HIPERCOLESTEROLEMIA – PARA ALÉM DO TRATAMENTO

FARMACOLÓGICO

Mestrado integrado em Medicina

- Dissertação -

Autora:

Mariana de Bastos Fernandes

Orientadora:

Dra. Isabel Maria Gonçalves Mangas Neto da Palma

Afiliação:

Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar

Endereço:

marianabfernandes@hotmail.com

Hipercolesterolemia – para além do tratamento farmacológico Hypercholesterolemia – beyond pharmacological treatment Mariana de Bastos Fernandes

Objectivo da revisão

As terapias hipolipemiantes reduzem a incidência

de doenças cardiovasculares, associando uma

diminuição da morbilidade e mortalidade. As

hipercolesterolemias possuem uma elevada

incidência e prevalência a nível mundial e

frequentemente associam-se à problemática do

diagnóstico tardio. Quando a dieta e o tratamento

farmacológico máximo falham na aquisição de

objectivos terapêuticos são necessárias novas

estratégias suplementares. Este artigo de revisão

sumariza a evolução, o mecanismo e a eficácia de

técnicas não-farmacológicas hipolipemiantes.

Descobertas recentes

Guidelines definitivas para o uso de lipoproteínas

de baixa densidade (LDL) aférese foram

publicadas por diversas organizações

internacionais, incluindo a sua aplicação a

crianças. Constituindo, em diversas patologias, o

tratamento standard combinado com terapia

farmacológica máxima.

Sumário

A terapêutica não-farmacológica, nomeadamente

LDL aférese, constitui um método eficaz na

diminuição da concentração de LDL e

lipoproteína(a) (Lp(a)) em doentes com

hipercolesterolemia familiar que são refractários

ou intolerantes à terapêutica farmacológica. A

principal indicação clínica é a

hipercolesterolemia familiar homozigótica. Este

método induz a regressão da placa aterosclerótica

e diminui a incidência de eventos

cardiovasculares.

Palavras-chave

Hipercolesterolemia familiar; LDL aférese;

doença cardiovascular

Purpose of review

Lipid-lowering therapies diminish the

incidence of cardiovascular diseases, reducing

both morbility and mortality.

Hypercholesterolemias have a high incidence

and prevalence worldwide, being associated

with the issue of late diagnosis. When diet and

maximal pharmacological treatment fail to

achieve therapeutic goals, additional strategies

are necessary. This review article synthesizes

the evolution, mechanism and efficacy of non-

pharmacological lipid-lowering techniques.

Recent findings

Definitive guidelines for using low density

lipoprotein (LDL) apheresis have been

published by various international

organizations, including its use in children.

Combined with maximal pharmacological

therapy, it constitutes the standard treatment

for several diseases.

Summary

Non-pharmacological therapy, particularly

LDL apheresis, represents an effective method

to lower LDL and lipoprotein(a) (Lp(a)) levels

in patients with familial hypercholesterolemia

who are either refractory or intolerant to

pharmacological therapy. The main clinical

indication is homozygous familial

hypercholesterolemia. This method induces

atherosclerotic plaque regression and reduces

the incidence of cardiovascular events.

Keywords

Familial hypercholesterolemia; LDL

apheresis; cardiovascular disease

CT, Colesterol total; IDL, Lipoproteínas de

densidade intermédia; LDL, Lipoproteínas de baixa

densidade; TG, Triglicerídeos; VLDL, Lipoproteínas

de muito baixa densidade; ↑, aumentado; ↑↑,

fortemente aumentado; →, normal; →↑ = normal ou

aumentado. Baseado em Saraiva AM. [3].

Tabela 2 Características das Hiperlipidémias

Comuns

Introdução

Quando a modificação do estilo de vida e

terapêutica farmacológica falham na obtenção

de níveis plasmáticos alvo de colesterol em

doentes com hipercolesterolemia familiar, a

LDL aférese constitui uma boa opção

adjuvante.

A importância das dislipidemias A partir de 1994 houve uma viragem na

demonstração da importância das

dislipidemias, que se relacionou com a

publicação de vários ensaios clínicos com

estatinas no tratamento das dislipidemias.

