ett problem för vården. Förbättrade informationsmetoder och stödprogram kan innebära betydande vinster för många patientgrupper. De problem som finns på ovanstående område inom den ”vanliga” hjärtkirurgin är sannolikt än mer uttalade inom thoraxtransplantationsvården. Här blir osäkerheten och ovissheten ytterligare accentuerad. Betydelsen av en fungerande stödorganisation blir tydliggjord. Vi planerar nu att tillämpa de analysmetoder som tagits fram i arbetet med hjärtkirurgi för att kartlägga reaktioner hos patienter och närstående inför såväl som efter hjärt- eller lungtransplantation. Studien kommer att vara kvalitativ och metoden kommer att vara critical incident teknik, CIT, som är beskriven av Flanagan. CIT är en systematisk induktiv metod där mänskliga beteende i vissa situationer identifieras i form av betydande faktorer. Antalet faktorer som behövs beror på problemets beskaffenhet och en analys med 50-100 faktorer är tillräcklig för en kvalitativ studie. Målsättningen är bland annat att ta fram instrument för att försöka optimera stödorganisationen till de faktiska behov som patienter och anhöriga uttrycker.

Läkemedelsstudier Universitetssjukhuset i Lund deltar i planering och genomförande av den forskningsverksamhet som initieras av NTTSG (Nordic Thoracic Transplant Study Group). Hittills har NOCTURNE-studien avslutats, resultaten behandlas för närvarande inför publicering. NOCTET-studien som undersöker betydelsen av förändrad immunosuppression för långtidsresultat efter hjärt- eller lung-transplantation är färdiginkluderad men kommer inte att avslutas förrän 2009. NTTSG är ett gott exempel på att även de nordiska länderna, genom samarbete, kan genomföra, för detta område, relativt stora studier med förutsättningar att få betydande inflytande på framtida behandlingsstrategier.

Karolinska universitetssjukhuset

Pågående och planerade forskningsprojekt Ansvarig: Olle Ringden, professor i transplantationsimmunologi, medverkande Ulrika Forslöw, doktorand

• Transplantationsforskning med fokus på transplantat kontra vävnadsreaktion • Lungkomplikationer på hematopoetiskt stamcells transplanterade patienter

Ansvarig: Anders Eklund, professor, medverkande Caroline Olgart Höglund, doktorand

• T-cellers roll vid inflammation och lungsjukdom samt reglering av immunsvaret • Nervtransmission i lungorna vid lungtransplantation

Ansvarig: Johan Grunewald, professor i experimentell lungmedicin

• Immunologiska/inflammatoriska mekanismer i lungorna

Bibliometrisk analys Bibliometriska analyser är ett kvantitativt verktyg som använder sig av peer review-bedömda vetenskapliga publikationer. Det är ett vanligt instrument för att kvantitativt mäta forskningens omfattning men även ett sorts kvalitetsmått då en publicerad artikel har granskats och godkänts av andra forskare. Det finns flera vetenskapliga tidskrifter som är specialiserade inom transplantationsforskning. Artiklar som rör forskning inom lungtransplantationer publiceras även i tidskrifter fokuserade på respirationsområdet, immunologi, kirurgisk forskning och i allmänna medicinska tidskrifter. Forskningsresultat som är och kommer att vara av betydelse för disciplinen kan återfinnas inom en rad olika forskningsområden. För att få en uppfattning om forskningsaktivitet inom lungtransplantationer i Sverige och förändring över tiden har i denna sammanställning en bibliometrisk analys gjorts baserad på 27 vetenskapliga tidskrifter. Tidskrifterna har listats som de viktigaste inom lungtransplantationsforskning i de underlag som kom till Socialstyrelsen som svar på Vetenskapsrådet förfrågan, det vill säga av forskarna själva. Större delen av den forskning

som specifikt innefattar lungtransplantationer publiceras i dessa tidskrifter. Tidskrifterna är; American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, American Journal of Transplantation, Annals of Thoracic Surgery, Blood, BMC Genetics, British Journal of Haematology, Chest, Circulation, Clinical Transplantation, Critical Care Medicine, Current Opinion in Organ Transplantation, European Respiratory Journal, Immunogenetics, Journal of Heart and Lung Transplantation, Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, Lancet, New England Journal of Medicine, Respiratory Medicine, Respiration, Thorax, Transfusion, Transfusion Medicine, Transplant Immunology, Transplant International, Transplantation, Transplantation Proceedings och Vox Sanguinis. Alla universitetssjukhus, lärosäten eller motsvarande med svenska adresser som publicerat i dessa tidskrifter under åren 2003 och fram till första halvan av 2008 har tagits med i analysen. A Publikationsår Organisation 2003 2004 2005 2006 2007 2008 TotaltGOTEBORG UNIV 0,6 0,5 1,0 1,0 3,1GOTEBORG UNIV HOSP 1,5 1,0 2,7 5,2LUND UNIV HOSP 1,0 1,6 0,5 3,1Totalt 1,8 2,0 2,0 5,2 0,5 0 11,4

B Organisation 2003 2004 2005 2006 2007 2008 TotaltGOTEBORG UNIV 1,9 1,8 2,1 8,9 2,3 0,6 17,4GOTEBORG UNIV HOSP 11,6 6,1 11,9 16,5 3,7 49,7KAROLINSKA HOSP 6,9 9,5 8,4 1,8 1,0 0,7 28,3KAROLINSKA INST 6,9 6,5 4,8 8,6 15,4 0,8 43,0LINKOPING UNIV 1,3 0,5 1,8LINKOPING UNIV HOSP 0,1 0,1 0,2 0,2 0,6LUND UNIV 1,2 0,5 0,7 1,6 2,9 0,5 7,3LUND UNIV HOSP 3,1 1,2 1,2 2,4 2,1 10,0STOCKHOLM UNIV 1,5 1,0 3,3 0,6 6,4UMEA UNIV 0,5 0,9 1,4UMEA UNIV HOSP 0,1 0,5 1,0 0,2 0,2 2,1UPPSALA UNIV 4,8 1,9 2,9 3,2 1,0 13,8UPPSALA UNIV HOSP 3,6 2,3 3,8 7,4 2,6 0,5 20,1Totalt 46,5 32,4 39,6 56,4 33,5 3,1 201,9

Tabell 1A och B. Antalet artiklar inom lungtransplantationsforskning (A) samt transplantationforskning i stort (B) med svenska adresser publicerade i American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, American Journal of Transplantation, Annals of Thoracic Surgery, Blood, BMC Genetics, British Journal of Haematology, Chest, Circulation, Clinical Transplantation, Critical Care Medicine, Current Opinion in Organ Transplantation, European Respiratory Journal, Immunogenetics, Journal of Heart and Lung Transplantation, Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, Lancet, New England Journal of Medicine, Respiratory Medicine, Respiration, Thorax, Transfusion, Transfusion Medicine, Transplant Immunology, Transplant International, Transplantation, Transplantation Proceedings och Vox Sanguinis under åren 2003-2008. Adressens andel (fraktion) av publikationen är 1/antal adresser, summan av alla fraktioner för varje organisation finns under totalt.

