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06/03/2013
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DRA. ANA JUDITH MONTIEL SIERRA
INTERNISTA INMUNOALERGOLOGA
HIPOGLUCEMIA
www.phamedsolutionsintitute.blogspot.mx
INFORMES E INSCRIPCIONES 36246001 Y 36246070
DR. ANGEL MAURICIO SORIANO PEREZ
CURSO ENARM CMN SIGLO XXI
Hipoglucemia clinica
DEFINICION Y DIAGNOSTICO
Glucemia baja que cause signos o síntomas incluyendo
alteraciones cerebrales
La asociación americana de diabetes define la hipoglucemia
en diabetes como todo episodio de concentración
anormalmente baja de glucosa que expone al individuo a
potencial daño
GLUCOSA
La glucosa se obtiene por tres vías:
- absorción intestinal
- glucogenolisis: metabolismo del glucógeno
-gluconeogenesis: lactato, piruvato, alanina,
glutamina, glicerol
GLUCOSA
Es el sustrato energético del SNC.
1-1.2mg/kg/min
La glucosa experimenta oxidación terminal en el cerebro,
aunque el cerebro adulto humano constituye solo cerca del
2.5% del peso corporal.
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La glucosa puede ser almacenada como glucogeno, o puede ser
convertida por glucolisis a piruvato que puede ser reducido a lactato,
transaminado a la forma alanina, o onvertido en acetil coenzima A
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AcetIl-CoA se puede oxidar a CO2 y agua a través del ciclo de los
ácidos tricarboxílicos, convertido en ácidos grasos que se puede
incorporar en triglicéridos, oxidar o utilizar para sínteis de cuerpos
cetónicos o colesterol.
Solo el hígado y el riñón expresan glucosa-6-fosfatasa, la enzima
necesaria para el aumento de glucosa en la circulacíón, a niveles
suficientes para permitir reservas de glucosa sistémica
El hígado y el riñón también expresan las enzimas necesarias
para la gluconeogénesis, incluyendo las enzimas
gluconeogénicas críticas, piruvato carboxilasa,
fosfoenopiruvato carboxiquinasa y fructosa 1-6-bifosfonato
El mecanismo de defosforilación de la glucosa está relacionado con los mecanismos de almacenamiento y transporte de glucosa en las células.
La glucosa entra y sale de las células por medio de transportadores.
Para retener la glucosa en el citosol se tiene que fosforilar primero a glucosa-6-fosfato mediante la enzima glucoquinasa de hepatocitos, o mediante la hexoquinasa.
Siguiendo esta vía puede incorporarse a las cadenas de glucógeno para su almacenamiento.
Para movilizar la glucosa hacia otros tejidos es necesaria la actividad de la glucosa-6-fosfatasa, localizada en el REL de hepatocitos y células renales, que vuelve a producir glucosa libre de fosfato.
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Ya que la salida de glucosa del espacio extracelular es
continua (el consumo de glucosa en el adulto en estado basal
es de aproximadamente 10 g/h), y el contenido de glucosa
en este espacio es de entre 15 y 20 g, se requiere de una
constante entrada de glucosa para mantener un nivel que
permita el adecuado funcionamiento cerebral
En adultos sanos, los rangos fisiológicos postabsortivos de
glucosa plasmática son de 70-110mg/dl, con una media de
90 mg/dl.
En el estadio postprandial la producción de glucosa y su
utilización son en promedio 2.2mg/kg/minuto con un
rango de 1.8-2.6mg/kg/min)
Estos rangos son tres veces más altos en niños, en parte
porque su masa cerebral es mayor en relación al peso
corporal
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La reserva de glucosa, llamada glucosa libre en el líquido
extracelular y en las células de ciertos tejidos
(principalmente el hígado), es solo cerca de 15-20g).
El glucógeno que se puede movilizar para proveer glucosa
circulante contiene aproximadamente 70g de glucosa, con un
rango de 25-130g).
Si el ayuno es prolongado, el glucógeno hepático disminuye a
10g, y la gluconeogenesis se convierte la unica fuente de la
producción de glucosa.