Há uma eficácia comprovada das estatinas na

prevenção primária e secundária da doença

cardiovascular (DCV), diminuindo assim o

risco de enfarte agudo do miocárdio (EAM) e

outros eventos cardiovasculares em doentes

com hipercolesterolemia e aterosclerose,

estendendo-se os benefícios aos doentes

normocolesterolémicos [1]. A dislipidemia é

um incontestável factor de risco de DCV [2].

Classificação das dislipidémias As dislipidemias podem ser primárias ou

secundárias. Designam-se como primárias as

dislipidemias de origem genética ou familiar

que resultam de perturbações herdadas que

podem ocorrer na síntese, degradação ou

remoção das partículas lipoproteicas [3]

(Tabela 1, 2).

Tipo Aspecto

do soro

Partículas

aumentadas

CT TG

I Leitoso Quilomicra → ↑↑

IIa Claro LDL ↑↑ →

IIb Claro LDL, VLDL ↑↑ ↑

III Turvo IDL ↑ ↑

IV Turvo VLDL →↑ ↑↑

V Leitoso à

superfície;

turvo na

base

Quilomicra,

VLDL

↑ ↑↑

Fenótipo

Lipídico

Lipoproteínas

elevadas

Fenóti

po

Hipercolesterole

mia isolada

Hipercolesterole

mia familiar

Défice familiar de

apoB100

Hipercolesterole

mia poligénica

LDL

LDL

LDL

IIa

IIa

IIa

Hipertrigliceri

demia isolada

Hipertrigliceride

mia familiar

Deficiência

familiar de

lipoproteinolipase

Deficiência

familiar de Apo

CII

VLDL

Quilomicra

Quilomicra

IV

I, V

I, V

Hipercolesterole

mia e

hipertrigliceride

mia

Hiperlipidemia

familiar

combinada

Disbetalipoprotei

nemia

VLDL, LDL

VLDL, IDL

IIb

III

Hipoalfalipopro

teinemia

familiar

Apo A1 ↓

É imprescindível perante uma dislipidémia,

excluir qualquer patologia que possa estar

subjacente – Dislipidémia secundária. Nesta

situação, o tratamento deverá ser dirigido

primariamente à patologia de base, com

consequente melhoria no controlo da

dislipidemia [4] (Tabela 3). As causas de

dislipidemias secundárias e as repercurssões

destas nas lipoproteínas e lípidos plasmáticos

estão descritas na Tabela 4 e a acção dos

principais fármacos sobre o perfil lipídico está

sumarizada na Tabela 5.

Apo, Apolipoproteína; ↓, diminuída.

Baseado em Saraiva AM [3]

Tabela 1 Classificação de Fredrickson

Tabela 4 Causas secundárias de dislipidemia e principais alterações das

respectivas lipoproteinas e lípidos plasmáticos

Patologia Lipoproteína elevada Lípidos elevados

Diabetes Mellitus VLDL; Quilomicra +

VLDL

TG; Colesterol+ TG

Hipotiroidismo LDL; raramente

remanescentes

Colesterol; raramente TG +

colesterol

Síndrome de Cushing LDL; VLDL+ LDL Colesterol; TG+ Colesterol

Síndrome nefrótico LDL; VLDL+ LDL Colesterol; Colesterol +

TG

Insuficiência renal VLDL TG

Hepatite VLDL TG

Alcoolismo VLDL; raramente

Quilomicra+VLDL

TG; TG+ Colesterol

Fármaco CT LDL HDL TG

Tiazidas ↑ ↑ = ↑

Bloqueadores β não

selectivos

= = ↓ ↑

Androgénios via oral ↑ ↓ = Progestativos ↑ ↓ ↓ Estrogénios ↓ ↓ ↑ ↑

Tamoxifeno ↓ ↓ = = ou ↑

Corticosteróides ↑ ↑ ↑

Ciclosporina ↑ ↑ ↓ ↑

Avaliação do risco cardiovascular O risco cardiovascular pode ser calculado

pelas Tabelas de Framingham ou pelo

Systematic Coronary Risk Evaluation(SCORE).

As Tabelas de Framingham incluem: idade,

sexo, CT, HDL, tabagismo e pressão arterial

sistólica. Todas as pessoas com risco de

morbilidade e mortalidade por doença

coronária a 10 anos ≥ 20%, têm prioridade de

tratamento. O SCORE avalia o risco de

eventos cardiovasculares fatais. O alto risco é

definido como a probabilidade ≥ 5% de ter

DCV fatal dentro de 10 anos [5]. As

recomendações de Executive Summary of the

Third Report of the National Cholesterol

Education Program (NCEP) Expert Panel on

Detection, Evaluation and Treatment of High

Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment

Panel ou ATP-III) estão descritas na Tabela 6.

