Low-Dose Aspirin for the Primary Prevention of Low-Dose Aspirin for the Primary Prevention of Atherosclerotic Events in Patients Atherosclerotic Events in Patients With With Type 2 Diabetes Type 2 Diabetes A Randomized Controlled TrialA Randomized Controlled Trial

Hisao Ogawa, MD, PhDHisao Ogawa, MD, PhDDepartment of Cardiovascular Medicine Graduate School of Medical SciencesDepartment of Cardiovascular Medicine Graduate School of Medical Sciences

Kumamoto University Kumamoto University Kumamoto, JapanKumamoto, Japan

นสนส..ภภ.. ศิ�ริ�นภา โคตริจั�นทริ� ศิ�ริ�นภา โคตริจั�นทริ�นสนส..ภภ.. อมริริ�ตน� เต�มวงษ์� อมริริ�ตน� เต�มวงษ์�นศิภนศิภ.. ว�ชากริ เก��อก�อยอด ว�ชากริ เก��อก�อยอด

Ambulatory careAmbulatory care

OutlineOutline

• ที่��มาและความสำ�าค ญที่��มาและความสำ�าค ญ

• ขั้ �นตอนการเล�อกงานว�จั ยขั้ �นตอนการเล�อกงานว�จั ย

• AbstractAbstract

• BackgroundBackground

• MethodMethod

• ResultsResults

• CommentComment

ท��มาและความส"าค�ญท��มาและความส"าค�ญ

• ปั%จัจั&บั�นม�การิใช) ปั%จัจั&บั�นม�การิใช) Aspirin Aspirin เพื่��อปั+องก�น เพื่��อปั+องก�นAtheroscleroticAtherosclerotic ในผู้-)ปั.วยเบัาหวานชน�ดท�� ในผู้-)ปั.วยเบัาหวานชน�ดท�� 2 2 จั"านวนมากจั"านวนมาก

• การิใช) การิใช) Aspirin Aspirin ขนาดต"�าสามาริถปั+องก�นการิเก�ด ขนาดต"�าสามาริถปั+องก�นการิเก�ด Atherosclerotic Atherosclerotic ในผู้-)ปั.วยเบัาหวานได)หริ�อไม�ในผู้-)ปั.วยเบัาหวานได)หริ�อไม�??

ข��นตอนการิเล�อกงานว�จั�ยข��นตอนการิเล�อกงานว�จั�ย

•MeSH: MeSH:

•Aspirin,Aspirin,

•Diabetes Diabetes mellitus,mellitus,

•AtheroscleroticAtherosclerotic

•Total paperTotal paper

•6 trial6 trial

Limit :Limit :

EnglishEnglish

Impact factor = 31.7Impact factor = 31.7 JAMA, November 12, 2008—Vol 300, No. 18JAMA, November 12, 2008—Vol 300, No. 18

AuthorAuthor

Hisao Ogawa, MD, PhDHisao Ogawa, MD, PhD Department of Cardiovascular Medicine Graduate School of Department of Cardiovascular Medicine Graduate School of

Medical Sciences,Medical Sciences, Kumamoto University, Kumamoto, Japan Kumamoto University, Kumamoto, Japan

CoauthorsCoauthors

Masafumi Nakayama, Takeshi Morimoto, Shiro Masafumi Nakayama, Takeshi Morimoto, Shiro Uemura, Masao Kanauchi, Naofumi Doi, Hideaki Uemura, Masao Kanauchi, Naofumi Doi, Hideaki Jinnouchi, Seigo Sugiyama, Yoshihiko SaitoJinnouchi, Seigo Sugiyama, Yoshihiko Saito

Financial DisclosuresFinancial Disclosures

• Grant support for JPAD from Ministry of Health, Labour and Welfare Grant support for JPAD from Ministry of Health, Labour and Welfare (Japan)(Japan)

• Grant support from Astellas, AstraZeneca, Banyu, Bayer Yakuhin, Grant support from Astellas, AstraZeneca, Banyu, Bayer Yakuhin, Boehringer lngelheim, Cathex, Chugai, Daiichi Sankyo, Dainippon Boehringer lngelheim, Cathex, Chugai, Daiichi Sankyo, Dainippon Sumitomo, Eisai, Get Bros., Guidant Japan, Japan Lifeline, Kaken, Kissei, Sumitomo, Eisai, Get Bros., Guidant Japan, Japan Lifeline, Kaken, Kissei, Kowa, Kyowa Hakko, Mitsubishi Tanabe, Mochida, Nihon Kohden, Nihon Kowa, Kyowa Hakko, Mitsubishi Tanabe, Mochida, Nihon Kohden, Nihon Schering, Novartis, Otsuka, Pfizer, Pharmacia, Sankyo, Sanofi-Aventis, Schering, Novartis, Otsuka, Pfizer, Pharmacia, Sankyo, Sanofi-Aventis, Sanwa Kagaku Kenkyusho, Schering-Plough, Sionogi, Sumitomo, Taisho Sanwa Kagaku Kenkyusho, Schering-Plough, Sionogi, Sumitomo, Taisho Toyama, Takeda, Mitsubishi Tanabe, Teijin, Toa Eiyo, Torii, Toyama, Tyco Toyama, Takeda, Mitsubishi Tanabe, Teijin, Toa Eiyo, Torii, Toyama, Tyco Healthcare Japan, Vitatron Japan, Zeria, Novo Nordisk, Higo Foundation Healthcare Japan, Vitatron Japan, Zeria, Novo Nordisk, Higo Foundation for Promotion of Medical Education and Research, Japan Foundation of for Promotion of Medical Education and Research, Japan Foundation of Applied Enzymology, Japan Heart Foundation, Japanese Society of Applied Enzymology, Japan Heart Foundation, Japanese Society of Interventional Cardiology, Kimura Memorial Heart Foundation, Kumamoto Interventional Cardiology, Kimura Memorial Heart Foundation, Kumamoto Medical Society, Smoking Research Foundation and Takeda Science Medical Society, Smoking Research Foundation and Takeda Science Foundation for the past 5 years. No other potential conflict of interest Foundation for the past 5 years. No other potential conflict of interest relevant to this study was reported. relevant to this study was reported.

ช��อเส�ยงของวาริสาริท��ต�พื่�มพื่�บัทความช��อเส�ยงของวาริสาริท��ต�พื่�มพื่�บัทความ ด�งกล�าวเปั3นอย�างไริ ม�คณะกริริมการิท�� ด�งกล�าวเปั3นอย�างไริ ม�คณะกริริมการิท��

ม�ความริ-) ความสามาริถเหมาะสมท"าการิ ม�ความริ-) ความสามาริถเหมาะสมท"าการิปัริะเม�นทางว�ชาการิหริ�อไม�ปัริะเม�นทางว�ชาการิหริ�อไม�

• ม�ความเหมาะสำม เน��องจัากบที่ความต�พิ�มพิ�ในวารสำาร ม�ความเหมาะสำม เน��องจัากบที่ความต�พิ�มพิ�ในวารสำารJournal of American Medical Association Journal of American Medical Association (JAMA) (JAMA) ซึ่"�งเป็$นวารสำารที่��ม�ชื่��อเสำ�ยงและเป็$นที่��ซึ่"�งเป็$นวารสำารที่��ม�ชื่��อเสำ�ยงและเป็$นที่��ยอมร บแพิร&หลายยอมร บแพิร&หลาย

11

ช��อของบัทความ ม�การิส��อความหมายไปั ช��อของบัทความ ม�การิส��อความหมายไปั ในท"านองเด�ยวก�นก�บับัทความหริ�อไม� ผู้-) ในท"านองเด�ยวก�นก�บับัทความหริ�อไม� ผู้-)

เข�ยนม�การิแสดงอคต�หริ�อไม�เข�ยนม�การิแสดงอคต�หริ�อไม�

• ชื่��อบที่ความม�ความเอนเอ�ยง อาจัที่�าให'ผู้)'อ&านเขั้'าใจัว&า ชื่��อบที่ความม�ความเอนเอ�ยง อาจัที่�าให'ผู้)'อ&านเขั้'าใจัว&า การใชื่' การใชื่' low-dose aspirin low-dose aspirin สำามารถป็+องก นการเก�ด สำามารถป็+องก นการเก�ด