En mycket snäv klassificering av antalet enskilda artiklar med avseende på forskning kring specifikt lungtransplantationer har gjorts2. Analysen visar att 2 organisationer har publicerat artiklar inom forskningsområdet lungtransplantationer under åren 2003-083, se tabell 1A. Artiklarna är från Sahlgrenska universitetssjukhuset och universitetssjukhuset i Lund, dit även den kliniska transplantationsverksamheten är förlagd. Då en stor del av forskning kring transplantationer i allmänhet är av betydelse för lungtransplantationer har även en analys gjorts där artiklar tagits med som rör transplantationer och transplantationsrelaterad forskning i stort4. Flest antal publikationer inom transplantationsfältet har Karolinska universitetssjukhuset/institutet följt av Sahlgrenska universitetssjukhuset/Göteborgs universitet, Uppsala universitetssjukhus/universitet och Lunds universitetssjukhus/universitet, se tabell 1B. Analysen tar inte hänsyn till forskning inom exempelvis immunologi, intensivvård och omvårdnad som berör transplantationer men faller utanför kriterierna beskrivna i fotnot 4. I analysen redovisas adressens andel av publikationen: om två adresser finns med på en artikel tilldelas de två adresserna 0.5 publikationer vardera. Det bör framhållas att artiklar där svenska forskare i samarbete med utländska forskargrupper publicerat vetenskapliga artiklar där en svensk adress inte angivits inte syns i denna analys.

Forskningsfinansiering Både närbesläktade forskningsområden och framsteg från helt andra forskningsfält påverkar utvecklingen av ett visst forskningsfält och det är därför vanskligt att avgöra exakt vilken finansiering som är relevant för disciplinen. Vetenskapsrådets ämnesråd för medicin stödjer efter nationell prioritering den kvalitetsmässigt bästa forskningen inom hela det medicinska vetenskapsområdet. Den absoluta huvudparten av medlen fördelas till forskarinitierade forskningsprojekt efter kvalitetsgranskning, en mindre del går till tjänster inom olika forskningsområden. Finansiering av forskningsprojekt inom transplantationsområdet, precis som själva forskningsfältet, är svårt att avgränsa. Sahlgrenska universitetssjukhuset har valt att redovisa stöden till hjärt- och lungtransplantationer gemensamt. Den största delen av forskningsfinansiering inom hjärt- och lungtransplantationer vid Sahlgrenska kommer från ALF-medel. ALF står för Avtal om läkarutbildning och forskning. Det är ett avtal om ersättning från staten till hälso- och sjukvården som ska täcka de merkostnader som klinisk grundutbildning och forskning medför. Medlen avser grundutbildning och forskning som universitet och universitetssjukhus prioriterat. Forskningsmedel relaterade till hjärt- och lungtransplantationer vid Sahlgrenska kommer även till viss del från externa finansiärer som Hjärt-Lungfonden och industrin. Forskningsverksamheten inom lungtransplantationer vid Lunds universitetssjukhus finansieras även den främst från interna källor så som sjukhusets donationsfonder och ALF- 2 Artiklar innehållande orden donor, lung transplantation och transplantation i titeln, bland författarens angivna nyckelord eller bland tidskriftens nyckelord har beaktats med avseende på lungtransplantationsforskning. 3 Artikeltyperna vetenskapliga orginalartiklar och översiktsartiklar (reviews) ingår i undersökningen. 4 Alla artiklar publicerade i American Journal of Transplantation, Clinical Transplantation, Current Opinion in Organ Transplantation, Journal of Heart and Lung Transplantation, Transplant Immunology, Transplant International, Transplantation och Transplantation Proceedings finns med i tabell 1. I de övriga tidskrifterna har de artiklar innehållande nyckelordet transplantation beaktats med avseende på transplantationsforskning. Artiklar innehållande forskningsresultat inom områden nära transplantationsforskning, exempelvis immunologi, har därför i vissa fall inte redovisats i tabellen.

medel. Vetenskapsrådet stödjer projekt inom tranfusionsmedicin och transplantationsimmunologisk forskning vid Lunds universitetssjukhus. Även Region Skånes FoU-bidrag, EU, National Blood Foundation och ett antal privata stiftelser nämns i underlaget från Lund. Karolinska universitetssjukhuset har inte redovisat hur forskningsverksamheten finansieras.

Synpunkter från forskare vid transplantationsenheter Vid Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg anser man att ur forsknings- och utvecklingsperspektiv, framför allt klinisk forskning och utveckling av lungtransplantationsverksamheten, är det av stor vikt för framtiden att definiera lungtransplantationsverksamheten som rikssjukvård. Man bedömer att volymen egentligen är alldeles för liten för att läggas på mer än ett centra. En volym på 40 transplantationer är enligt Sahlgrenska närmast att betrakta som minimiantal för att bedriva utveckling och forskning och framför allt för utbildning av nya transplantationsmedicinare och kirurger. Man anser att det sannolikt ändå finns underlag att bedriva forskning och utveckling i paritet med flera andra europeiska centra. Sahlgrenska universitetssjukhuset framhåller att docent Gerdt Riises forskning kring allograft-rejeketion vid lungtransplantationer är nära associerad med klinisk utvecklingsverksamhet och läkemedelsprövningar. Det påpekas att den helt avgörande förutsättningen för att denna forskningslinje skall kunna fortsätta att expandera, och vara till nytta för både kliniska resultat och utbildning av nya lungspecialister, är att transplantationsverksamheten vid Sahlgrenska universitetssjukhuset utvecklas vidare. Universitetssjukhuset i Lund betonar att de har ett mycket gott och nära samarbete mellan forskning och klinisk verksamhet. Man anser att denna integrering är en viktig förutsättning för forskningsmässiga framsteg samtidigt som den ger möjligheter för implementering av viktiga forskningsresultat i klinisk verksamhet. Man anser att det med säkerhet är skadligt såväl för transplantationsforskning som för klinisk transplantationsverksamhet om denna koppling försvagas. Vidare anför man att givetvis kan införande av rikssjukvård inom området påverka förutsättningarna för fortsatt samarbete. Karolinska universitetssjukhuset i Stockholm påpekar att man för närvarande inte har någon lungtransplantationsverksamhet men att den kringverksamhet finns som krävs för att ta hand lungtransplanterade patienter både i det omedelbart postoperativa skedet som därefter. Vidare betonar man att på Huddinge sjukhus finns landets för närvarande enda kompletta transplantationscenter och att det garanterar högkvalificerad immunologisk behandling och uppföljning. Man framhåller att det största befolkningsunderlaget finns i regionen och följaktligen måste det innebära att alla former av högspecialiserad vård ska finnas representerade. Vidare menar man att beslutet att bygga ett nytt Karolinska sjukhus som är planerat utifrån behovet av högspecialiserad vård förstärker kravet på ett fullt transplantationsprogram ytterligare. Man bedömer att det finns en etablerad nationell och internationell expertis inom området inflammatoriska och immunologiska processer vid lungsjukdomar och vid stamcellstransplantationer vilket i hög grad passar in i ett lungtransplantationsprogram.