Tabela 5 Fámacos e suas acções sobre os lípidos

Baseado em Barbosa AP. [4].

↑, aumenta; ↓, diminui; =, mantém. Baseado em Barbosa AP. [4].

Tabela 3 Causas secundárias de dislipidemia

Baseado em Barbosa AP. [4].

*Hipotiroidismo * Diabetes Mellitus * Obesidade * Síndrome de Cushing * Hipopituitarismo

*Anorexia Nervosa *Gota * Lipodistrofia *Gravidez *Fármacos *Transplantação: renal,

hepática, cardíaca, pancreática *Alcoolismo *Tabagismo *Nefropatias (síndrome nefrótico e

insuficiência renal) *Doenças hepáticas *Lúpus Eritematoso Sistémico

Tabela 6 Recomendações do NCEP – ATP III Categoria de risco Nível-

alvo de

LDL-C

Nível-alvo de LDL-C

para iniciar

terapêutica não

farmacológica

Nível-alvo de LDL-C para

iniciar terapêutica

farmacológica

Doença coronária ou

factores de risco

equivalentes a doença

coronária (risco a 10

anos > 20%)

<100

mg/dL

≥ 100 mg/dL ≥ 130 mg/dL (100-129

mg/dL: farmacoterapia

opcional)

Múltiplos factores de

risco (2 ou mais) (risco

a 10 anos ≤ 20%)

<130

mg/dL

≥ 130 mg/dL Risco a 10 anos de 10 a 20%:

≥ 130 mg/dL

Risco a 10 anos < 10%:

≥160 mg/dL

0 a 1 factores de risco <160

mg/dL

≥ 130 mg/dL ≥ 190 mg/dL (160-189

mg/dL: famacoterapia

redutora do LDL-C opcional

Hipercolesterolemia familiar As hipercolesterolemias caracterizam-se pela

elevação substancial das concentrações

sanguíneas de colesterol e associam-se a um

risco cumulativo de doença coronária fatal ou

não-fatal [6]. Deste modo, é importante

efectuar um diagnóstico precoce para orientar

uma terapêutica eficaz. O diagnóstico

definitivo é estabelecido pelo rastreio genético,

no entanto, as mutações são apenas detectadas

em 30-50% dos doentes com manifestações

clínicas [7].

A hiperolesterolemia familiar (HF)

corresponde a uma doença autossómica

dominante do metabolismo lipoproteico. A

forma homozigótica é muito rara (1 em cada 1

milhão de indivíduos) mas a heterozigótica é

comum, apesar de sub-diagnosticada [8],

correspondendo a 0,2% da população em geral

(aproximadamente 1 em 500 indivíduos) [3].

A HF causada por mutações no gene para o

receptor de LDL (LDLR) e a deficiência

familiar em ApoB (DFB) são clinicamente

indistinguíveis sendo actualmente englobadas

no diagnóstico de HF. No entanto, em geral, as

manifestações clínicas da DFB são mais leves

que as causadas por defeito no gene do LDLR

[9].

Critérios de diagnóstico para a HF Os principais critérios clínicos de diagnóstico

para HF são: elevação dos níveis de colesterol,

presença de xantomas nos tendões do doente

ou familiar em primeiro grau e o padrão

autossómico dominante de doença

cardiovascular prematura ou elevação do

colesterol [7].

Diagnóstico Bioquímico

Pelo menos duas elevações no colesterol

sanguíneo são necessárias para o diagnóstico

de hipercolesterolémia [7]. Em doentes com

HF os níveis de HDL estão normais (ou

baixos) e por isso o diagnóstico é mais

específico se for utilizado o LDL, através da

fórmula de Friedewald [10] ou determinado

directamente. No entanto, os níveis de

colesterol por si só não são suficientes para

estabelecer o diagnóstico, uma vez que os

níveis de colesterol sanguíneos de doentes com

HF assemelham-se aos de doentes com

hipercolesterolemia não-genética poligénica,

conduzindo a uma taxa de falsos positivos e

negativos entre 8-18% [11, 12].