Atherosclerosis Atherosclerosis ได'ได'

22Low-Dose Aspirin for the Primary Prevention of Low-Dose Aspirin for the Primary Prevention of Atherosclerotic Events in Patients Atherosclerotic Events in Patients With With Type 2 Diabetes Type 2 Diabetes A Randomized Controlled TrialA Randomized Controlled Trial

ค&ณสมบั�ต�ของผู้-)ท"าการิว�จั�ย เหมาะสมท�� ค&ณสมบั�ต�ของผู้-)ท"าการิว�จั�ย เหมาะสมท��จัะด"าเน�นการิศิ5กษ์าเช�งทดลองทางจัะด"าเน�นการิศิ5กษ์าเช�งทดลองทาง

คล�น�กเริ��องด�งกล�าวหริ�อไม�คล�น�กเริ��องด�งกล�าวหริ�อไม�

Hisao Ogawa, MD, PhDHisao Ogawa, MD, PhD Department of Cardiovascular Medicine Graduate School of Department of Cardiovascular Medicine Graduate School of

Medical Sciences,Medical Sciences, Kumamoto University, Kumamoto, Kumamoto University, Kumamoto, JapanJapan

33

ผู้)'แต&งม�ความเชื่��ยวชื่าญด'าน ผู้)'แต&งม�ความเชื่��ยวชื่าญด'าน CardiovascularCardiovascular

ผู้-)สน�บัสน&นค�าใช)จั�ายในการิศิ5กษ์าค�อผู้-)สน�บัสน&นค�าใช)จั�ายในการิศิ5กษ์าค�อ หน�วยงานใด ม�ส�วนท��ท"าให)เก�ดอคต�ต�อ หน�วยงานใด ม�ส�วนท��ท"าให)เก�ดอคต�ต�อ

ผู้ลการิศิ5กษ์าหริ�อไม�ผู้ลการิศิ5กษ์าหริ�อไม�44

Financial Disclosures:Financial Disclosures:

• Grant support for JPAD from Ministry of Health, Labour and Welfare (Japan)Grant support for JPAD from Ministry of Health, Labour and Welfare (Japan)

• Grant support from Astellas, AstraZeneca, Banyu, Bayer Yakuhin, Boehringer Grant support from Astellas, AstraZeneca, Banyu, Bayer Yakuhin, Boehringer lngelheim, Cathex, Chugai, Daiichi Sankyo, Dainippon Sumitomo, Eisai, Get lngelheim, Cathex, Chugai, Daiichi Sankyo, Dainippon Sumitomo, Eisai, Get Bros., Guidant Japan, Japan Lifeline, Kaken, Kissei, Kowa, Kyowa Hakko, Bros., Guidant Japan, Japan Lifeline, Kaken, Kissei, Kowa, Kyowa Hakko, Mitsubishi Tanabe, Mochida, Nihon Kohden, Nihon Schering, Novartis, Otsuka, Mitsubishi Tanabe, Mochida, Nihon Kohden, Nihon Schering, Novartis, Otsuka, Pfizer, Pharmacia, Sankyo, Sanofi-Aventis etc.Pfizer, Pharmacia, Sankyo, Sanofi-Aventis etc.

• ไม�น�าจัะก�อให)เก�ดอคต�ต�อผู้ลการิศิ5กษ์า เน��องจัากม� ไม�น�าจัะก�อให)เก�ดอคต�ต�อผู้ลการิศิ5กษ์า เน��องจัากม� หน�วยงานท��สน�บัสน&นท��งภาคริ�ฐและเอกชน อ�กท��งยา หน�วยงานท��สน�บัสน&นท��งภาคริ�ฐและเอกชน อ�กท��งยา

Aspirin Aspirin ไม�ใช�ยาใหม�ท��จัะเก�ดผู้ลปัริะโยชน�แก�บัริ�ษ์�ทผู้-)ไม�ใช�ยาใหม�ท��จัะเก�ดผู้ลปัริะโยชน�แก�บัริ�ษ์�ทผู้-)ผู้ล�ตผู้ล�ต

บัทค�ดย�อคริอบัคล&มห�วข)อ บัทค�ดย�อคริอบัคล&มห�วข)อ Objective, Study design, Objective, Study design, Setting, Patients, Intervention, Main outcome Setting, Patients, Intervention, Main outcome

measures, Results and Conclusion measures, Results and Conclusion หริ�อไม�หริ�อไม�77

BackgroundBackground

• Risk of CV events is increased from 2- to 4-fold in Risk of CV events is increased from 2- to 4-fold in type 2 diabetestype 2 diabetes

• Aspirin is recommended for primary prevention in Aspirin is recommended for primary prevention in patients with type 2 diabetes in many guidelines, patients with type 2 diabetes in many guidelines, including ADAincluding ADA

BackgroundBackground

• In subgroups with diabetes did In subgroups with diabetes did not demonstrate a not demonstrate a significant significant effecteffect on reducing vascular events on reducing vascular events because they were because they were underpowered.underpowered.

• This trial was undertaken to examine the efficacy of This trial was undertaken to examine the efficacy of low-dose aspirin therapy for the primary prevention of low-dose aspirin therapy for the primary prevention of atherosclerotic events in patients with type 2 atherosclerotic events in patients with type 2 diabetes.diabetes.

บัทความด�งกล�าวม�การิอ)างอ�งถ5งบัทความอ��นๆ ท�� บัทความด�งกล�าวม�การิอ)างอ�งถ5งบัทความอ��นๆ ท�� เปั3นท��ยอมริ�บัก�นท��วไปัทางการิแพื่ทย�หริ�อไม� และม� เปั3นท��ยอมริ�บัก�นท��วไปัทางการิแพื่ทย�หริ�อไม� และม�

การิอ)างอ�งถ5งบัทความส"าค�ญเก��ยวก�บัเริ��องด�งกล�าวการิอ)างอ�งถ5งบัทความส"าค�ญเก��ยวก�บัเริ��องด�งกล�าวท��เพื่��งได)ริ�บัการิต�พื่�มพื่�ล�าส&ดหริ�อไม�ท��เพื่��งได)ริ�บัการิต�พื่�มพื่�ล�าส&ดหริ�อไม�

66

• ม�การอ'างอ�งถ"งม�การอ'างอ�งถ"ง Guideline Guideline ขั้อง ขั้อง ADA 2003 ADA 2003 ซึ่"�งซึ่"�ง แนะน�าให'ใชื่' แนะน�าให'ใชื่' aspirin aspirin เป็$น เป็$น primary prevention primary prevention ในใน

ผู้)'ป็.วยเบาหวานที่��ม�ป็/จัจั ยเสำ��ยงต&อโรคหลอดเล�อดผู้)'ป็.วยเบาหวานที่��ม�ป็/จัจั ยเสำ��ยงต&อโรคหลอดเล�อด ห วใจั และม�อ�กหลาย ห วใจั และม�อ�กหลาย Guideline Guideline ที่��กล&าวถ"งการใชื่' ที่��กล&าวถ"งการใชื่'

aspirin aspirin เป็$น เป็$น primary prevention primary prevention ในผู้)'ป็.วยเบาในผู้)'ป็.วยเบาหวานหวาน ซึ่"�งต�พิ�มพิ�ในป็1 ซึ่"�งต�พิ�มพิ�ในป็1 2002-20082002-2008

ม�การิกล�าวโดยย�อถ5งผู้ลการิศิ5กษ์าท��ได)ม�การิด"าเน�นม�การิกล�าวโดยย�อถ5งผู้ลการิศิ5กษ์าท��ได)ม�การิด"าเน�น การิศิ5กษ์ามาก�อนหริ�อไม� ม�การิกล�าวถ5งสาเหต&ของ การิศิ5กษ์ามาก�อนหริ�อไม� ม�การิกล�าวถ5งสาเหต&ของ