Sammanfattning Vetenskapsrådet har fått i uppdrag att se över hur forskningens förutsättningar påverkas om en klinisk verksamhet bedrivs som rikssjukvård. I detta fall utreds lungtransplantationer. En förfrågan skickades ut där forskare inom verksamhetsområdet lungtransplantationer ombads redogöra för sin forskningsportfölj och finansiering. De ombads även lista de för området viktigaste vetenskapliga tidskrifterna och var välkomna att lämna synpunkter om forskningens förutsättningar om lungtransplantationer definieras som rikssjukvård. En kartläggning av den svenska forskningen inom lungtransplantationer visar att den till största delen är förlagd till de universitetssjukhus där lungtransplantationer utförs, det vill säga Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg och universitetssjukhuset i Lund . Viss forskning pågår även vid Karolinska universitetssjukhuset i Stockholm. Samtidigt är kartläggningen svår eftersom framsteg och utveckling inom angränsande forskningsområden är av central betydelse för verksamhetsområdet, både i klinik och i forskning. För forskning med betydelse för lungtransplantationer förefaller vinsterna med centralisering betydande genom att större patientmaterial skapas och antalet forskningsaktiva individer inom specialområdet blir högre. Sahlgrenska universitetssjukhuset påpekar att de relativ få lungtransplantationer som görs årligen i Sverige motiverar ett kliniskt centra, både vad det gäller forskning och utveckling men framför allt ur utbildningssynpunkt. Det är grundläggande med god kommunikation mellan rikssjukvårdsutövande enheter och forskare från andra orter om forskningen ska kunna tillgodoses, vilket i förlängningen är en förutsättning för behandling av högsta kvalitet. Därmed krävs en öppenhet gentemot andra universitet och kliniker vad gäller tillgång till forskningsmaterial. Det är av särskild vikt för forskning att till uppdraget att bedriva rikssjukvård ingår att patient- och kvalitetsregister, biobanker och liknande organiseras och görs tillgängligt för forskare utanför enheten och inom andra discipliner. Det är också viktigt med multidisciplinära utblickar ifrån den enheten där rikssjukvården utövas eftersom framsteg inom lungtransplantationer är beroende av flertalet andra forskningsfält. Kliniker som kommer att bedriva rikssjukvård måste prioritera forskning och utveckling och de måste ges förutsättningar att göra detta. Det är centralt för utvecklingen inom lungtransplantationer och framtida ställning nationellt och internationellt att både forskning av ren grundforskningskaraktär och forskning direkt anknuten till den kliniska verksamheten bedrivs och är av hög kvalitet.

88

Bilaga 4. SBU:s studie över samband mellan volym och kvalitet i litteraturen

89

90

2008-10-22

1

Transplantation av lever, hjärta och lungor – studier av relationen mellan volym och kvalitet. SBU har enligt avtal med Socialstyrelsen fått i uppdrag att utarbeta underlag till beslut i Rikssjukvårdsnämnden. Denna utredning beskriver det vetenskapliga underlaget för sambandet mellan volym och kvalitet vid transplantation av lever, hjärta och lungor. De huvudsakliga frågeställningarna var:

1. Hur definieras kvalitet i identifierade studier? 2. Finns det något samband mellan kvantitet och kvalitet i litteraturen för

verksamhetsområdet? Organtransplantationer är mycket komplexa behandlingar med krav på såväl effektiv organisation för organdonation, avancerad kirurgi, anestesi och intensivvård som på tillgång till immunologisk och annan invärtesmedicinsk expertis. Det är därför naturligt att transplantationer nästan undantagslöst utförs på universitetssjukhus. Frågan om det finns ett volym – resultatförhållande vid transplantation av lever, hjärta och lungor har dock inte studerats vetenskapligt i någon större omfattning. Vår sökning gav endast tolv arbeten som behandlade dessa transplantationer och åtminstone delvis diskuterade frågan. Vår bedömning av de enskilda artiklarna finns i bilaga nedan. Definition av kvalitet Det enda mått som använts för att belysa resultat i de identifierade studierna är mortalitet vid 30 dagar, 1 år, 3 år eller 5 år. Levertransplantationer Av de nio arbeten vi fångat i litteratursökningen behandlar egentligen bara sex i någon mening levertransplantation och relationen volym – resultat vid levertransplantation. Av de sex publikationerna är endast fyra publicerade på 2000-talet. Tre arbeten redovisar resultatet från ett enstaka centrum med relativt liten volym. I samtliga fall påvisas resultat som är jämförbara med nationella och internationella genomsnitt. Sammanfattningsvis finns det visst stöd för en svag tendens att högre volym ger lägre risk för död vid levertransplantation. Det finns inga vetenskapliga data som stöder att det skulle finnas en minsta acceptabel volym. Andra faktorer än volymen påverkar resultaten i hög utsträckning. Många enheter med liten eller mycket liten volym (mindre än tio levertransplantationer per år) redovisar låga mortalitetssiffror. Hjärttransplantationer Tre arbeten från USA, det nyaste från 2000, studerade hjärttransplantation. I ett senare arbete studerades både hjärt- och lungtransplantation. Man fann ingen skillnad i överlevnad mellan sjukhus som gjorde fler transplantationer än den angivna gränsen 12 per år jämfört med dem som gjorde färre. En studie angav åtta operationer per år som gräns och fann att åtta procent av hjärttransplantationerna gjordes på sjukhus med lägre frekvens av transplantationer, dock utan att något dödsfall inträffade. Aktuella nationella data i en artikel från Italien beskrev resultaten av bl.a. hjärttransplantation.