La utilización de glucosa por músculo y grasa virtualmente
cesa.
Como lipolisis y cetogénesis aceleran y aumentan los cuerpos
cetónicos circulantes.
RESPUESTA A LA HIPOGLUCEMIA
La primera respuesta es una disminución en la secreción de
insulina.
Aumenta la secreción de glucosa por hormonas
contrarreguladoras,
Las concentraciones bajas de glucosa causan respuestas y
síntomas simpatoadrenales intensos .
MANIFESTACIONES CLINICAS DE LA
HIPOGLUCEMIA
Los síntomas y signos de la hipoglucemia son inespecíficos
Triada de Whipple:
(1) síntomas, signos o ambos consistente con
hipoglucemia
(2) una baja concentración sanguínea de glucosa
(3) resolución de estos síntomas y signos después de
que se aumentó la concentración de glucosa
sanguínea
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Los síntomas neuroglucopénicos son resultado directo de la
deprivación cerebral de glucosa
Los síntomas neurogénicos o autonómicos son resultado de la
percepción de cambios fisiológicos causados por descarga
simpaticoadrenal.
SINTOMAS ADRENERGICOS NEUROGLUCOPENICOS
Palptaciones
Diaforesis
Ansiedad
Hambre
Irritabilidad
Palidez
Náuses
angina
Cefalea fatiga
Confusiión
Amnesia vision borrosa
Convulsiones
coma
simpaticoadrenérgicos neuroglucopenicos
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FACTORES DE RIESGO EN DIABETES
Dosis excesiva de insulina
Disminución del aporte exógeno
Disminución en la producción endógena (alcohol)
Aumento de la utilización de glucosa
Aumento en la sensibilidad de insulina
Disminución en la depuración
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La incidencia de hipoglucemia en el paciente diabético tipo 2
tratado con secretagogos es menor que en pacidentes
condiabetes tipo 1
Sin embargo al progresar la enfermedad hay mas riesgo de
desarrollar hipoglucemia
El UKHSG encontró una prevalencia de 7% y una incidencia
de 10 episodios por 100 pacientes ́ por año en los diabeticos
tipo 2 tratado con insulina por 2 años
DM 1: 2 episodios por semana, 1 por año severa
2-4% fallecen
DM2 10%
MTF 2.4%
Sulfonilureas: 3.3%
Insulina 11%
Aunque la la hipoglucemia prolongada puede causar muerte
cerebral; la muerte súbita es por repolarización anormal
cardiaca y arritmias ventriculares disparadas por una intensa
respuesta simpatoadrenal a la hipoglucemia
La muerte súbita se ha asociado con prolongación del QT y
reducción de la sensibilidad barorrefléctica en pacientes con
neuropatía autonómica
La hipoglucema reduce la respuesta simpática del músculo
para la vasodilatación y reduce la respuesta a norepinefrina
Hipoglucemia asociada a falla
autonómica en diabetes (HAAF)
Atenuación de la respuesta a epinefrina
Se reduce la detección sintomática de hipoglucemia
Se reducen los mecanismos de defensa contra la
hiperinsulinemia
La hipoglucemia postejercicio : 6-15 hrs después de ejercicio
extenuante y es nocturna
Atenuación de respuesta simpaticoadrenal durante el sueño
Hiperinsulinemia por falla de la célula beta
Perdida de la inervación autonómica de los islotes
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FACTORES DE RIESGO PARA
HIPOGLUCEMIA ASOCIADA A FALLA
AUTONOMICA
GRADO DE DEFICIENCIA DE INSULINA ENDÓGENA
HISTORIA DE HIPOGLUCEMIA SVERA
HIPOGLUCEMIA DESCONOCIDA
HIPOGLUCEMIA POR EJERCICIO O SUEÑO
TERAPIA HIPOGLUCEMIA AGRESIVA
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HIPOGLUCEMIA EN PERSONAS SIN
DIABETES
FACTORES MEDIOAMBIENTALES
FACTORES FISIOLOGICOS
PSEUDOHIPOGLUCEMIA. Esta puede ocurrir por el
consumo de glucosa por los elementos formes de la sangre, y
es cuando la muestra se toma en un contenedor que no
incluye un inhibidor de glucólisis y separa el plasma o el
suero de los elementos formes de forma tardía.