การิจั�ดท"าการิศิ5กษ์าคริ��งน��หริ�อไม�การิจั�ดท"าการิศิ5กษ์าคริ��งน��หริ�อไม�88

• ม�การกล&าวถ"งขั้'อจั�าก ดขั้องการศึ"กษาก&อนหน'า ที่��ให' ม�การกล&าวถ"งขั้'อจั�าก ดขั้องการศึ"กษาก&อนหน'า ที่��ให' ผู้ลการศึ"กษาไม&แตกต&างก นระหว&างการใชื่' ผู้ลการศึ"กษาไม&แตกต&างก นระหว&างการใชื่' low-low-

dose aspirin dose aspirin ในการป็+องก นการเก�ด ในการป็+องก นการเก�ดatherosclerosis atherosclerosis เน��องจัากม� เน��องจัากม� power power ไม&เพิ�ยงพิอไม&เพิ�ยงพิอ

• สำาเหต4ขั้องการจั ดที่�าการศึ"กษาคร �งน�� เน��องจัาก สำาเหต4ขั้องการจั ดที่�าการศึ"กษาคร �งน�� เน��องจัากหลายหลาย Guideline Guideline แนะน�าการใชื่' แนะน�าการใชื่' aspirin aspirin เป็$น เป็$นprimary primary และ และ secondary prevention secondary prevention ซึ่"�งขั้'อม)ลซึ่"�งขั้'อม)ล

การศึ"กษาที่างคล�น�กขั้องการใชื่' การศึ"กษาที่างคล�น�กขั้องการใชื่' aspirin aspirin เป็$น เป็$นprimary prevention primary prevention ย งม�จั�าก ดย งม�จั�าก ด

ม�การิกล�าวถ5งสมมต�ฐานหริ�อว�ตถ&ปัริะสงค�ของการิม�การิกล�าวถ5งสมมต�ฐานหริ�อว�ตถ&ปัริะสงค�ของการิศิ5กษ์าอย�างช�ดเจันหริ�อไม�ศิ5กษ์าอย�างช�ดเจันหริ�อไม�99

• ว ตถ4ป็ระสำงค�ขั้องการศึ"กษาน��ค�อ เพิ��อ ว ตถ4ป็ระสำงค�ขั้องการศึ"กษาน��ค�อ เพิ��อ ศึ"กษาป็ระสำ�ที่ธิ�ภาพิขั้อง ศึ"กษาป็ระสำ�ที่ธิ�ภาพิขั้อง low-dose low-dose

aspirin aspirin ในการป็+องก นการเก�ด ในการป็+องก นการเก�ดatherosclerosis atherosclerosis ในผู้)'ป็.วยเบาหวานชื่น�ดในผู้)'ป็.วยเบาหวานชื่น�ด

ที่�� ที่�� 22

MethodMethod

• Design: Prospective, randomized, open-label, controlled Design: Prospective, randomized, open-label, controlled trial with blinded end point assessmenttrial with blinded end point assessment

– 163 institutions in Japan from December 2002 to May 163 institutions in Japan from December 2002 to May 2005 with follow-up to April 20082005 with follow-up to April 2008

– The institutional review board at each participating The institutional review board at each participating hospital approved this trial, and written informed hospital approved this trial, and written informed consent was obtained from each patient.consent was obtained from each patient.

Trial PopulationTrial Population• Inclusion Criteria: Inclusion Criteria: Type 2 diabetes between ages 30 and 85 yearsType 2 diabetes between ages 30 and 85 years

• Exclusion Criteria: Exclusion Criteria:

– electrocardiographic changeselectrocardiographic changes

– a history of coronary heart disease confirmed by coronary a history of coronary heart disease confirmed by coronary angiography angiography

– a history of cerebrovascular diseasea history of cerebrovascular disease

– a history of arteriosclerotic diseasea history of arteriosclerotic disease

– atrial fibrillationatrial fibrillation

– pregnancypregnancy

– use of antiplatelet or antithrombotic therapy,use of antiplatelet or antithrombotic therapy,

– a history of severe gastric or duodenal ulcera history of severe gastric or duodenal ulcer

– severe renal and liver dysfunctionsevere renal and liver dysfunction

– allergy to aspirin.allergy to aspirin.

Trial ProtocolTrial Protocol• Enrolled patients were randomly assigned to Enrolled patients were randomly assigned to the aspirin group the aspirin group (81 (81

mg or 100 mg of aspirin OD) or mg or 100 mg of aspirin OD) or the nonaspirin group the nonaspirin group by nonstratified by nonstratified randomization from a random number table.randomization from a random number table.

• Follow-up visits were scheduled every 2 weeks for patients seen in a Follow-up visits were scheduled every 2 weeks for patients seen in a clinic setting and every 4weeks for patients seen in a hospital setting.clinic setting and every 4weeks for patients seen in a hospital setting.

• Data for patients who were lost to follow-up were included at the day of Data for patients who were lost to follow-up were included at the day of last follow-up. last follow-up.

• Patients in the non aspirin group were also allowed to use Patients in the non aspirin group were also allowed to use antiplatelet/thrombotic therapy, including aspirin, if needed.antiplatelet/thrombotic therapy, including aspirin, if needed.

End PointsEnd Points• Primary end pointPrimary end point: any atherosclerotic event: any atherosclerotic event

– death from coronary, cerebrovascular, and aortic causesdeath from coronary, cerebrovascular, and aortic causes

– nonfatal acute myocardial infarctionnonfatal acute myocardial infarction

– unstable anginaunstable angina

– newly developed exertional anginanewly developed exertional angina

– nonfatal ischemic and hemorrhagic strokenonfatal ischemic and hemorrhagic stroke

– transient ischemic attacktransient ischemic attack

– nonfatal aortic and peripheral vascular diseasenonfatal aortic and peripheral vascular disease

• Secondary end pointsSecondary end points: Each primary end point and combinations : Each primary end point and combinations of primary end points and death from of primary end points and death from any causeany cause

• Adverse events Adverse events analyzed included gastrointestinal events and any analyzed included gastrointestinal events and any hemorrhagic events other than hemorrhagic strokehemorrhagic events other than hemorrhagic stroke

Sample size calculationSample size calculation

• The incidence of cardiovascular death The incidence of cardiovascular death 7.57.5, myocardial infarction , myocardial infarction 7.57.5, , and cerebrovascular events and cerebrovascular events 8.08.0 events events per 1000 patients-per 1000 patients-year year (Hisayama-cho study and Funagata study).(Hisayama-cho study and Funagata study).

• The atherosclerotic events, including peripheral arterial disease, was The atherosclerotic events, including peripheral arterial disease, was suggested to be suggested to be 33 times (HOT study). times (HOT study).

• Discounted 25% of the estimated 69 events that were expected to Discounted 25% of the estimated 69 events that were expected to occur and estimated that 52 events occur and estimated that 52 events per 1000 patients-per 1000 patients-year.year.

Sample size calculationSample size calculation

• Based on a 2-sided Based on a 2-sided αα level of .05, a power of 0.95, an level of .05, a power of 0.95, an enrollment period of 2 years, and a follow-up period of enrollment period of 2 years, and a follow-up period of 3 years after the last enrollment.3 years after the last enrollment.

• We estimated that We estimated that 2450 patients 2450 patients would need to be would need to be enrolled to detect a 30% relative risk reduction for an enrolled to detect a 30% relative risk reduction for an occurrence of atherosclerotic disease by aspirin.occurrence of atherosclerotic disease by aspirin.

Statistical AnalysesStatistical Analyses• Efficacy comparisons were performed on the basis of Efficacy comparisons were performed on the basis of time to the time to the

first eventfirst event, according to the , according to the intention-to-treatintention-to-treat principle. principle.

• Safety analyses were performed on data from all enrolled patients. Safety analyses were performed on data from all enrolled patients.

• Following the Following the descriptive statisticsdescriptive statistics, cumulative incidences of , cumulative incidences of primary and secondary end points were estimated by the primary and secondary end points were estimated by the Kaplan-Kaplan-Meier method Meier method and differences between groups were assessed with and differences between groups were assessed with the the log-rank test.log-rank test.