Diagnóstico Clínico

Os critérios de Simon Broome (Tabela 7)

consideram diferentes níveis de LDL para

adultos e crianças [13]. A presença de

xantomas tendinosos constitui o critério-chave

do diagnóstico “definitivo”. Uma história

LDL-C, Colesterol LDL. Baseado em NCEP-ATP III. [5].

Tabela 7 Critérios de diagnóstico de Simon

Broome para a hipercolesterolémia familiar

Baseado em Scientific Steering Committee et

al.[13].

Tabela 8 Diagnóstico para a

hipercolesterolémia familiar da Dutch Lipid

Clinic Network

familiar de hiperlipidémia ou doença

cardiovascular prematura não confirma o

padrão genético ou monogénico de

hereditariedade [7].

Dutch Lipid Clinic Network (Tabela 8) baseia-

se em critérios idênticos aos de Simon Broome,

mas adiciona o cálculo de um score numérico

[14]. Nos doentes com score ≥ 8 as mutações

são encontradas em 83% dos casos. A

principal diferença entre os dois sistemas de

diagnóstico é a presença de xantomas

tendinosos para estabelecer um diagnóstico

definitivo de HF segundo os critérios clínicos

de Simon Broome [7].

Diagnóstico Genético

O diagnóstico definitivo de HF deve ser feito

através dos métodos de mutação baseados no

DNA. Após a detecção da mutação específica

no DNA, deve ser avaliado o seu potencial

significado funcional através de critérios

seleccionados [15].

A definitive diagnosis of FH requires:

(a) Total cholesterol level above 290 mg/dL

in adults or a total cholesterol level above

260 mg/dL for children under 16,

OR LDL levels above 190 mg/dL in adults

(155 mg/dL in children) (either pre-

treatment or highest on treatment)

PLUS (b) Tendon xanthomas in patient or

relative

OR (c) DNA-based evidence of an LDL

receptor mutation or familial defective apo

B-100.

Possible FH is defined as (a) above plus

one of (d) or (e):

(d) Family history of myocardial infarction

before age 50 in a second-degree relative or

before age 60 in a first-degree relative.

(e) Family history of raised cholesterol in a

first-degree relative or level above 290

mg/dL in a second-degree relative.

Family history

A First-degree relative with known

premature (<55 years men; <60 years

women) coronary and vascular disease.

B First-degree relative with known

LDL-C >95th

percentile and/or 2

A First-degree relative with tendon

xanthomata and/or arcus cornealis.

B Children below 18 years with LDL-C

>95th

.

1

2

Clinical history

A Patient has premature (<55 years men;

<60 years women) coronary artery

disease.

B Patient has premature (<55 years men;

<60 years women) cerebral or peripheral

vascular disease.

2

1

Physical Examination

A Tendon xanthomata

B Arcus cornealis below 45 years

6

4

Laboratory analysis (mg/dL)

A LDL-C >330

B LDL-C 250-329

C LDL-C 190-249

D LDL-C 155-198

8

5

3

1

DNA analysis

A Functional mutation in the LDLR gene

present

Diagnosis (diagnosis is based on the total

number of points obtained)

A “definitive” HF diagnosis requires more

than 8 points

A “probable” HF diagnosis requires 6-8 points

A “possible” HF diagnosis requires 3-5 points

Baseado em WHO-Human Genetics et al.[14].

Tabela 9 Efeito de alguns factores não

farmacológicos nos lípidos

Tabela 10 Recomendações dietéticas de

AHA e NCEP

Baseado em Mendes AI.[16].

Baseado em Mendes AI.[16].

Tratamento da hipercolesterolemia

Tratamento não farmacológico Alterações do estilo de vida, nomeadamente

modificação dos hábitos alimentares, aumento

da actividade física e cessação alcoólica e

tabágica. A Tabela 9 demonstra o efeito de

alguns factores não farmacológicos nos lípidos

[16].

Factor LDL HDL TG

Perda de peso ± ↑ ↓

Gorduras da dieta

Saturadas

Polinsaturadas

Monoinsaturadas

↑

↓

↓

↓

±, ↓

±

±

±

±

Fibras ↓ ↑ ↓

Álcool ± ↑ ↑

Exercício ± ↑ ↓

Tabaco ± ↓ ±

Dieta

A American Heart Association (AHA) e o

NCEP propõem uma dieta escalonada em 2

fases (Tabela 10) visando diminuir as gorduras

saturadas e o colesterol, assim como o número

total de calorias. Se os objectivos propostos

não forem atingidos com a etapa 1 deverá

passar-se à etapa 2 para a qual é indispensável

o nutricionista [16].

