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Hepatites virais
Dra. Elisa de Carvalho
Diagnóstico e tratamento
Hepatites virais
Problema de saúde pública
A
B
C
Herpes vírus
EBV
CMV
Enterovírus
Adenovírus
Febre amarela
Vírus hepatotrópicos Outros vírus
Hepatites virais: agentes etiológicos
D
EG
TT
47%
34%
16%
3%
Hepatite AHepatite BHepatite CHepatite Não-AG
* CDC: Sentinel Counties Study on Viral Hepatitis
Hepatite viral aguda: EUA (1982 – 1993)
Hepatite A
Vírus da hepatite A
Picornaviridae: hepatovírusPicornaviridae: hepatovírus27 nm27 nmRNARNA
Incubação: 15 a 50 dias (média 30)Incubação: 15 a 50 dias (média 30)Genótipos: Genótipos: II**, II, II**, III, III**,, IV, V, VI, IV, V, VI, VIIVII** (*isolados em humanos)(*isolados em humanos)
Viral Hepatitis and Liver Disease 1984; 9 -22J Infect Dis 1989;160: 887-890
Fezes
Sangue
Saliva
100 102 104 106 108 1010
VHA: concentração nos fluídos corporais
Cópias/mL
Modo de transmissão
•Alimentos ou água contaminados •Contato pessoal íntimo(domicílio, creches)
Hepatite A: transmissão fecal-oral
•Exposição sangüínea (rara)(usuário de drogas, transfusões)
Prevalência do anti-VHA
Alta
Intermediária
Baixa
Muito baixa
Distribuição geográfica do VHA
HEPATITE VIRAIS POR FAIXA ETÁRIADISTRITO FEDERAL 2003
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
<1
1 a 4
5 a 9
10 a 14
15 a 19
20 a 29
30 a 39
40 a 49
50 a 59
60 e +
hepatite A hepatite B hepatite C
Crianças: transmissão Idade da vacinação
Hepatite A: quadro clínico
Assintomática
Anictérica
Ictérica
Colestática
Polifásica
Prolongada
Manifestações extra-hepáticas
Fulminante
Sintomática
1 a 2 anos:
85% assintomáticos
3 a 4 anos:
50% assintomáticos
> 5 anos:
20% assintomáticos
Adolescentes e adultos jovens: 3% a 20% assintomáticos
< 6 6 -14 >14 Idade (anos)
10%
40%a
50%
70%a
80%
Icterícia
Hepatite A: quadro clínico
Diarréia, dor abdominal, esplenomegalia, fadiga, febre,
hepatomegalia, mal-estar, mialgia, náuseas e vômitos.
Anictérica
Hepatite A: quadro clínico
Colestática
Icterícia e prurido
ALT – AST
GGT – FA
Bilirrubinas
Hepatite A: quadro clínico
Manifestações extra-hepáticas
Anemia aplástica, artralgia trombocitopenia, púrpura de Henoch-Schönlein, Guillain-Barré,
mononeurite, pancreatite, artrite, meningoencefalite, crioglobulinemia,
vasculites e exantema.
Hepatite A: quadro clínico
1 a 3 meses do início da doença
(0,14% a 6%)
Polifásica
Hepatite A: evolução
Insuficiência hepática fulminante
Não cronifica
35%35%
3%3% 2%2%
60%60%
Hosp. Juan P. GarrahanCiocca, maio 2001
Etiologia: insuficiência hepática aguda
Tóxica
Auto-imune
Hepatite A
Indeterminada
Hepatite A: diagnóstico
Inespecífico Específico
ALT - AST
FA - GGT
Albumina - TAP
Inflamação/necrose
Colestase
Função hepática
Anti - VHA
RNA - VHA
IgM: Infecção atual recente
IgG: Infecção pregressa
Imunidade permanente
0 1 2 3 4 5 6 12 24
Meses após a exposição
Sintomas
VHA fezes
ALT
Anti-VHA - IgG
Anti-VHA IgM
Diagnóstico: anti- VHA
IgM anti- HVAIgM anti- HVA
VHA fezes
0 2 4 6 8 10 12 14
IgG anti- VHA
sem
Hepatite A
Viremia
ALTALT
Recaída
2
4
6
8
10
Lo
g1
0 V
HA
Hepatite A
Diagnóstico de hepatite A:
IgM – VHA: infecção aguda
IgG – VHA: contacto com o vírus
PCR- VHA: infecção aguda
Hepatite A prolongada- associação com HLADRB1*1301
Fainboim et al., Hepatology 2001;33:1512Fainboim et al., Hepatology 2001;33:1512
Hepatite A: tratamento
Suporte
Repouso: relativo
Dieta: habitual para a idade
Internação hospitalar: vômitos incoercíveis, distúrbios hidroeletrolíticos, coagulopatias e insuficiência hepática fulminante.