• We used the We used the Cox proportional hazards model Cox proportional hazards model to estimate hazard to estimate hazard ratios (HRs) of aspirin use along with 95% confidence intervals (CIs). ratios (HRs) of aspirin use along with 95% confidence intervals (CIs).

• We used We used the x2 test or Fisher exact test the x2 test or Fisher exact test to evaluate adverse to evaluate adverse events.events.

Statistical AnalysesStatistical Analyses

• We also conducted We also conducted subgroup analyses subgroup analyses for predetermined for predetermined subgroupssubgroups

• Using Using the Cox proportional hazard modelthe Cox proportional hazard model

• P values of less than .05 were considered P values of less than .05 were considered statistically significant. statistically significant.

สถานท��ท��ท"าการิศิ5กษ์าเหมาะสมหริ�อไม�สถานท��ท��ท"าการิศิ5กษ์าเหมาะสมหริ�อไม�55

• เหมาะสำม ม�การที่�าใน เหมาะสำม ม�การที่�าใน 163 163 สำถาบ นที่��แตกสำถาบ นที่��แตก ต&างก นในป็ระเที่ศึญ��ป็4.น ซึ่"�งม�ความหลาก ต&างก นในป็ระเที่ศึญ��ป็4.น ซึ่"�งม�ความหลาก

หลาย ที่�าให'น�าขั้'อม)ลมาว�เคราะห�ได'อย&าง หลาย ที่�าให'น�าขั้'อม)ลมาว�เคราะห�ได'อย&างครอบคล4มครอบคล4ม

ริ-ปัแบับัของว�ธี�ท"าการิศิ5กษ์า ริ-ปัแบับัของว�ธี�ท"าการิศิ5กษ์า (Study design) (Study design) เหมาะสมก�บัสมมต�ฐานหริ�อไม� ม�จัริ�ยธีริริมหริ�อไม� เหมาะสมก�บัสมมต�ฐานหริ�อไม� ม�จัริ�ยธีริริมหริ�อไม�1010

• เป็$นการศึ"กษาแบบ เป็$นการศึ"กษาแบบ Prospective, Prospective, randomized, open-label, controlled trial randomized, open-label, controlled trial with blinded end point assessmentwith blinded end point assessment เหมาะเหมาะ

สำม เพิราะการศึ"กษาน��เป็$นการศึ"กษาป็ระสำ�ที่ธิ�ภาพิ สำม เพิราะการศึ"กษาน��เป็$นการศึ"กษาป็ระสำ�ที่ธิ�ภาพิ ยา จั"งควรศึ"กษาแบบ ยา จั"งควรศึ"กษาแบบ RCT RCT

• การศึ"กษาน��ให'ผู้)'ป็.วยลงชื่��อย�นยอมเขั้'าร&วมการการศึ"กษาน��ให'ผู้)'ป็.วยลงชื่��อย�นยอมเขั้'าร&วมการ ศึ"กษา และร บร) 'ว&าตนเองอย)&ในกล4&มการศึ"กษาใด ศึ"กษา และร บร) 'ว&าตนเองอย)&ในกล4&มการศึ"กษาใด

ม�การิก"าหนดเกณฑ์�โดยละเอ�ยดของการิค�ดเล�อกผู้-)ม�การิก"าหนดเกณฑ์�โดยละเอ�ยดของการิค�ดเล�อกผู้-) เข)าริ�วมการิศิ5กษ์า การิค�ดออกจัากการิศิ5กษ์าหริ�อไม� เข)าริ�วมการิศิ5กษ์า การิค�ดออกจัากการิศิ5กษ์าหริ�อไม�1111

• ม�การิก"าหนดการิค�ดเล�อกเข)าริ�วมและค�ดออกด�งน��ม�การิก"าหนดการิค�ดเล�อกเข)าริ�วมและค�ดออกด�งน��• Inclusion Criteria: Inclusion Criteria: Type 2 diabetes between ages 30 and 85 years, and ability Type 2 diabetes between ages 30 and 85 years, and ability

to provide informed comsent.to provide informed comsent.

• Exclusion Criteria: Exclusion Criteria: electrocardiographic changes consisting of ischemic ST-electrocardiographic changes consisting of ischemic ST-segment depression, ST-segment elevation, or pathologic Q waves; a history segment depression, ST-segment elevation, or pathologic Q waves; a history of coronary heart disease confirmed by coronary angiography; a history of of coronary heart disease confirmed by coronary angiography; a history of cerebrovascular disease consisting of cerebral infarction, cerebral cerebrovascular disease consisting of cerebral infarction, cerebral hemorrhage, subarachnoid hemorrhage, and transient ischemic attack; a hemorrhage, subarachnoid hemorrhage, and transient ischemic attack; a history of arteriosclerotic disease necessitating medical treatment; atrial history of arteriosclerotic disease necessitating medical treatment; atrial fibrillation; pregnancy; use of antiplatelet or antithrombotic therapy, defined as fibrillation; pregnancy; use of antiplatelet or antithrombotic therapy, defined as aspirin, ticlopidine, cilostazol, dipyridamole, trapidil, warfarin, and argatroban; aspirin, ticlopidine, cilostazol, dipyridamole, trapidil, warfarin, and argatroban; a history of severe gastric or duodenal ulcer; severe liver dysfunction; severe a history of severe gastric or duodenal ulcer; severe liver dysfunction; severe renal dysfunction, and allergy to aspirin.renal dysfunction, and allergy to aspirin.

จั"านวนของผู้-)เข)าริ�วมการิศิ5กษ์าเหมาะสมหริ�อไม� จั"านวนของผู้-)เข)าริ�วมการิศิ5กษ์าเหมาะสมหริ�อไม�สามาริถเปั3นต�วแทนของกล&�มปัริะชากริเปั+าหมายได)สามาริถเปั3นต�วแทนของกล&�มปัริะชากริเปั+าหมายได)

หริ�อไม�หริ�อไม�1212

• จัากการค�านวณขั้นาดต วอย&าง พิบว&าการศึ"กษา จัากการค�านวณขั้นาดต วอย&าง พิบว&าการศึ"กษา น��ต'องใชื่'จั�านวนผู้)'ป็.วย น��ต'องใชื่'จั�านวนผู้)'ป็.วย 2450 2450 ราย ราย

• การศึ"กษาน��สำามารถ การศึ"กษาน��สำามารถ enrolled enrolled ผู้)'ป็.วยเขั้'ามาได' ผู้)'ป็.วยเขั้'ามาได'2539 2539 ราย ถ�อว&าม�ความเหมาะสำมและเป็$น ราย ถ�อว&าม�ความเหมาะสำมและเป็$นต วแที่นขั้องกล4&มป็ระชื่ากรเป็+าหมายได'ต วแที่นขั้องกล4&มป็ระชื่ากรเป็+าหมายได'

ว�ธี�การิเล�อกต�วอย�างปัริะชากริเปั3นการิส&�มต�วอย�างว�ธี�การิเล�อกต�วอย�างปัริะชากริเปั3นการิส&�มต�วอย�างท��แท)จัริ�งหริ�อไม�ท��แท)จัริ�งหริ�อไม�1515

• Enrolled patients were randomly assigned to Enrolled patients were randomly assigned to the aspirin group or the nonaspirin group by the aspirin group or the nonaspirin group by nonstratified randomization from a random nonstratified randomization from a random number table.number table.

• The study center prepared the sealed The study center prepared the sealed envelopes with random assignments and envelopes with random assignments and distributed them by mail to the physicians in distributed them by mail to the physicians in charge at the study sites. charge at the study sites.