ETAPA 1

(%)

ETAPA 2

(%)

Gorduras

saturadas

<10 <7

Gorduras

polinsaturadas

<10 <10

Gorduras

monoinsaturadas

10-15 10-15

Gordura total <30 <30

Hidratos de

carbono

50-60 50-60

Proteínas 10-20 10-20

Colesterol <300

mg/dL

<200

mg/dL

Actividade física

A actividade física é recomendada para a

manutenção ou diminuição do peso.

O standard recomendado é 30-40 min/dia de

exercício aeróbio moderado (4-5 dias/semana).

O consumo de energia deverá ser em média de

150 Kcal/dia.

Com uma actividade física regular durante 3 a

6 meses é possível diminuir os níveis de TG,

aumentar a C-HDL, melhorar a tolerância à

glicose, sensibilidade à insulina, factores de

coagulação, perfil psicológico, tensão arterial e

criar ambiente propício a deixar de fumar [16].

Tratamento farmacológico Na terapêutica farmacológica são apresentadas

as principais classes de fármacos (Tabela 11);

cada classe oferece uma relação risco

benefício favorável e exibe efeitos bem

definidos nas fracções lipídicas [17].

LDL Aférese LDL aférese constitui uma excelente opção em

doentes com HF que são refractários ou

intolerantes à terapêutica farmacológica,

diminuindo drasticamente os níveis de LDL-C

a longo prazo, em cerca de 40% [19]. Além

disso, neste momento, a aférese é o único

método que reduz eficazmente a Lp(a), uma

vez que as estatinas e outros fármacos

hipolipemiantes não diminuem

significativamente esta lipoproteína

aterogénica [20].

O sucesso da plasmaférese para tratar HF

homozigótica foi descrito pela primeira vez em

1975 [21]. Estudos subsequentes

Tabela 11 Efeitos dos fármacos nos lípidos

Baseado em NCEP-ATP III. [18].

demonstraram um efeito benéfico na

aterosclerose aórtica e coronária [22] e

sobrevivência prolongada [23].

A primeira tentativa de remoção selectiva de

LDL do plasma consistiu na mistura de sangue

com heparina ligada a agarose, no entanto, este

procedimento foi bastante menos eficiente que

a utilização de dispositivos centrífugos para

separar o plasma das células sanguíneas,

substituindo-o por albumina. Em 1981, Stoffel

et al. [24] combinaram estes dois conceitos

através da utilização de um separador celular

para filtrar o plasma com uma coluna contendo

anticorpos anti-LDL – LDL aférese.

LDL aférese – procedimentos Os procedimentos de LDL aférese envolvem

uma série de etapas distintas. O acesso

vascular é feito através da cateterização

bilateral das veias ante-cubitais ou fístula

arteriovenosa estabelecida no braço (se

tratamento crónico). O plasma é separado dos

elementos celulares sanguíneos através de um

separador automático e de seguida tratado

fisicamente para remoção das lipoproteínas

que contêm Apo B. As células sanguíneas e o

novo plasma empobrecido em LDL são

recombinados, retornando ao doente via

cateter intravenoso normalmente colocado na

veia cubital contralateral [25]. A duração de

cada sessão é de 3-4horas e aproximadamente

3 litros de sangue são tratados durante o

procedimento [26]. A periodicidade do

tratamento em doentes com HF heterozigótica

é habitualmente quinzenal e em doentes com

HF homozigótica é semanal, no entanto, esta

depende sobretudo da resposta do doente ao

tratamento. Tratamentos de aférese regulares

produzem reduções prolongadas nos níveis de

LDL-C, tanto no pré como no pós-tratamento

[27].

Métodos de LDL aférese Adsorção de sulfato dextrano (DSA)

O sulfato dextrano liga-se covalentemente à

celulose, selectivamente ligada ao VLDL e

LDL mas não ao HDL. A perfusão de colunas

contendo este material com plasma

heparinizado, fornece o primeiro método

disponível de LDL aférese [28]. Cada coluna é

regenerada automaticamente entre os

sucessivos ciclos [29], não havendo limites

para a quantidade de LDL que pode ser

adsorvida. A proporção de casos adversos é de

3.6% com um follow-up de 5 anos, durante o

qual quase 4000 procedimentos foram

efectuados [30].