TX DE HIPOGLUCEMIA EN DIABETES
Tabletas de glucosa 20 g
Glucagon en dosis de 1 mg en adultos SC O IM, repetir dosis
de 150ug si es necesario.
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INSULINOMAS
Insulinomas: neuroglucopenia en periodo postabsortivo, 6%
en el postprandio. Incidencia de 1 en 250 000 pacientes por
año
TAC, IRM, USG 75% de insulinomas
Biopsia por aspiración con aguja fina 90% de sensibilidad
PET con dihidroxifenilalanina 18-fluorina
Inyección arterial selectiva de calcio
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neoplasias
10% de pacientes tienes insulinomas malignos, insulinomas
múltiples o NEM 1
4% con hipoglucemia hiperinsulinémica no tienen insulinoma
pero tienen hipertrofia de los islotes difusa
Nesidoblastosis: islotes Redundantes desde los ductos
pancreaticos
Síndrome de hipoglucemia pancreatogena sin insulinoma (NIPHS)
Hipoglucemia post bypass gástrico
autoinmune
Hipoglucemia autoinmune causada por anticuerpos
antiinsulina es rara
Otras alteraciones autoinmunes
Periodo posprandial tardio
Determinaciones elevadas de insulina en periodos de
hipoglucemia
Anticuerpos antiinsulina elevados
Una alteración similar se ha reportado en pacientes con
paraproteina con alta capacidad para unir insulina
Mutación del receptor de insulina
Anticuerpo del receptor de insulina
diagnostico
Historia clinica
Examen fisico
Pruebas de laboratorio
Determinar insulina, péptido C, proinsulina, beta
hidroxibutirato
Anticuerpos contra insulina
Concentraciones séricas de insulina: 18 pmol/L (≥3 μU/mL)
Concentraciones séricas de péptido C 0.2 nmol/L (0.6 ng/mL)
Concentraciones de proinsulina 5.0 pmol/L
Concentraciones séricas de beta hidroxibutirato 2.7 mmol/L
Un aumento de 25mg/dl 30 minutos después de la inyección de
glucagon apoya la evidencia de acciones biológicas de altos niveles
de insulina con supresión de lipolisis y cetogénesis y preservación
de las reservas hepáticas de glucógeno
90% de sensibilidad y 70% de especificidad en pacientes con
insulinoma
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HIPOGLUCEMIA EN NIÑOS
El recién nacido es dependiente de gluconeogénesis
Lipolisis
Cetogénesis
Alteración de mecanismos glucorregulatorios pueden causar
hipoglucemia neonatal transitoria o persistente
Desarrollo incompleto de los mecanismos gluconeogénicos
Deficiencia de cortisol congénita
Síndrome de hipoglucemia cetónica del niño que inicia entre
los 2 y 5 años y remite a los 10 años, son niños que tienen
poca tolerancia de ayuno porque ocurre cuando la
alimentación se interrumpe, usualmente durante
enfermedad intercurrente
Incluye disminución en la movilización de precursores
gluconeogénicos
Hiperinsulinismo Diabetes materna.
Hiperinsulinismo congénito: 1 de cada 30 000 o 50 000 nacimientos
Hasta el 1er año de vida
La necesidad de infusiones muy elevadas de glucosa sugieren diagnóstico de insulinoma
La glucosa que estimula la secreción de insulina normalmente aumenta los niveles del transporte en las células beta
La fosforilación de glucosa mediada por glucocinasa, aumenta ATP de el ADP, SUR 1 y Kir 6, exocitosis de insulina por canales de calcio
.