ขนาดของการิริ�กษ์า ความถ�� และริะยะเวลาของการิ ขนาดของการิริ�กษ์า ความถ�� และริะยะเวลาของการิให)การิริ�กษ์าเหมาะสมและเท�ยบัเค�ยงในแต�ละกล&�มให)การิริ�กษ์าเหมาะสมและเท�ยบัเค�ยงในแต�ละกล&�ม

หริ�อไม�หริ�อไม�1616

• กล4&ม กล4&ม aspirin aspirin ได'ร บ ได'ร บ aspirin aspirin ขั้นาดขั้นาด 81 81 หร�อ หร�อ100 mg 100 mg ว นละหน"�งคร �ง ซึ่"�งตรงก บขั้นาดยาที่�� ว นละหน"�งคร �ง ซึ่"�งตรงก บขั้นาดยาที่��

แนะน�าใน แนะน�าใน ADA 2003 ADA 2003 ซึ่"�งแนะน�าการใชื่' ซึ่"�งแนะน�าการใชื่'aspirin 81-325 mg aspirin 81-325 mg ในผู้)'ป็.วยเบาหวานที่��ม�ในผู้)'ป็.วยเบาหวานที่��ม�ความเสำ��ยงสำ)งในการเก�ดโรคหลอดเล�อดห วใจัความเสำ��ยงสำ)งในการเก�ดโรคหลอดเล�อดห วใจั

• ผู้)'ป็.วยได'ร บยาต �งแต& ผู้)'ป็.วยได'ร บยาต �งแต& 2002-2005 2002-2005 ซึ่"�งนานซึ่"�งนาน เพิ�ยงพิอที่��จัะเห8นป็ระสำ�ที่ธิ�ภาพิขั้อง เพิ�ยงพิอที่��จัะเห8นป็ระสำ�ที่ธิ�ภาพิขั้อง aspirin aspirin ในใน

การป็+องก นการเก�ด การป็+องก นการเก�ด atherosclerosis atherosclerosis และม�และม� การต�ดตามผู้ลการใชื่'ยาจันถ"งป็1 การต�ดตามผู้ลการใชื่'ยาจันถ"งป็1 20082008

ถ)าใช)บั&คคลกล&�มเด�มเปั3นกล&�มศิ5กษ์าและกล&�มควบัค&ม ถ)าใช)บั&คคลกล&�มเด�มเปั3นกล&�มศิ5กษ์าและกล&�มควบัค&ม ได)ม�ช�วงริะยะเวลาพื่�ก ได)ม�ช�วงริะยะเวลาพื่�ก (Washout period) (Washout period) เพื่�ยงเพื่�ยง

พื่อหริ�อไม�พื่อหริ�อไม�1717

• ผู้)'ป็.วยในการศึ"กษาน��กล4&มการศึ"กษาและผู้)'ป็.วยในการศึ"กษาน��กล4&มการศึ"กษาและ กล4&มควบค4มเป็$นผู้)'ป็.วยคนละกล4&ม จั"งไม& กล4&มควบค4มเป็$นผู้)'ป็.วยคนละกล4&ม จั"งไม&

จั�าเป็$นต'องม�ชื่&วงระยะเวลาพิ ก จั�าเป็$นต'องม�ชื่&วงระยะเวลาพิ ก(Washout period)(Washout period)

กล&�มต�วอย�าง กล&�มต�วอย�าง ((กล&�มต�วอย�างและกล&�มควบัค&มกล&�มต�วอย�างและกล&�มควบัค&ม) ) สามาริถริ�บัปัริะทานยาอ��นริ�วมด)วยหริ�อไม� ม�การิ สามาริถริ�บัปัริะทานยาอ��นริ�วมด)วยหริ�อไม� ม�การิ

ควบัค&มเก��ยวก�บัการิได)ริ�บัยาชน�ดอ��นหริ�อไม�ควบัค&มเก��ยวก�บัการิได)ริ�บัยาชน�ดอ��นหริ�อไม�1818

• กล4&มต วอย&างจั�าเป็$นต'องได'ร บยาอ��นร&วมกล4&มต วอย&างจั�าเป็$นต'องได'ร บยาอ��นร&วม ด'วย เน��องจัากผู้)'ป็.วยม�โรคป็ระจั�าต ว ด'วย เน��องจัากผู้)'ป็.วยม�โรคป็ระจั�าต ว ได'แก& เบาหวานชื่น�ดที่�� ได'แก& เบาหวานชื่น�ดที่�� 2 2 ความด นโลห�ตความด นโลห�ต

สำ)ง ไขั้ม นในเล�อดสำ)ง สำ)ง ไขั้ม นในเล�อดสำ)ง

การิศิ5กษ์าเปั3นล�กษ์ณะปักปั:ด การิศิ5กษ์าเปั3นล�กษ์ณะปักปั:ด (( เช�น เช�น single blind, single blind, double blind double blind เปั3นต)นเปั3นต)น) ) หริ�อไม�หริ�อไม�1919

• เป็$นการศึ"กษาแบบ เป็$นการศึ"กษาแบบ open-labelopen-label แต&ม�แต&ม�การป็กป็9ดขั้'อม)ลสำ�าหร บผู้)'ที่�าการว�เคราะห�การป็กป็9ดขั้'อม)ลสำ�าหร บผู้)'ที่�าการว�เคราะห�

ขั้'อม)ล ขั้'อม)ล (blinded end-point (blinded end-point assessment)assessment)

ถ)าม�ผู้-)ส�งเกตการิณ� ค&ณสมบั�ต�ของผู้-)ส�งเกตการิณ�ม� ถ)าม�ผู้-)ส�งเกตการิณ� ค&ณสมบั�ต�ของผู้-)ส�งเกตการิณ�ม� ความเหมาะสมหริ�อไม� ม�การิใช)เทคน�คการิปักปั:ด ความเหมาะสมหริ�อไม� ม�การิใช)เทคน�คการิปักปั:ด

((blind technique) blind technique) ก�บัผู้-)ส�งเกตการิณ�หริ�อไม�ก�บัผู้-)ส�งเกตการิณ�หริ�อไม�2020

• บที่ความไม&ได'แสำดงขั้'อม)ลผู้)'สำ งเกตการณ� บที่ความไม&ได'แสำดงขั้'อม)ลผู้)'สำ งเกตการณ�

• ม�การป็กป็9ดขั้'อม)ลสำ�าหร บผู้)'ที่�าการม�การป็กป็9ดขั้'อม)ลสำ�าหร บผู้)'ที่�าการ ว�เคราะห�ขั้'อม)ล ว�เคราะห�ขั้'อม)ล (blinded end-point (blinded end-point

assessment)assessment)

ม�ว�ธี�ว�ดถ5งปัริะส�ทธี�ผู้ลของการิริ�กษ์าหริ�อไม�ม�ว�ธี�ว�ดถ5งปัริะส�ทธี�ผู้ลของการิริ�กษ์าหริ�อไม�2121• ว�ธิ�ว ดป็ระสำ�ที่ธิ�ผู้ลขั้องการร กษาในการศึ"กษาน��ว�ธิ�ว ดป็ระสำ�ที่ธิ�ผู้ลขั้องการร กษาในการศึ"กษาน��

ค�อ อ4บ ต�การณ�ขั้อง ค�อ อ4บ ต�การณ�ขั้อง atherosclerotic atherosclerotic events events และอาการไม&พิ"งป็ระสำงค�จัากการใชื่'และอาการไม&พิ"งป็ระสำงค�จัากการใชื่'ยายา•Primary end point: Primary end point: any atherosclerotic eventany atherosclerotic event

•Secondary end points: Secondary end points: Each primary end point and combinations of Each primary end point and combinations of primary end points and death from any causeprimary end points and death from any cause

•Adverse events Adverse events analyzed included gastrointestinal events and any analyzed included gastrointestinal events and any hemorrhagic events other than hemorrhagic strokehemorrhagic events other than hemorrhagic stroke

ว�ธี�ช��ว�ดเปั3นการิปัริะเม�นทาง ว�ธี�ช��ว�ดเปั3นการิปัริะเม�นทาง subjective subjective หริ�อ หริ�อobjective objective หริ�อไม�หริ�อไม�2222

• ว�ธิ�ชื่��ว ดเป็$นการป็ระเม�นที่าง ว�ธิ�ชื่��ว ดเป็$นการป็ระเม�นที่าง Objective Objective ได'แก& การเก�ด ได'แก& การเก�ด atherosclerotic events atherosclerotic events