Precipitação extracorporal de LDL

mediada por heparina (HELP)

Consiste na precipitação de LDL através da

adição de heparina ao plasma. A precipitação

de LDL ocorre sem a adição de catiões se o pH

for suficientemente baixo, sendo o precipitado

removido por filtração. Efeitos laterais foram

moderados e infrequentes e não foram

observadas complicações hemorrágicas apesar

de reduções de 50% do fibrinogénio [31].

Plasmaférese por dupla filtração (DFPP) e

plasmaférese por termofiltração (TFPP)

O plasma é separado das células sanguíneas e

de seguida filtrado através de um segundo

filtro que retém selectivamente componentes

plasmáticos úteis, tais como HDL, mas

descarta componentes moleculares grandes,

incluindo o LDL. A termofiltração consiste em

aquecer o plasma a 38ºC anteriormente à

DFPP, que aumenta a quantidade de LDL

removida e diminui a quantidade de HDL

perdida [31]. Em estudos comparativos, DFPP

foi quase tão eficiente como DSA em diminuir

o colesterol LDL assim como a proporção

LDL/HDL [32] e tão efectivo como HELP na

remoção de Lp(a) e fibrinogénio [33].

Imundoadsorção (IA)

Consiste num separador contínuo que bombeia

plasma para dentro das colunas contendo

anticorpos policlonais de ovelha contra

apoB100 humana [34]. As colunas são

regeneradas através de um dispositivo

automático de adsorção-dessorção [35●●].

A anticoagulação é conseguida com heparina e

dextrose de ácido cítrico (ACD), em 4-6 litros

de plasma tratado em cada procedimento

durante um período de 3-4h. Anticorpos IgG

de ovelha são detectados na maioria dos

doentes, no entanto, sem nenhuma

consequência clínica óbvia a registar [35●●].

Tabela 12 Percentagem média de redução de lipoproteínas plasmáticas e fibrinogénio

com diferentes métodos de LDL aférese

Baseado em Klingel R et al.[31].

Adsorção directa de lipoproteínas por

hemoperfusão (DALI)

O desenvolvimento de uma técnica não-

hemolítica permite a aplicação da LDL aférese

sem separação prévia do plasma e simplifica

significativamente o circuito extracorporal

[36]. O gel adsorvente consiste em esferas com

rebordos porosos revestidos por ligandos de

poliacrilato aniónicos que interagem

electroestaticamente com a metade da Apo B

carregada positivamente da LDL, Lp(a) e

VLDL, retendo estas lipoproteínas

aterogénicas na coluna. Além disso, apenas

pequenas partículas tais como lipoproteínas

podem difundir-se livremente para dentro do

dispositivo adsorvente, enquanto as células são

excluídas (efeito de exclusão pelo tamanho)

[37].

A anticoagulação é iniciada com heparina e

mantida com ACD. A adsorção de 1.6

volumes de sangue diminui os níveis de

colesterol LDL e Lp(a) em cerca de 60-70%,

sem reduzir o colesterol HDL ou o

fibrinogénio. No entanto, nos adultos

homozigóticos ou com HF heterozigótica

severa, a capacidade adsortiva standard

recomendada de 480 mL (DALI-500) é

inadequada, sendo necessária uma capacidade

adsortiva maior (DALI-750 e DALI-1000). A

activação dos leucócitos e do complemento é

mínima e como tal este procedimento é

clinicamente bem tolerado [35●●].

As reduções agudas de LDL-C em

homozigóticos correspondem a cerca de 63%

comparado com 69% em não-homozigóticos,

provavelmente porque os dispositivos

adsorventes DALI ficam saturados mais cedo

devido aos elevados níveis basais de LDL-C

[37].

A adsorção directa de LDL pode também ser

conseguida com dextrano sulfato através da

utilização de esferas maiores do que o standard

recomendado [38]. Este sistema encontra-se

em utilização de momento [35●●].

Comparação entre os diferentes

métodos de LDL aférese A Tabela 12 compara a eficácia das diferentes

técnicas de LDL aférese em uso corrente [31].

Os resultados reflectem não só a eficiência

intrínseca de cada método na remoção de

lipoproteínas plasmáticas assim como

diferenças dos volumes de sangue ou plasma

tratados e a amplitude da hemodiluição

causada pelos anticoagulantes [35●●].