2008-10-22

2

Lågvolymsjukhusen som grupp hade inte sämre utfall än högvolymsjukhusen som grupp, dvs det finns inget enkelt linjärt inverst förhållande mellan årlig operationsvolym och perioperativ mortalitet. Ettårsöverlevnaden i Italien 2000–2002 var 83–84 procent och likartade siffror rapporteras för Europa som helhet från det internationella hjärt-lungtransplantationsregistret [1]. Deltagandet i detta register är dock frivilligt och enligt uppgift deltar endast ca 50 procent av europiska centra [2]. Något bättre överlevnad rapporterades från Nordamerika (kvinnor 86,6, män 87,9 procent). Lungtransplantationer Ett arbete från USA handlade om lungtransplantationer. Man fann där ingen skillnad i överlevnad mellan de sjukhus som nådde volymkraven på 10 transplantationer årligen och de som inte gjorde det. Data från Rigshospitalet i Köpenhamn, där det görs drygt 30 lungtransplantationer per år, visar en ettårsöverlevnad på 81 procent [3]. Ettårsöverlevnaden i Europa varierar mellan 79,9 och 84,5 procent [1]. Inte heller vid hjärt- eller lungtransplantation finns det således vetenskapliga data som anger ett säkert samband mellan volym och resultat eller en minsta acceptabel volym. Transplantationer i Sverige Transplantationer i Sverige registreras i den skandinaviska databasen Scandiatransplant [4]. En motsvarande databas finns för många andra europeiska länder [5]. Nedanstående tabell visar antalet transplantationer av de aktuella organen i Sverige 2007.

Malmö Lund Göteborg Uppsala Stockholm summa njure 76 158 55 80 369 lever 74 9 80 163 hjärta 15 25 6 46 lunga 16 27 43 summa 76 31 284 64 166 621

I Sverige görs årligen ca 150 levertransplantationer vid sjukhusen i Göteborg, Uppsala, Karolinska – Huddinge. Liksom i övriga Norden varierar 1-årsöverlevnaden mellan 81 och 94 procent beroende på mottagarens sjukdom. Data från Europeiska Levertransplantationsregistret anger något sämre överlevnadssiffror. Det genomförs varje år knappt 50 hjärttransplantationer vid sjukhusen i Göteborg, Lund, Karolinska – Solna. Ettårsöverlevnaden vid svenska centra anges vara bättre än de övriga europeiska och ligga i nivå med de amerikanska [2,6]. Exakta siffror från Lund visar en 30 dagars mortalitet om 11/185 (6%), 180 dagars mortalitet: 15/180 (8%) och 1 års mortalitet: 17/175 (10%) för samtliga hjärttransplanterade. Motsvarande siffror för enbart vuxna (>=18 år) är 11/161 (7%), 13/156 (8%) respektive 15/151 (10%) (Personligt meddelande Johan Nilsson, Lund).

2008-10-22

3

I Sverige utförs knappt 50 lungtransplantationer årligen. De görs i Lund och Göteborg. Lungtransplantationer kan förekomma som del i transplantation av helt hjärt-lung-paket. Detta blir allt mindre vanligt. Man kan transplantera två lungor samtidigt till en patient eller endast en ”enkel-lunga”. De amerikanska volymkraven inom Medicare-systemet utgår från bedömningen att ett transplantationsprogram vid ett sjukhus bör göra minst 10–12 transplantationer per år av det organ man transplanterar. De flesta centra som bedriver transplantationsverksamhet i Sverige når dessa volymer [4].

Det finns alltså ingen övertygande vetenskaplig evidens för ett förhållande mellan volym och resultat vad gäller transplantation av lever, hjärta eller lungor. Rapporterade data visar att centra vid något tiotal ingrepp av en given typ av transplantation per år, kan nå överlevnad i nivå med betydligt större centrum medan enheter som gör ett mycket litet antal, 5–6 eller färre, vanligen uppvisar sämre resultat. Volym–mortalitetsrapporterna utgår till stor del från registerstudier i USA där man har en mycket större andel småsjukhus än vad som finns i Sverige. Kritiker av dessa studier brukar framhålla att man hellre öppet bör redovisa resultaten vid varje sjukhus, snarare än att enbart räkna antalet som behandlas.