Hiperinsulinismo congénito se ha asociado con mutaciones de
6 genes: el receptor de sulfonilurea SUR1, codificado por
ABCC8
El canal de potasio rectificación interna Kir6.2, codificado por
KCNJ11
Glucocinasa GK codificado por GCK.
Glutamato deshidrogenas GDH, codificado por GLUD 1
Hidroxiacil Co-A 3 de cadena corta SCHAD codificado por HADH
Expresión ectópica de membranas plasmáticas de células beta
SLD16A1 que codifica el transportador monocarboxilato 1 MCT1.
Las mutaciones de SUR1 o Kir 6 tienen herencia recesiva
Reduce la actividad de canal KATP
Aumenta secreción de insulina
No responden a agonistas del canal KATP como diazóxido
Otros pacientes afectados con lesiones focales resultan en
pérdida de heterocigozidad que incluye una mutación
derivada del padre de ABCC8 o KCNJ11 y perdida de alelos
maternos del cromosoma 11p15
La activación de glutamato deshidrogenasa es una mutación
con herencia dominante
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El síndrome de hiperamonemia
Desarrollan hipoglucemia después de varios meses de vida y
responden a diazóxido
Mutación con herencia dominante del gen de la glucocinasa
Requiere pancreatectomía
La mutación recesiva del gen SCHAD resulta en
hipoglucemia que responde a diazóxido
Los marcadores bioquímicos de la hiperinsulinemia
hipoglucemica incluyen niveles elevados de 3
hidroxibutirilcarnitina y elevación urinaria de 3 hidroxi
glutarato.
La mutación dominante del gen del transportador de
monocarboxilato 1, resulta en aumento del transporte de
piruvato en las células beta y el hiperinsulinismo se asocia a
ejercicio
Bajos niveles plasmáticos de glucosa
Niveles elevados de insulina
Niveles elevados de péptido C
Niveles de beta hidroxibutirato
DEFECTOS ENZIMATICOS
La hipoglucemia que se desarrolla en la infancia y persiste en
la vida adulta es causada por defectos enzimáticos
Enfermedades de depósito de glucógeno tipo 1a o
enfermedad de von Gierke es causada por una mutación en el
gen G6PC que codifica glucosa 6 fosfatasa.
1 de cada 100 000 nacidos vivos
Hepatomegalia, alteración en el desarrollo, hipertrigliceridemia,
lipolisis acelerada y cetogénesis, acidocis láctica con hiperuricemia
GSD tipo Ib es causada por mutación en G6PTI, el transportador
de glucosa 6 fosfato
La hipoglucemia es menos prominente en GSD tipo III ( deficiencia de 1-
6- amiloglucosidasa por mutación de AGL)
GSD IV (deficiencia de fosforilasa de glucógeno por mutación de PYGL)
GSD IX ( deficiencia de fosforilasa kinasa por mutación de PHKA2).
La hipoglucemia también puede ser por deficiencia de glucógeno sintetasa
GSD 0 mutación en GYS2 y no causa hepatomegalia
La hipoglucemia también puede ser causada por defectos enzimáticos en
gluconeogénesis, incluywendo fructosa-1,6, bifosfatasa, fosfoenolpiruvato
carboxiquinasa y deficiencia de piruvato carboxilasa
En pacientes con mutación en el gen GLUT 1, las
concentracioes de glucosa sanguínea son normales pero los
niveles en el cerebro son bajos, causando neuroglucopenia
La hipoglucemia se ha atribuido a deficiencia de GLUT 2 en
el síndrome de Fanconi-Bickel.