ความเช��อถ�อได) ความจั"าเพื่าะเจัาะจัง หริ�อความเช��อ ความเช��อถ�อได) ความจั"าเพื่าะเจัาะจัง หริ�อความเช��อ ถ�อได)ทางว�ธี�ช��ว�ดเปั3นอย�างไริ ควริม�การิใช)ว�ธี�การิอ��น ถ�อได)ทางว�ธี�ช��ว�ดเปั3นอย�างไริ ควริม�การิใช)ว�ธี�การิอ��น

ท��สามาริถเช��อถ�อได)มากกว�าหริ�อไม�ท��สามาริถเช��อถ�อได)มากกว�าหริ�อไม�2323

• การเก�ด การเก�ด atherosclerotic eventsatherosclerotic events เป็$นการว ดที่��น&าเชื่��อถ�อ และเหมาะสำมก บ เป็$นการว ดที่��น&าเชื่��อถ�อ และเหมาะสำมก บ

การศึ"กษาป็ระสำ�ที่ธิ�ภาพิขั้องยาในการการศึ"กษาป็ระสำ�ที่ธิ�ภาพิขั้องยาในการป็+องก นโรคป็+องก นโรค

ม�การิต�ดตามผู้ลการิริ�กษ์านานเท�าใด นานเพื่�ยงพื่อ ม�การิต�ดตามผู้ลการิริ�กษ์านานเท�าใด นานเพื่�ยงพื่อหริ�อไม�หริ�อไม�2424

• ม�การให' ม�การให' aspirin 2002-2005 aspirin 2002-2005 และและ ต�ดตามจันกระที่ �งป็1 ต�ดตามจันกระที่ �งป็1 2008 2008 นานเพิ�ยงนานเพิ�ยง

พิอที่��จัะเห8นป็ระสำ�ที่ธิ�ภาพิยาในการป็+องก นพิอที่��จัะเห8นป็ระสำ�ที่ธิ�ภาพิยาในการป็+องก นโรคโรค

ว�ธี�ว�เคริาะห�ทางสถ�ต�ท��ใช)เหมาะสมหริ�อไม�ว�ธี�ว�เคริาะห�ทางสถ�ต�ท��ใช)เหมาะสมหริ�อไม�2828

• สำถ�ต�ที่��ใชื่'ม�ความเหมาะสำม ด งที่��กล&าวมา สำถ�ต�ที่��ใชื่'ม�ความเหมาะสำม ด งที่��กล&าวมา แล'วขั้'างต'น แล'วขั้'างต'น

ResultsResults

• Study populationStudy population

• Baseline clinical characteristicsBaseline clinical characteristics

• Efficacy analysisEfficacy analysis

• Subgroup analysisSubgroup analysis

• SafetySafety

Study population

25672567 Patients were Patients were screenedscreened 　　

1262 Randomized to1262 Randomized toreceive aspirinreceive aspirin

1277 Randomized to 1277 Randomized to nonaspirin groupnonaspirin group

2539 2539 RandomizedRandomized

9 Received aspirin or 9 Received aspirin or other antiplatelet other antiplatelet therapytherapy

6 Received aspirin6 Received aspirin

3 Received other 3 Received other antiplatelet medicationantiplatelet medication

1139 Received aspirin 1139 Received aspirin through completion of through completion of trialtrial

123 Stopped taking 123 Stopped taking aspirinaspirin

1181 Followed up through 1181 Followed up through end of studyend of study

96 Lost to follow-up96 Lost to follow-up

1165 Followed up through 1165 Followed up through end of studyend of study

97 Lost to follow-up97 Lost to follow-up

1262 Included in efficacy 1262 Included in efficacy and safety analysesand safety analyses

1277 Included in efficacy 1277 Included in efficacy and safety analysesand safety analyses

28 Excluded28 Excluded6 Withdrew consent6 Withdrew consent10 History of atherosclerotic 10 History of atherosclerotic diseasedisease10 Aged >85 years10 Aged >85 years1 No diabetes1 No diabetes1 Receiving warfarin1 Receiving warfarin

Baseline Clinical Baseline Clinical CharacteristicsCharacteristics

Baseline Clinical Baseline Clinical CharacteristicsCharacteristics

Baseline Clinical Baseline Clinical CharacteristicsCharacteristics

ล�กษ์ณะต�างๆ ของกล&�มศิ5กษ์า ล�กษ์ณะต�างๆ ของกล&�มศิ5กษ์า (( เช�น ช�วงอาย& เพื่ศิ เช�น ช�วงอาย& เพื่ศิ ความริ&นแริงของโริค เปั3นต)น ความริ&นแริงของโริค เปั3นต)น) ) ม�การิแจักแจังอย�างม�การิแจักแจังอย�าง

เหมาะสมหริ�อไม� และถ)าม�กล&�มควบัค&ม ล�กษ์ณะ เหมาะสมหริ�อไม� และถ)าม�กล&�มควบัค&ม ล�กษ์ณะ ต�างๆ ข��นต)น ม�ความแตกต�างจัากกล&�มการิศิ5กษ์า ต�างๆ ข��นต)น ม�ความแตกต�างจัากกล&�มการิศิ5กษ์าอย�างม�น�ยส"าค�ญทางสถ�ต�หริ�อไม�อย�างม�น�ยส"าค�ญทางสถ�ต�หริ�อไม�

1313

• ม�การแจักแจังล กษณะขั้องกล4&มต วอย&างม�การแจักแจังล กษณะขั้องกล4&มต วอย&าง เหมาะสำม แต&ไม&ม�การแสำดงค&าที่างสำถ�ต�ที่�� เหมาะสำม แต&ไม&ม�การแสำดงค&าที่างสำถ�ต�ที่��

บ&งบอกถ"งความแตกต&างระหว&างกล4&มบ&งบอกถ"งความแตกต&างระหว&างกล4&มต วอย&างต วอย&าง

กล&�มควบัค&มม�ค&ณสมบั�ต�เหมาะสมหริ�อไม�กล&�มควบัค&มม�ค&ณสมบั�ต�เหมาะสมหริ�อไม�1414

• เน��องจัากไม&ม�การแสำดงค&าที่างสำถ�ต�ที่��บ&งบอกเน��องจัากไม&ม�การแสำดงค&าที่างสำถ�ต�ที่��บ&งบอก ถ"งความแตกต&างระหว&างกล4&มต วอย&าง จั"งไม& ถ"งความแตกต&างระหว&างกล4&มต วอย&าง จั"งไม&

สำามารถป็ระเม�นความเหมาะสำมขั้องกล4&มสำามารถป็ระเม�นความเหมาะสำมขั้องกล4&มควบค4มได'ควบค4มได'

Efficacy analysisEfficacy analysis

0 1 2 3 4 5 Years

Nonaspirin Group

Aspirin Group

Log-Rank Test, P = 0.16HR (95% CI): 0.80 (0.58–1.10)

%

0

10

8

6

2

4

1277 1220 1165 1117 813 135Nonaspirin Group (n)

1262 1210 1159 1095 806 140Aspirin Group (n)

Primary End Point: Total Atherosclerotic Primary End Point: Total Atherosclerotic Events According to the Treatment GroupsEvents According to the Treatment Groups

Age, yAge, yAspirin Aspirin GroupGroup

Nonaspirin Nonaspirin GroupGroup

Hazard RatioHazard Ratio(95% CI)(95% CI)

≥≥6565 45/719 45/719 59/64459/644 0.68 (0.46–0.99)0.68 (0.46–0.99)

<65<65 23/54323/543 27/63327/633 1.0 (0.57–1.70)1.0 (0.57–1.70)

GenderGender

Male Male 40/70640/706 51/68151/681 0.74 (0.49–1.12)0.74 (0.49–1.12)

FemaleFemale 28/55628/556 35/59635/596 0.88 (0.53–1.44)0.88 (0.53–1.44)

Hypertensive StatusHypertensive Status

HypertensiveHypertensive 49/74249/742 55/73155/731 0.88 (0.60–1.30)0.88 (0.60–1.30)

NormotensiveNormotensive 19/52019/520 31/54631/546 0.64 (0.36–1.13)0.64 (0.36–1.13)

Lipid StatusLipid Status

DyslipidemiaDyslipidemia 38/68038/680 43/66543/665 0.88 (0.57–1.37)0.88 (0.57–1.37)

NormolipidemiaNormolipidemia 30/58230/582 43/61243/612 0.71 (0.45–1.14)0.71 (0.45–1.14)

SmokingSmoking

Current or Current or past smokerpast smoker

36/56536/565 42/49442/494 0.73 (0.47–1.14)0.73 (0.47–1.14)

NonsmokerNonsmoker 32/69732/697 44/78344/783 0.83 (0.53–1.31)0.83 (0.53–1.31)

Subgroup AnalysisSubgroup AnalysisEvents, No./Total No.