Thomas Troëng, Ulf Haglund

2008-10-22

4

Bilaga 1. Litteraturgenomgång Sökstrategi 2008-06-02 PubMed (("heart transplantation"[Title/Abstract] OR "heart transplantations"[Title/Abstract] OR "heart lung transplantation"[Title/Abstract] OR "heart lung transplantations"[Title/Abstract] OR "heart grafting"[Title/Abstract] OR "heart grafts"[Title/Abstract] OR "cardiac transplantation"[Title/Abstract] OR "cardiac transplantations"[Title/Abstract] OR "cardiac transplants"[Title/Abstract] OR "heart transplantation"[MeSH Terms]) OR ("Lung Transplantation"[Mesh:noexp] OR "lung transplantation"[Title/Abstract] OR "lung transplantations"[Title/Abstract] OR "lung transplants"[Title/Abstract] OR "lung graft"[Title/Abstract] OR "lung grafting"[Title/Abstract] OR "lung grafts"[Title/Abstract] OR "pulmonary transplantation"[Title/Abstract] OR "pulmonary transplantations"[Title/Abstract] OR "pulmonary transplants"[Title/Abstract]) OR ("liver transplantation"[MeSH Terms] OR "liver transplantation"[Title/Abstract] OR "liver transplantations"[Title/Abstract] OR "liver transplanted"[Title/Abstract] OR "liver transplants"[Title/Abstract] OR "hepatic transplantation"[Title/Abstract] OR "hepatic transplantations"[Title/Abstract] OR "hepatic transplants"[Title/Abstract] OR "liver graft"[Title/Abstract] OR "liver grafted"[Title/Abstract] OR "liver grafting"[Title/Abstract] OR "liver grafts"[Title/Abstract])) AND ("workload"[MeSH Terms] OR "regionalization"[Title/Abstract] OR "regionalisation"[Title/Abstract] OR ("hospital volume"[Title/Abstract] OR "hospital volumes"[Title/Abstract]) OR ("surgeon volume"[Title/Abstract] OR "surgeon volumes"[Title/Abstract]) OR ("caseload"[Title/Abstract] OR "caseloads"[Title/Abstract]) OR ("high volume hospital"[Title/Abstract] OR "high volume hospitals"[Title/Abstract]) OR ("low volume hospital"[Title/Abstract] OR "low volume hospitals"[Title/Abstract]) OR "hvh"[Title/Abstract] OR "lvh"[Title/Abstract]) PubMed 080602 => 32 träffar EMBASE (workload:ti,ab,de OR regionalization:ti,ab,de OR regionalisation:ti,ab OR 'hospital volume':ti,ab OR 'hospital volumes':ti,ab OR 'surgeon volume':ti,ab OR 'surgeon volumes':ti,ab OR 'caseload':ti,ab OR 'caseloads':ti,ab OR 'high volume hospital':ti,ab OR 'high volume hospitals':ti,ab OR 'low volume hospital':ti,ab OR 'low volume hospitals':ti,ab OR hvh:ti,ab OR lvh:ti,ab) AND ('heart transplantation':ti,ab,de OR 'heart-lung transplantation':ti,ab,de OR 'lung transplantation':ti,ab,de OR 'liver transplantation':ti,ab,de AND [embase]/lim) AND ('major clinical study':de OR 'mortality':ti,ab,de OR 'survival':ti,ab,de OR 'treatment outcome':ti,ab,de OR 'outcome':ti OR 'observational':ti OR 'observational study':de OR 'failure':ti OR 'success':ti) 080602 => 39 träffar Cochrane ((heart transplantation):ti,ab,kw OR (heart-lung transplantation):ti,ab,kw OR (lung transplantation):ti,ab,kw OR (liver transplantation):ti,ab,kw) AND ((volume-outcome):ti,ab,kw OR (hospital volume):ti,ab,kw OR (hospital volumes):ti,ab,kw OR (surgeon volume):ti,ab,kw OR (surgeon volumes):ti,ab,kw OR (workload):ti,ab,kw OR (caseload):ti,ab,kw OR (regionalization):ti,ab,kw OR (regionalisation):ti,ab,kw) CENTRAL => 19 träffar

2008-10-22

5

Av sammanlagt 90 identifierade abstrakt lästes 32 arbeten från PubMed, 22 från EMBASE och 17 från CENTRAL, dvs sammanlagt 71 arbeten. Tolv arbeten selekterades: Lever: [7-12] Hjärta: [13-15] Lever, hjärta: [16,17] Lever, hjärta, lunga: [18] Beskrivning av inkluderade studier Levertransplantation Av de 12 arbeten vi fångat i litteratursökningen behandlar egentligen bara åtta i någon mening levertransplantation och relationen volym – resultat vid levertransplantation. Denna fråga förefaller således inte särdeles frekvent studerad på ett vis som gör att resultaten redovisas i vetenskaplig litteratur. Av de åtta publikationerna är fyra publicerade under de senaste fem åren. Tre arbeten redovisar resultatet från ett enstaka centrum med relativt liten volym. Ett studerar specialfallet levertransplantation på små barn efter Kasai´s operation för gallvägsatresi. I samtliga fall påvisas resultat som väl kan jämföras med nationella och internationella genomsnitt. Nieuwenhuijs et al., ANZ J Surg 2008 (Australien) [11] Studien redogör för erfarenheter från South Australian Programme (SA) – det 4:e Australienska programmet. Man redogör för resultatet från de första 100 patienterna som erhållit 104 levrar. Resultaten jämförs med dem för motsvarande tid från det Australienska-Nya Zeeländska levertransplantationsregistret. Det fanns ingen åldersskillnad eller skillnad i primär leversjukdom mellan grupperna. I genomsnitt utfördes vid SA åtta levertransplantationer per år medan övriga centra i genomsnitt gjorde 23 per år. 1-, 5- och 10-årsöverlevnad vid SA var 93, 83 respektive 63 procent. Motsvarande siffror från registret var 88,8 och 72 procent. Ingen skillnad var statistiskt signifikant. Det fanns en trend att återfall i hepatit C följdes av högre mortalitet vid SA (4 procent) än i registret (1,3 procent). Man sammanfattar att bra resultat är möjliga vid ett litet centrum, som kan visa resultat helt jämförbara med dem som erhålls vid ett stort centrum. Hollingsworth et al., BMC Health Services Research (Open Access), 2007 (USA) [18] I detta arbete jämförs resultat vid levertransplantation från centra som faller inom Medicare’s krav på antal genomförda operationer med sådan som inte gör det (eller i alla fall inte redovisar att de gör det). Studien bygger på registerdata från 1993–2003 som innehåller sammanlagt 7988 levertransplantationer. Medicare ansvarar finansiellt för 18 procent av kostnaderna. Två tredjedelar av levertransplantationerna utfördes vid enheter som har minst det antal operationer per år som Medicare kräver; dvs 12 levertransplantationer per år. De sjukhus som uppfyllde detta krav (compliant) var allmänt större och oftare undervisningssjukhus än andra (non-compliant). De patienter som genomgick levertransplantation vid non-compliant sjukhus hade något ökad risk för postoperativ mortalitet; OR 1,50 (95 % CI 1,12-2,02).