Hipoglucemia postprandial ocurre en galactosemia y en la
intolerancia congénita a la fructosa (deficiencia de fructosa-
fosfato aldosa)
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CASO CLINICO Masculino 83 años de edad
HAS de 20 años tx con nifedipino
Hiperuricemia tx con alopurinol
ICC en tx con digoxina y furosemide
15 días previos a su ingreso presentó traumatismo en 1er ortejo mano derecha con celulitis tx con ciprofloxacina con mejoría
8 días previos inicia con astenia y adnamia, disnea de medianos esfuerzos hasta que el día de su ingreso presenta somnolencia, desorientación
En urgencias presenta paro cardiorrespiratorio
Actualmente TA 60/40, FC 100, FR 20,T 35.5
GASA: PH 70.1, O2 70, CO2 20, HCO3 7
CASO CLINICO
Masculino de 67 años de edad,
Es llevado a urgencias por encontrarlo inconciente en la via
publica
Glasgow de 10, pupilas midriaticas
TA 100/60, FR 20, T 36, S
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Caso clinico Mujer de 66 años de edad, profesora jubilada
hipertensa desde hace 6 años recibiendo tratamiento desde entonces con captopril 25 mg c/ 8 hrs.
A los pocos días de iniciado el antihipertensivo refiere desorientación, sudoración, somnolencia, ttaquicardia y en ocasiones sensación de debilidad muscular.
Es vista por su médico a los pocos días encontrándola normotensa, con la piel fría y húmeda
En múltiples ocasiones es atendida en el área de urgencias con soluciones hipertónicas de dextrosa mejorando transitoriamente.
Hace 6 meses es vista por primera vez en nuestro hospital en
donde la encontramos desorientada, diaforética, incapaz de
responder con fluidez al interrogatorio y confundiendo con
frecuencia las palabras para expresarse. Refiere que hace más
de 5 años es incapaz de concentrarse para la lectura y que en
los últimos días ha tenido varios desvanecimientos a pesar de
los alimentos endulzados.
A la exploración con T.A. de 170/110 mmHg, pulso: 94 x’,
respiraciones: 22x’, temperatura de 35.80C y una glicemia
capilar de 42mg/dl.
Obesidad moderada con un índice de masa corporal de 31.
Hidratación adecuada, exploración de pares craneales
normales, reflejos osteotendinosos disminuidos. Se decide
internamiento a la Unidad de Cuidados Intensivos con
soluciones hipertónicas de dextrosa y 6 horas después su
glicemia venosa era de 62 mg/dl, Na y K séricosde 136 y 4.4
meq respectivamente, gases arteriales y biometría hemática
normales.
Depuración creatinina de 62 ml/min. Proteínas en orina de
24 hrs. 120 mg.
Prueba de tolerancia a la glucosa: en ayunas: 39 mg/dl, a los
60 minutos de la carga de 75 gr de glucosa: 53 mg/dl, a las 2
horas: 41 mg/dl.
Insulina sérica simultánea: 8 mcU/ml, 10 mcU/ml y 6
mcU/ml respectivamente (n = 5-20 mcU/ml),.
Péptido C simultáneo: 1.2 mg/ml, 1.4 mg/ml y 1.0 mg/ml
respectivamente (n = 0.9-4.2 mg/ml.
Glucagon en ayunas 290 pg/ml (n = 50-200 pg/ml),
Cortisol sérico a las 8.00 a.m. 19.2 mcg/dl (n = 1 7- 20
mcg/dl). Estudio tiroideo normal.
Sus cifras tensionales continúan elevadas por lo que un día después se cambia a ramipril 2.5 mg más hidroclorotiazida 12.5 mg/d. y la T.A. desciende a130/85 mmHg sin mejorar su hipoglucemia .
Se inicia tratamiento con daflazacort 30mg/d. y se da de alta 4 días después con cifras de glucosa en promedio de 52 mg mg/dl en 24 hrs.
Una semana después es vista como paciente externa manifestando leve mejoría del cuadro descrito requiriendo con menos frecuencia alimentos endulzados.
Se encuentra una glucosa en ayunas de 49 mg/dL Su T.A. en 150/100 mmHg por lo que se cambia el tratamiento antihipertensivo a losartan 50 mg más hidroclorotiazida 12.5 m/d.
A LAS 72 hrs refiere mejoria
Se le practica un día después nueva curva de tolerancia a la
glucosa: en ayunas 62 mg/dl, a los 60 minutos de la carga de
75 gr. de glucosa: 126 mg/ dl, a las 2 hrs.: 69 mg/dL
Insulina y péptido C normales.
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