FavorsNo Aspirin

0.3

FavorsAspirin

Hazard Ratio (95% CI)2.01.0

Adverse EventsAdverse Events

Adverse EventsAdverse Events

• No difference between aspirin group (10 patients) No difference between aspirin group (10 patients) and nonaspirin group (7 patients) for cand nonaspirin group (7 patients) for composite of omposite of hemorrhagic stroke and severe GI bleeding hemorrhagic stroke and severe GI bleeding

– 4 cases of severe gastrointestinal (GI) bleeding 4 cases of severe gastrointestinal (GI) bleeding that required transfusion in aspirin groupthat required transfusion in aspirin group

– 6 hemorrhagic strokes (1 fatal) in aspirin group 6 hemorrhagic strokes (1 fatal) in aspirin group and 7 hemorrhagic strokes (4 fatal) in nonaspirin and 7 hemorrhagic strokes (4 fatal) in nonaspirin groupgroup

ม�การิน"าเสนอผู้ลการิศิ5กษ์าอย�างช�ดเจัน ถ-กต)อง ม�การิน"าเสนอผู้ลการิศิ5กษ์าอย�างช�ดเจัน ถ-กต)องและเพื่�ยงพื่อหริ�อไม�และเพื่�ยงพื่อหริ�อไม�2525

• ม�การน�าเสำนอผู้ลการศึ"กษา ได'แก& ม�การน�าเสำนอผู้ลการศึ"กษา ได'แก& Baseline Baseline clinical characteristics, Efficacy analysis, clinical characteristics, Efficacy analysis, Subgroup analysis Subgroup analysis และ และ SafetySafety อย&างชื่ ดเจัน อย&างชื่ ดเจันม�ความถ)กต'องและเพิ�ยงพิอม�ความถ)กต'องและเพิ�ยงพิอ

ม�การิน"าเสนอผู้ลการิศิ5กษ์าท��งหมดหริ�อไม�ม�การิน"าเสนอผู้ลการิศิ5กษ์าท��งหมดหริ�อไม�2626

• ม�การน�าเสำนอผู้ลการศึ"กษา ได'แก& ม�การน�าเสำนอผู้ลการศึ"กษา ได'แก& Baseline clinical characteristics, Baseline clinical characteristics, Efficacy analysis, Subgroup Efficacy analysis, Subgroup analysis analysis และ และ SafetySafety

ม�การิอธี�บัายหริ�อให)ริายละเอ�ยดของกล&�มท��ต)องการิม�การิอธี�บัายหริ�อให)ริายละเอ�ยดของกล&�มท��ต)องการิ ออกจัากการิศิ5กษ์ากลางค�น ออกจัากการิศิ5กษ์ากลางค�น ((drop out) drop out) หริ�อไม�หริ�อไม�2727

• ม�ผู้)'ป็.วย ม�ผู้)'ป็.วย Drop out 193 Drop out 193 ราย ราย (97 (97 รายใน รายในaspirin group, 96 aspirin group, 96 รายใน รายใน nonaspirin nonaspirin group) group) แต&ไม&ม�การอธิ�บายรายละเอ�ยดแต&ไม&ม�การอธิ�บายรายละเอ�ยด

ขั้อง ขั้อง drop outdrop out

CommentComment

• This trial; the sample size was the This trial; the sample size was the largestlargest among the among the previous primary prevention studies in respect to the previous primary prevention studies in respect to the number of diabetic patients enrolled. number of diabetic patients enrolled.

• However, However, no difference was found no difference was found in the effect of in the effect of aspirin on the primary end point or most secondary end aspirin on the primary end point or most secondary end points.points.

• A benefit of low-dose aspirin on the primary end point A benefit of low-dose aspirin on the primary end point also was suggested in the subgroup of also was suggested in the subgroup of patients aged 65 patients aged 65 years or olderyears or older, which had a significant 32% relative , which had a significant 32% relative reduction in total atherosclerotic events (reduction in total atherosclerotic events (P=.047).P=.047).

CommentComment

• The interpretation of these results is challenging The interpretation of these results is challenging because the overall event rates were low:17 in 1000 because the overall event rates were low:17 in 1000 Japanese diabetic patients.Japanese diabetic patients.

• This is one-third of the event rate anticipated in our This is one-third of the event rate anticipated in our sample-size calculations, which were based on the sample-size calculations, which were based on the Hisayama-cho and Funagata epidemiologic studies Hisayama-cho and Funagata epidemiologic studies conducted in Japan in the 1990s.conducted in Japan in the 1990s.

CommentComment

• A meta-analysis of primary prevention trials showed that A meta-analysis of primary prevention trials showed that aspirin therapy aspirin therapy

– significantly reduced the risk of total coronary heart significantly reduced the risk of total coronary heart disease, nonfatal myocardial infarction, and total disease, nonfatal myocardial infarction, and total cardiovascular events cardiovascular events

– nonsignificant trend for decreased risk of stroke, nonsignificant trend for decreased risk of stroke, cardiovascular mortality, and all-cause mortality.cardiovascular mortality, and all-cause mortality.

• Previous studies investigating the effects of low-dose Previous studies investigating the effects of low-dose aspirin on primary prevention of cardiovascular events did aspirin on primary prevention of cardiovascular events did not enroll solely diabetic patients.not enroll solely diabetic patients.

CommentComment

• The study design may be considered a limitation of the The study design may be considered a limitation of the JPAD trial (prospective, randomized, open-label, JPAD trial (prospective, randomized, open-label, controlled trial with blinded end-point assessment), as it controlled trial with blinded end-point assessment), as it did not have the advantages of a double-blind, did not have the advantages of a double-blind, randomized trial. randomized trial.

• However, the end-point classification was conducted by a However, the end-point classification was conducted by a blinded, independent committee on validation of data and blinded, independent committee on validation of data and events that was unaware of the group assignments.events that was unaware of the group assignments.

SummarySummary• Low-dose aspirin as primary prevention did not reduce the Low-dose aspirin as primary prevention did not reduce the

risk of cardiovascular events. risk of cardiovascular events.

• Aspirin was well tolerated in these patients, as there was no Aspirin was well tolerated in these patients, as there was no increase in hemorrhagic strokes and a small increase in increase in hemorrhagic strokes and a small increase in serious GI hemorrhagic.serious GI hemorrhagic.