2008-10-22

6

Serinet et al., Hepatology 2006 (Frankrike) [12] Författarna redogör för de samlade resultaten vid biliär atresi i Frankrike för totalt 743 patienter. 695 av dem genomgick Kasai´s operation. Av dessa levde 263 med sin ursprungliga lever. Av de 386 levertransplanterade patienterna levde 302 vid uppföljningen (78 procent). Totalt hade 177 (24 procent) patienter avlidit. I Frankrike har man standardiserat indikationer och teknik vid biliär atresi men i motsats till England och Wales, inte försökt centralisera behandlingen av patienterna. Man konstaterar att resultaten av behandlingen under jämförbar tid är likvärdig mellan Frankrike å ena sidan och England – Wales å den andra. I Frankrike påvisas ett sämre resultat av Kasai´s operation vid enheter som gjorde 1–2 operationer per år jämför med dem som gjorde tre eller fler. Resultaten efter levertransplantation var sämre om barnet var yngre än ett år vid transplantationen. Enheter som gjorde fler än fem pediatriska levertransplantationer hade bättre resultat än dem som gjorde färre. Taioli et al., Transplantation Proceedings 2005 (Italien) [17] Relationen volym – resultat har för transplantation av solida organ studerats i Italien 2000 – 2002. Arton centra gjorde levertransplantationer, totalt 2161 transplantationer vilket innebär cirka 700 per år. Största centrumet gjorde 125 operationer per år, sex centra gjorde vardera färre än 50 per år och sex centra fler än 25 per år. Genomsnittlig 1-års patientöverlevnad var 86 procent. Det centrum med högst 1-års patientöverlevnad (90,5 procent) gjorde mindre än 25 levertransplantationer per år. Det som hade lägst 1-års patientöverlevnad (74 procent) gjorde 27 stycken. Motsvarande data för organöverlevnad var 80 procent med en spännvidd på 73,4 – 84 procent. Lägst 1-års organöverlevnad hade ett centrum som utförde 31 levertransplantationer per år medan det centrum som visade bästa resultatet gjorde 72. Totalt finns en svag negativ trend för relationen volym – resultat; dvs de med högre volym hade en svag tendens att ha lägre relativ risk för mortalitet och organsvikt. Som vid andra studier kan någon cut-off inte påvisas och det finns mycket bra resultat också hos centra med låg volym. Den svaga negativa trenden skapas främst av att centra med årlig volym i mitten av spektret har lite sämre resultat. Hepp et al., Rev Med Chile, 2002 (Chile) [8] En på spanska språket publicerad (med engelsk abstrakt) redogörelse för erfarenheter med levertransplantation i Chile från starten av det första programmet i landet. Man hade 1993–2001 gjort 51 transplantation på 44 patienter, dvs 5–6 patienter transplanterades årligen. Således är detta ett litet center. 1- och 5-årsöverlevnad 80 respektive 73 procent, de senaste 22 patienterna hade 91 procents 1-årsöverlevnad. Man sammanfattar att resultaten är goda och helt jämförbara med vad som redovisas från andra länder och större centra. Adam et al., Lancet, 2000 (Europa)[7] Baserat på det europeiska leverregistret, omfattande omkring 90 procent av de levertransplantationer som görs i Europa, har 12 olika riskfaktorer för postoperative död valts ut och studerats. Varför just dessa 12 faktorer valts ut förklaras inte med vetenskapliga eller andra argument. Bland de faktorer man valt ut ingår om centret gör färre än 25, mellan 25 och 90 eller fler än 90 levertransplantationer om året. Total 1-, 5- och 8-års överlevnad var 52, 41 respektive 38 procent hos de 1934 patienter som levertransplanterats 1968–87. Motsvarande siffror för de 22 089 patienter som transplanterades 1988–1997 var 76, 66 respektive 61 procent. Således är det en väsentlig förbättring i den senare kohorten, vilket bl a visar att äldre data inte är användbara i detta sammanhang. Frekvensen retransplantation, varav de allra flesta görs inom ett år, var dock högre i den senare perioden (13,7 procent mot 10,3 procent). Överlevnaden påverkades av

2008-10-22

7

flera faktorer som mottagarens ålder, grundsjukdom, graden av leversvikt och den kalla ischemitidens längd (mer eller mindre än 12 timmar). Centrumets volym påverkade också mortaliteten. Möjligheten att överleva 1 år var i hela materialet 76 procent. För de som transplanterades på ett centrum som gjorde < 25 ingrepp per år var denna chans 74 procent och vid center med > 90 ingrepp 79 procent. Chansen att överleva 5 år var vid centra av olika storlek 63, 65 respektive 70 procent. Studien bygger på ett stort patientmaterial från Europa. En vetenskaplig svaghet är att de antal operationer som utgör gränserna för de tre olika operationsvolymerna som jämförs, inte ställts upp som hypoteser före studien. De förefaller ha utfallit som ”best fit” då man statistiskt bearbetat materialet. Studien är 10 år gammal och visar mycket stora skillnader mellan den senast föregående 10-års perioden och tidigare. Det finns skäl att reflektera över om förändringar som skett därefter, dvs under de senaste 10 åren, gör det svårt att tillämpa resultaten idag. McMillan et al., J La State Med Soc, 1999 (USA) [10] Arbetet redogör för resultat från ett center i Shreveport, Louisiana, USA, som genomförde 122 levertransplantationer mellan 1991–1997; dvs i genomsnitt 17 per år. Resultaten har jämförts med nationella genomsnitt i registerdata. Det rapporterande centrumet hade 1-, 2- och 3-års leveröverlevnad på 76, 70 respektive 66 procent medan nationellt genomsnitt var 66, 62 respektive 62 procent. Motsvarande patientöverlevnad var 80, 80 och 75 procent jämfört med 75, 70 och 74 procent. Shreveports retransplantationsfrekvens var 8 procent jämfört med 10–20 procent nationellt. Primary graft non-function, dvs en tvingande orsak till snabb retransplantation, var i Shreveport 5 procent. Det nationella genomsnittet uppges vara 2–10 procent. Sammanfattningsvis konkluderas att ett litet centrum kan genomföra levertransplantationer framgångsrikt, vilket medger decentralisering av behandling av patienter med leversjukdom i slutstadier (end-stage liver disease). Banta et al., Int J Tech Assess in Health Care 1992 (Holland, Sverige) [16] Detta arbete är en litteraturgenomgång från den tidiga eran av levertransplantationer och inkluderar data publicerade på 1970- och 80-talet. Det kan diskuteras i vilken utsträckning dessa data är representativa för dagens situation. En publikation citeras som redovisar data från USA 1986. Enligt detta arbete har åtta centra som utför 2–3 levertransplantationer per månad likvärdiga resultat som ett centrum som utför fem per månad och likaledes likvärdiga resultat som fem centra vilka utför en levertransplantation per månad. Fjorton centra som genomför 1–8 levertransplantationer per år redovisade något sämre resultat. Författarna hävdar att ett centrums totala erfarenhet av organtransplantation är en viktig faktor då enheter med många organtransplantationer med större sannolikhet har erforderlig expertis inom klinisk immunologi. Således, ett centrum med stor volym njurtransplantationer och goda resultat har goda chanser att genomföra andra typer av organtransplantation med goda resultat även om volymen av sådana operationer är liten. Studie utanför ämnesområdet: McKiernan et al., Lancet, 2000 (UK, Irland) [9] Detta arbete studerar förekomsten av biliär atresi i UK och Irland. Man följde alla fall 1993 – 1995; 93 stycken. 91 opererades primärt (porto-enterostomy enligt Kasai). Behandlande enheter delades upp efter om de gjorde fler än fem operationer årligen eller inte. De som gjorde fler än fem operationer hade högre lyckandefrekvens men skillnaden var inte statistiskt signifikant. Trettio av dem som hade icke lyckad operation levertransplanterades. Överlevnad