DFPP (%)

Termofiltração (%)

HELP (%)

DALI (%)

DSA (%) IA (%)

Colesterol LDL 56-62 61 55-61 53-76 49-75 62-69

Colesterol HDL 25-42 6 5-17 5-29 4-17 9-27

Lp(a) 53-59 61 55-68 28-74 19-70 51-71

Triglicerídeos 37-49 56 20-53 29-40 26-60 34-49

Fibrinogénio 52-59 42 51-58 13-16 17-40 15-21

Os dados da Tabela 12 sugerem que IA e

DFPP diminuem de forma mais acentuada o

colesterol HDL do que os outros métodos. É

necessário uma quantidade maior de plasma

para ser tratado por IA em comparação com

DSA, para se conseguir obter uma redução

equivalente de colesterol LDL, no entanto, este

facto é compensado por uma taxa de fluxo

superior do separador celular centrífugo

utilizado na IA. Não há limite de volume

plasmático que pode ser tratado por IA, DSA e

DFPP, enquanto através do sistema HELP o

máximo é 4 litros, o que reflecte a sua

capacidade limitada para filtrar o LDL

precipitado e a extensão de redução do

fibrinogénio. Os sistemas de hemoperfusão são

os mais fáceis de utilizar mas, como HELP e

DSA, são menos económicos que IA com as

suas colunas re-utilizáveis, embora tenham a

desvantagem de ter de ser mantidos estéreis

entre os procedimentos [35●●].

A incidência de efeitos adversos ronda apenas

os 4% durante 5575 procedimentos de aférese

[39]. Todas as técnicas produzem hipotensão

em 1.3% dos tratamentos e diminuição aguda

das proteínas séricas. Estes efeitos são menos

comuns com as técnicas DSA, HELP e DALI

[26]. O único efeito adverso grave relatado foi

a ocorrência de reacções anafiláticas durante

DSA em doentes medicados com inibidores da

ECA. Estas reacções são mediadas pela

libertação de bradicinina e podem ser

prevenidas pela interrupção da medicação

[35●●].

Efeitos da LDL aférese nos

parâmetros clínicos Efeitos na função endotelial vascular

A melhoria imediata do fluxo sanguíneo em

resposta à acetilcolina é acompanhada por uma

redução do LDL oxidado e de um aumento da

produção de óxido nítrico (NO) [40].

Uma melhoria análoga da vasodilatação

dependente de NO explica o aumento da

velocidade do fluxo cerebral após DSA [41]

assim como um aumento do fluxo sanguíneo

nos membros inferiores [42] e melhoria da

perfusão miocárdica regional [43].

Efeitos na cascata da coagulação

DSA causa uma diminuição mais acentuada do

tempo de protrombina e aumenta o tempo

parcial de tromboplastina (aPTT) activado do

que IA, verificando-se um efeito semelhante

entre DALI e HELP [19]. Todos os métodos

causam diminuições agudas dos factores V,

VIII, XI e XII, mais marcado com DSA e

DALI, enquanto HELP causa a redução mais

marcada do fibrinogénio e DALI a menos. A

contagem de plaquetas diminuiu 10-20% com

IA e HELP mas os outros métodos foram

ineficazes. Em todos os métodos, a maior parte

dos factores de coagulação, com a excepção do

fibrinogénio que diminui aproximadamente

30% no HELP [35●●], voltam aos seus valores

pré-aférese no dia seguinte. O sistema HELP

provoca uma diminuição da agregação

eritrocitária e viscosidade plasmática, muitas

vezes associada a aumento da incidência de

EAM e morte súbita [26].

Efeitos da LDL aférese na doença

aterosclerótica Vários estudos demonstraram a evidência

angiográfica da redução da placa

aterosclerótica comparando os efeitos da LDL

aférese com uma estatina versus estatina

isolada.

Segundo o LDL Apheresis Regression Study

(LAARS), após dois anos de tratamento

verificou-se uma melhoria da perfusão

miocárdica regional por angiografia digital de

subtracção apenas no grupo da LDL aférese

[43]. Através do estudo The Low-Density

Lipoprotein Apheresis Coronary Morphology

and Reserve Trial (LACMART), a angiografia

coronária quantitativa e ultra-som vascular

intra-coronário (IVUS) detectaram, após um

ano de tratamento e apenas no grupo de

aférese, um aumento do diâmetro mínimo do

lúmen (MLD) e diminuição da área da placa

aterosclerótica [44]. Conclusões semelhantes

foram obtidas no Japan Low-Density

Lipoprotein Apheresis Coronary

Atherosclerosis Prospective Study (L-CAPS)

[45].