ถ)าผู้ลการิศิ5กษ์าแสดงความแตกต�างทางสถ�ต�อย�างถ)าผู้ลการิศิ5กษ์าแสดงความแตกต�างทางสถ�ต�อย�าง ม�น�ยส"าค�ญ จัะสามาริถต�ความหมายว�าม�น�ยส"าค�ญ ม�น�ยส"าค�ญ จัะสามาริถต�ความหมายว�าม�น�ยส"าค�ญ

ทางปัฏิ�บั�ต�หริ�อไม�ทางปัฏิ�บั�ต�หริ�อไม�2929

• ผู้ลการศึ"กษาสำ&วนมาก ไม&แสำดงความแตกต&างที่าง ผู้ลการศึ"กษาสำ&วนมาก ไม&แสำดงความแตกต&างที่าง สำถ�ต�อย&างม�น ยสำ�าค ญ สำถ�ต�อย&างม�น ยสำ�าค ญ

• ผู้ลการศึ"กษาด'าน ผู้ลการศึ"กษาด'าน Coronary and Coronary and cerebrovascular mortalitycerebrovascular mortality ซึ่"�งเป็$น ซึ่"�งเป็$นSecondary end point Secondary end point ลดลงในกล4&มที่��ใชื่' ลดลงในกล4&มที่��ใชื่'aspirin (P=0.0037)aspirin (P=0.0037)

• ผู้ลการศึ"กษาใน ผู้ลการศึ"กษาใน Subgroup analysis Subgroup analysis พิบว&าในพิบว&าใน กล4&มที่��ม�อาย4ต �งแต& กล4&มที่��ม�อาย4ต �งแต& 65 65 ป็1ขั้"�นการใชื่' ป็1ขั้"�นการใชื่' aspirin aspirin

สำามารถลดความเสำ��ยงในการเก�ด สำามารถลดความเสำ��ยงในการเก�ดAtherosclerotic events Atherosclerotic events ได' ได' 32% 32% เม��อเที่�ยบก บเม��อเที่�ยบก บ

กล4&มที่��ไม&ได'ใชื่' กล4&มที่��ไม&ได'ใชื่' (P=0.047)(P=0.047)

การิสริ&ปัผู้ลถ-กต)องเหมาะสมก�บัผู้ลการิศิ5กษ์าท��น"าการิสริ&ปัผู้ลถ-กต)องเหมาะสมก�บัผู้ลการิศิ5กษ์าท��น"าเสนอหริ�อไม�เสนอหริ�อไม�3030

• การสำร4ป็ผู้ลถ)กต'องตามผู้ลการศึ"กษา ค�อ การใชื่' การสำร4ป็ผู้ลถ)กต'องตามผู้ลการศึ"กษา ค�อ การใชื่'Low-dose aspirin Low-dose aspirin ในผู้)'ป็.วยเบาหวานชื่น�ดที่�� ในผู้)'ป็.วยเบาหวานชื่น�ดที่�� 2 2

ไม&ม�ผู้ลลดการเก�ด ไม&ม�ผู้ลลดการเก�ด Atherosclerotic Atherosclerotic eventseventsอย&างม�น ยสำ�าค ญเม��อเป็ร�ยบเที่�ยบก บกล4&มอย&างม�น ยสำ�าค ญเม��อเป็ร�ยบเที่�ยบก บกล4&ม

ที่��ไม&ใชื่' ที่��ไม&ใชื่' Low-dose aspirinLow-dose aspirin

การิสริ&ปัผู้ลการิศิ5กษ์าถ-กต)องเหมาะสมก�บัการิสริ&ปัผู้ลการิศิ5กษ์าถ-กต)องเหมาะสมก�บัสมมต�ฐานท��ต��งข5�นหริ�อไม�สมมต�ฐานท��ต��งข5�นหริ�อไม�3131

• การศึ"กษาน��ไม&แสำดงสำมมต�ฐานที่��ชื่ ดเจัน แต& การศึ"กษาน��ไม&แสำดงสำมมต�ฐานที่��ชื่ ดเจัน แต&คาดเดาได'ว&าสำมมต�ฐานขั้องการศึ"กษาน��ค�อคาดเดาได'ว&าสำมมต�ฐานขั้องการศึ"กษาน��ค�อ

การใชื่' การใชื่' Low-dose aspirin Low-dose aspirin ในผู้)'ป็.วยเบาในผู้)'ป็.วยเบา หวานชื่น�ดที่�� หวานชื่น�ดที่�� 2 2 ม�ผู้ลลดการเก�ด ม�ผู้ลลดการเก�ด

Atherosclerotic events Atherosclerotic events ได' ได'

• ผู้ลการศึ"กษาพิบว&า การใชื่' ผู้ลการศึ"กษาพิบว&า การใชื่' Low-dose Low-dose aspirin aspirin ในผู้)'ป็.วยเบาหวานชื่น�ดที่�� ในผู้)'ป็.วยเบาหวานชื่น�ดที่�� 2 2 ลดการลดการ

เก�ด เก�ด Atherosclerotic events Atherosclerotic events แต&ไม&ม�น ยแต&ไม&ม�น ยสำ�าค ญสำ�าค ญ

การิอภ�ปัริายผู้ลม�การิกล�าวถ5งผู้ลการิศิ5กษ์าว�าเปั3นการิอภ�ปัริายผู้ลม�การิกล�าวถ5งผู้ลการิศิ5กษ์าว�าเปั3น ความส�บัเน��องจัากผู้ลการิศิ5กษ์าอ��น ท��ม�การิด"าเน�น ความส�บัเน��องจัากผู้ลการิศิ5กษ์าอ��น ท��ม�การิด"าเน�น

การิมาก�อนหริ�อไม� และม�การิเปัริ�ยบัเท�ยบัผู้ลก�บัการิ การิมาก�อนหริ�อไม� และม�การิเปัริ�ยบัเท�ยบัผู้ลก�บัการิศิ5กษ์าอ��นท��ม�ผู้ลการิศิ5กษ์าตริงก�นข)ามหริ�อไม�ศิ5กษ์าอ��นท��ม�ผู้ลการิศิ5กษ์าตริงก�นข)ามหริ�อไม�

3232

• ม�ผู้ลสำ�บเน��องจัากการศึ"กษาเชื่�งระบาดว�ที่ยาขั้อง ม�ผู้ลสำ�บเน��องจัากการศึ"กษาเชื่�งระบาดว�ที่ยาขั้องHisayama-cho Hisayama-cho และ และ Funagata Funagata ซึ่"�งแสำดงผู้ลซึ่"�งแสำดงผู้ล

การเก�ด การเก�ด Atherosclerotic events Atherosclerotic events ในผู้)'ป็.วยเบาในผู้)'ป็.วยเบา หวานชื่น�ดที่�� หวานชื่น�ดที่�� 2 2 เป็$น เป็$น 52 52 คน ต&อ คน ต&อ 1000 person-1000 person-

years years ที่�าให'การค�านวณขั้นาดต วอย&างในการที่�าให'การค�านวณขั้นาดต วอย&างในการศึ"กษาน��น'อยเก�นที่��จัะที่�าให'เก�ดความแตกต&างศึ"กษาน��น'อยเก�นที่��จัะที่�าให'เก�ดความแตกต&าง

อย&างม�น ยสำ�าค ญระหว&างกล4&ม อย&างม�น ยสำ�าค ญระหว&างกล4&ม• ม�การเป็ร�ยบเที่�ยบก บการศึ"กษาก&อนหน'า ม�การเป็ร�ยบเที่�ยบก บการศึ"กษาก&อนหน'า ได'แก&ได'แก&

British Doctors’ Trial, the Physicians’ Health Study, the British Doctors’ Trial, the Physicians’ Health Study, the Thrombosis Prevention Trial, the Hypertension Optimal Thrombosis Prevention Trial, the Hypertension Optimal Treatment (HOT) study, the Primary Prevention Project (PPP) Treatment (HOT) study, the Primary Prevention Project (PPP) trial, and the Women’s Health Studytrial, and the Women’s Health Study

การิอภ�ปัริายม�การิสริ&ปัคริ�าวๆ ถ5งข)อบักพื่ริ�องจัาก การิอภ�ปัริายม�การิสริ&ปัคริ�าวๆ ถ5งข)อบักพื่ริ�องจัากการิศิ5กษ์าคริ��งน��หริ�อไม�การิศิ5กษ์าคริ��งน��หริ�อไม�3333

• การศึ"กษาน��ม�ขั้'อจั�าก ดค�อ การศึ"กษาน��ม�ขั้'อจั�าก ดค�อ Underpower Underpower จัากการค�านวณขั้นาดต วอย&างที่��ที่�าให'ผู้ลการจัากการค�านวณขั้นาดต วอย&างที่��ที่�าให'ผู้ลการศึ"กษาไม&ม�น ยสำ�าค ญที่างสำถ�ต�ศึ"กษาไม&ม�น ยสำ�าค ญที่างสำถ�ต