2008-10-22

8

utan levertransplantation och total överlevnad var signifikant bättre för patienter som opererats på centra med fler än fem operationer per år. Hjärt- och lungtransplantationer Hollingsworth et al., BMC Health Services Research (Open Access), 2007 (USA) [18] Denna studie analyserar sjukhusens benägenhet att följa Medicare’s volymkrav (minimum 12 operationer per år för hjärta och lever, respektive 10 för lungor) för transplantationer som en funktion av Medicare’s täckningsgrad. Man jämförde mortalitet (”in-hospital death”) mellan de sjukhus som följde volymkraven med dem som inte gjorde det. Analysen gjordes på NIS-data 1993–2003 (data av samma typ som det svenska Patientregistret) med bl.a. 3530 hjärttransplantationer och 1880 lungtransplantationer. För hjärttransplantationer följde 40 av 100 sjukhus volymkraven, för lungtransplantationer 26 av 66. Med de arbiträra gränserna 12, respektive 10 ingrepp per år, kan något tröskelvärde för acceptabel mortalitet inte fås fram. Varken för hjärt- eller för lungtransplantationerna fanns någon skillnad i mortalitet mellan de sjukhus som uppfyllde volymkraven och dem som inte gjorde det. Möjligheten av ett typ-II-fel noterades. Dudley et al., JAMA, 2000 (USA) [13] Studien undersöker frekvensen av ”Avoidable deaths”. I studien utgår man från två referenser från 1994–1995 som undersöker hjärttransplantationer. Där identifierades åtta operationer per år som tröskel för lägre mortalitet – OR 2.06 (1.69-2.50). Detta kriterium applicerades på sjukhus i Kalifornien 1997 där 8 procent (21 stycken) av hjärttransplantationerna skedde på fyra lågvolymsjukhus. Man fann dock inget dödsfall på något av dessa sjukhus. Woods et al., Health Services Research, 1992 (USA) [15] I studien gjordes komplexa modellberäkningar utifrån 71 konsekutiva hjärttransplantationer vid en klinik. Lägre kostnad per operation över tid tolkades som lägre kostnad ju mer man lärde sig - ”learning-cost”. Detta anfördes som ett argument för centralisering (”regionalization”) utan att några tröskelvärden angavs. Studien kan inte anses ge någon ledning i frågan om volym – resultat. Gangahar et al., Nebraska Med J, 1991 (USA) [14] Artikeln redovisar de tio första hjärttransplantationerna från ett sjukhus i staten Nebraska. Operationerna gjordes under ett år. Alla överlevde minst två år; nio överlevde i tre år. Njurinsufficiens var en vanlig postoperativ komplikation (med all sannolikhet sekundär till immunsupprimerande terapi). Sjukhuset fortsatte sedan med 6–10 transplantationer per år. Taioli et al., Transplantation Proceedings, 2005 (Italien) [17] Nationella data 2000–2002 från Italien för njur-, lever- och hjärttransplantationer enligt krav från en ny transplantationslag 1999. Hjärttransplantationer gjordes vid 16 enheter varav sex gjorde färre än åtta per år. Ettårsöverlevnaden var 83,9 procent. Ingen signifikant negativ korrelation fanns mellan volym och mortalitet även om några sjukhus med låg volym hade en RR på 2–3.

2008-10-22

9

Referenser 1. www.ishlt.org

2. Personligt meddelande Hans Lidén, Sahlgrenska sjukhuset.

3. Burton CM, Milman N, Carlsen J, Arendrup H, Eliasen K, Andersen CB, et al. The Copenhagen National Lung Transplant Group: survival after single lung, double lung, and heart-lung transplantation. J Heart Lung Transplant. 2005;24:1834-43.

4. www.scandiatransplant.org

5. www.eurotransplant.nl

6. Personligt meddelande Göran Dellgren, Karolinska sjukhuset.

7. Adam R, Cailliez V, Majno P, Karam V, McMaster P, Caine RY, et al. Normalised intrinsic mortality risk in liver transplantation: European Liver Transplant Registry study. Lancet. 2000;356:621-7.

8. Hepp J, Rios H, Suarez L, Zaror M, Quiroga M, Rodriguez G, et al. [Liver transplantation in adults: a caseload from Clinica Alemana de Santiago, Chile]. Rev Med Chil. 2002;130:779-86.

9. McKiernan PJ, Baker AJ, Kelly DA. The frequency and outcome of biliary atresia in the UK and Ireland. Lancet. 2000;355:25-9.

10. McMillan RW, Uppot R, Zibari GB, Aultman DF, Dies DF, McDonald JC. Can low volume liver transplant centers be successful? The Regional Transplant Center of Willis-Knighton & Louisiana State University Medical Center. The first 120 liver transplants. J La State Med Soc. 1999;151:367-72.

11. Nieuwenhuijs VB, Chen JW, John L, Ring J, Harley H, Dolan PM, et al. Liver transplantation: a small-volume unit experience. ANZ J Surg. 2008;78:128-33.

12. Serinet MO, Broue P, Jacquemin E, Lachaux A, Sarles J, Gottrand F, et al. Management of patients with biliary atresia in France: results of a decentralized policy 1986-2002. Hepatology. 2006;44:75-84.

13. Dudley RA, Johansen KL, Brand R, Rennie DJ, Milstein A. Selective referral to high-volume hospitals: estimating potentially avoidable deaths. JAMA. 2000;283:1159-66.

14. Gangahar DM, Liggett SP, Carveth SW, Reese HE, Breiner MA, Hedderich GS, et al. Cardiac transplantation--first year experience in a community hospital: a three year follow-up. Nebr Med J. 1991;76:2-7.

15. Woods JR, Saywell RM, Jr., Nyhuis AW, Jay SJ, Lohrman RG, Halbrook HG. The learning curve and the cost of heart transplantation. Health Serv Res. 1992;27:219-38.