Embora o alívio da angina de peito seja um

dado subjectivo, os estudos são comprovados

por uma melhoria da depressão do segmento

ST induzido pelo exercício nos doentes

submetidos a LDL aférese [46].

A gravidade da estenose carotídea relaciona-se

com o risco de isquemia cerebral. A espessura

das camadas íntima e média diminuiu em

doentes submetidos a LDL aférese, sendo este

efeito atribuído à redução dos níveis de Lp (a)

[47].

Os benefícios da LDL aférese na doença

arterial periférica conduzem a uma diminuição

da claudicação e até desaparecimento de

úlceras cutâneas nas extremidades inferiores

[48].

Critérios para uso da LDL aférese da

The Food and Drug Administration

(FDA) 1). Doentes com HF homozigótica

Constitui a principal indicação clínica

(inclusive heterozigóticos compostos),

caracterizando-se por hipercolesterolemia

severa desde a infância. Homozigóticos com

hipercolesterolemia autossómica recessiva

(ARH) respondem melhor ao tratamento

farmacológico do que as formas autossómicas

dominantes comuns de HF [49]. Hoje em dia a

principal complicação da HF homozigótica é a

fibrose da válvula aórtica, que conduz

frequentemente à estenose

hemodinamicamente significativa. Um

controlo efectivo e precoce da

hipercolesterolemia na infância reduz a

necessidade de cirurgia [50].

Em crianças a LDL aférese deve ser iniciada

pelos 6 ou 7 anos de idade, uma vez que após

os 10 pode ser já uma idade tardia para

prevenir a estenose aórtica. A única

complicação documentada é a anemia

ferropénica, que responde à administração oral

de ferro [35●●].

Em mulheres grávidas a terapêutica

farmacológica é inapropriada, no entanto, é

necessário um controlo da hipercolesterolemia

que é acentuada pelas mudanças hormonais.

DSA é um procedimento seguro e com

bastante eficácia em grávidas [49, 51],

consituindo uma boa opção nos casos de

pancreatite aguda com hipertrigliceridemia

severa [51].

2). LDL-C > 500 mg/dL em doentes com HF

homozigótica

3). LDL-C > 300 mg/dL em doentes sem

doença coronária

4). LDL-C > 200 mg/dL em doentes com

doença coronária (após 6 meses de tratamento

farmacológico máximo e dieta) [26].

Guidelines publicadas para uso

terapêutico da LDL aférese Guidelines definitivas foram publicadas por

várias organizações internacionais.

International Panel on the Management of

Familial Hypercholesterolemia afirma que a

LDL aférese é o tratamento standard para HF

homozigótica e que deve ser utilizada para

tratar HF heterozigótica em doentes coronários

sintomáticos, nos quais o colesterol LDL se

mantém acima de 162 mg/dL ou diminui

menos de 40% apesar do tratamento

farmacológico máximo [52].

Guidelines recentes aplicáveis a crianças

estipulam que plasmaférese semanal ou

bissemanal, preferencialmente LDL aférese,

constitui o tratamento primordial na maioria

das crianças com HF homozigótica,

combinado com altas doses de estatinas e um

inibidor da absorção de colesterol [53].

The American Society for Apheresis publicou

as guidelines mais recentes e recomenda a

aférese para a hipercolesterolemia familiar

utilizando os critérios da FDA para a selecção

de doentes, com o objectivo de reduzir tanto o

LDL como a Lp(a) em cerca de 40-60% [54].

Conclusão A dislipidemia continua a ser uma causa

central de doença cardiovascular e sua

progressão. As medidas não-farmacológicas e

a terapêutica farmacológica podem produzir

diminuição nos lípidos séricos e nos eventos

cardiovasculares. A LDL aférese reduz

rapidamente e de forma significativa os lípidos

e lipoproteínas circulantes, em doentes com

HF homozigótica ou heterozigótica severa,

constituindo deste modo, um tratamento

adjuvante importante para doentes intolerantes

ou que não respondem adequadamente à

terapêutica médica.

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