16. Banta HD, Engel GL, Schersten T. Volume and outcome of organ transplantation. Int J Technol Assess Health Care. 1992;8:490-505.

17. Taioli E, Venettoni S, Pretagostini R, Roggero S, Scalamogna M, Mattuchi DA, et al. Quality evaluation of solid organ transplant in Italy for the period 2000 to 2002 data from the national transplant center. Transplant Proc 2005;37:4163-9.

18. Hollingsworth JM, Krein SL, Miller DC, DeMonner S, Hollenbeck BK. Payer leverage and hospital compliance with a benchmark: a population-based observational study. BMC Health Services Research 2007;18:112.

2008-10-22

10

Arbetsgrupp Thomas Troëng, docent, Karlskrona Ulf Haglund, professor, Uppsala Susanna Axelsson, projektledare, SBU Jonas Lindblom, ansvarig för litteratursökning, SBU Ewalotte Ränzlöv, projektsekreterare, SBU

Bilaga 5. Yttrande från Svensk Transplantationsförening

101

102

Yttrande till Socialstyrelsens förslag att hjärt- och lungtransplantationer skall klassas som rikssjukvård. Svensk Transplantationsförening (ST) utgör en sammanslutning av läkare från olika specialiteter med kliniskt och vetenskapligt intresse för transplantation av främmande organ och vävnader och är en sektion inom Svenska Läkaresällskapet. ST är en obunden förening med lång och bred erfarenhet av organ- och vävnadstransplantation och har inga egenintressen i vem eller var transplantationer skall utföras. Föreningen har dock ett starkt intresse i att främja klinisk och vetenskaplig transplantationsaktivitet. Socialstyrelsen har inbjudit ST att yttra sig om förslaget att hjärt- och lungtransplantationer skall klassas som rikssjukvård. ST har i tidigare kommunikation, såväl skriftligt som muntligt, begärt att få ta del av underlagen till utredningsförslaget men blivit nekade detta. Vi har därmed inte beretts möjlighet att bedöma om alla relevanta sakfrågor har tagits med i underlagen och att de slutsatser man drar överensstämmer med styrelsens uppfattning. Det har även påverkat våra möjligheter att föra en saklig diskussion i Styrelsen och vi ställer oss frågande till om Rikssjukvårdsnämnden mot bakgrund av bristande underlag kan fatta beslut i frågan. I Styrelsen råder det olika uppfattningar om hjärt- och lungtransplantationer skall klassas som rikssjukvård eller inte. Vissa styrelsemedlemmar anser att denna typ av vård mår bäst av att centraliseras till ett eller 2 centra då den faller under begreppet högspecialiserad sjukvård, definierad som forskningsnära, nyskapande, modern och investerings– och resurstung. Som en följd av detta menar man att hjärt- och lungtransplantationer bör klassas som rikssjukvård. Andra styrelsemedlemmar menar att man i första hand bör fästa avseende vid syftena med att inrätta rikssjukvård och beakta vad det kan få för konsekvenser. Syftet med rikssjukvård är att;

• ge en hög vårdkvalitet • säkerställa en effektiv resursanvändning

Hjärt- och lungtransplantationer bedrivs idag på tre centra i Sverige, alla med hög vårdkvalitet. Ur den aspekten finns således ingen anledning att klassa hjärt- och lungtransplantationer som rikssjukvård. Frågan om effektiv resursanvändning kan inte entydigt besvaras då den är komplex och tillräckliga underlag saknas. Effektivitetssynergier, eller brist på synergier, är beroende av de lokala förutsättningarna och samarbete med angränsande verksamheter både inom och utanför de sjukhus som utför själva transplantationen. Bäst lämpad att avgöra om god effektivitet kan uppnås är den huvudman som i priskonkurrens vill ta på sig ansvaret att utföra hjärt- och lungtransplantationer med god kvalitet. Krav bör då ställas på att huvudmannen dokumenterar vårdkvaliteten och att den granskas.

Med beaktande av syftet att inrätta rikssjukvård finner dessa styrelsemedlemmar att det i dagsläget inte finns några övertygande skäl till att klassificera hjärt- och lungtransplantationer som rikssjukvård. Man menar dock att en centralisering leder till bristande konkurrens och ökad sårbarhet, vilket får konsekvenser på effektivitet och utveckling med påverkan av vårdkvalitet. Ledstjärnan för utvecklingen inom transplantationsområdet har varit stark motiverade personer och inte centralstyrning. Exempelvis gjordes den första hjärttransplantationen av Dr. Christiaan Barnard i Kapstaden 1967 och inte vid ett etablerat transplantationscenter. Andra kännetecken för utveckling har varit att nya tekniker och landvinningar inom området har haft sitt ursprung utanför ett transplantationscenter och att transplantationsaktiviteter har byggts upp och trappats ner på olika center över tiden, oftast beroende på enskilda personers engagemang. Exempelvis har man i Sverige börjat med hjärttransplantationer i Stockholm för så sent som för 8 år sedan. Vidare var Stockholm pionjär inom pankreastransplantationer men den verksamheten är nu närmast vilande och den största aktiviteten är i Uppsala. Inom pankreastransplantation har vi också ett exempel på att utvecklingen av ö-cellstransplantationer huvudsakligen har skett vid institutionerna för cellbiologi och klinisk immunologi och inte på ett kirurgiskt centrum. Även denna utveckling i Sverige har varit starkt personbunden. Transplantationskirurgi är en sårbar verksamhet, då den är en komplex och multidisciplinär verksamhet där resultaten är strakt beroende av den svagaste länken i kedjan. Bortfall av resurser och nyckelpersoner i kedjan får därför snabba och påtagliga konsekvenser för verksamheten, men indirekt även för andra delar i vård kedjan. Exempelvis påverkar en dåligt fungerande organdonation inte bara hjärt- och lungtransplantationer utan alla typer av transplantationer och ett utbrott av infektioner med multiresistenta bakterier på ett transplantationscentrum inte bara en typ av organtransplantationer. Till detta kommer att återskapa en verksamhet som har lagts ner är både svårt, dyrt och tidskrävande. Mot bakgrund av ovanstående resonemang finner några styrelsemedlemmar att det inte finns några entydiga och säkra fördelar med avseende på hög vårdkvalitet och effektiv resursanvändning. Däremot ökar det sårbarheten och kan vara hämmande för utvecklingen och att hjärt- och lungtransplantationer därför inte skall klassas som rikssjukvård. För svensk Transplantationsförening Jonas Wadström, Ordförande