Sintomáticos
IFH: transplante hepático
Hepatite A: Prevenção
Vacina contra hepatite A
Hepatite A: Diferentes cepas
Sem variação significativa na conformação do
epítopo que determina a neutralização do vírus.
Imunidade
Hepatite B
Família: HepadnaviridaeMedida: 42nm
Genoma: DNA - 3200 pares de bases 07 genótipos: A, B, C, D, E, F, G e H
Incubação: 45 a 180 dias (média de 60 a 90 dias)
42 nm
22 nm
O vírus da hepatite B
Estados Unidos1- 2%
Europa Ocidental1- 2%
Rússia1- 2,4%
Total Global : 300 a 400 milhões de portadores
Brasil1- 2,4%
América Central<1,0%
China2,5 - 4,9%
Austrália <1,0%
Japão1- 2%
África1- 10%
Oriente Médio 1- 2,4%
Índia 1- 2,4%
Gabão>10%
Bolívia>10%
Canadá<1,0%
Epidemiologia: Prevalência do vírus da hepatite B
Distribuição mundialDistribuição mundial
Prevalência
>8% - Alta2-7% - Intermediária <2% - Baixa
Reservatório: disseminação
SangueExsudatos
UrinaFezesSuorLágrimasLeite materno
Hepatite B: transmissão
Concentração elevadaConcentração elevada Concentração baixaConcentração baixa
SêmenFluído vaginalSaliva
Concentração moderadaConcentração moderada
Crianças
Parenteral Sexual
HorizontalVertical
Novo perfil
epidemiológico
Contágio:Intra-útero: 5%No momento do parto: 95%
Vias de transmissão perinatal
Prevalência dos marcadores do VHB por áreas de endemicidade
AgHBs+ 0,1-1% 2-7% 8-15%
Infecção passada 4-15% 16-55% 40-90%
Infecção perinatal rara comum comum
(<10%) (10-20%) (30-50%)
Infecção infância rara comum muito comum
(<10%) (10-60%) (>60%)
Infecção adolescência comum comum incomum
e adultos (70-90%) (20-50%) (10-20%)
Baixa Intermediária Alta
EndemicidadeEndemicidade
Idade de Idade de contaminaçãocontaminação
Hepatite B: transmissão
ClínicaClínicaEvoluçãoEvolução
Hepatite B: quadro clínico
Assintomática
Anictérica
Ictérica
Colestática
Manifestações extra-hepáticas
Fulminante
Sintomática
<10%
30a
50%
< 5 > 5 Idade (anos)
Icte
ríc
ia
Hepatite B: evolução e complicações
Hepatite B
Cura IHF: óbito
CrônicaAguda
Cirrose
CHC
Principais complicações em crianças
Hepatite B na infância: grande proporção de hepatite B crônica.
CRONICIDADE
Hepatite B: risco de evolução para cronicidade
0%
20%
40%
60%
80%
100%
RN Lactente Criança Adulto
90%
6 a 10%
Sintomas
Infecção crônica
Idade da infecção
(%) (%)
Nascimento 1-6 meses 7-12 meses 1-4 anos Crianças maioresadultos
0
20
40
60
80
100100
80
60
40
20
0
Hepatite B: clínica X cronicidade X idade
Mãe AgHBs +, AgHBe + , DNA+
risco de infecção- 90% 80-90% - portador crônico
Mãe AgHBs +, anti-HBe + , DNA -
risco de infecção- 10-30% alto risco de HA ou HF mutantes: selecionados durante a transmissão
Hepatite B: transmissão perinatal
Evolução para cronicidade
• Imaturidade do sistema imunológico do RN
• Tolerância imunológica Passagem transplacentária do AgHBe materno: ausência de resposta específica ou
tolerância das células T ao AgHBe e AgHBc
Infecção pelo VHB no período neonatal
Quadro clínico em Recém-nascidos
Grande maioria – assintomáticosGrande maioria – assintomáticos
6% das crianças de mães anti-HBe+:6% das crianças de mães anti-HBe+: hepatite aguda auto-limitada hepatite aguda auto-limitada hepatite fulminante com alta mortalidadehepatite fulminante com alta mortalidade 2-3 meses de idade2-3 meses de idade
Broderick AL and Jonas MM. Semin Liver Dis 23:59-68, 2003
> freqüência de mutações > freqüência de mutações precore precore e/ou e/ou corecore do genoma viral do genoma viral
Friedt M et al. Hepatology 29:1252-8, 1999
Infecção pelo VHB
AAAA
AAA
AA
AAAA
AAA
AA
2.1kb RNA
2.4kb RNA
3.5kb RNA
0.7kb RNA
Pre-S1 Pre-S2
ORF-S
ORF-P
ORF-X
ORF-C DR1
5’
5’
+strand
-strand
Pre-C
DR2
Vírus da Hepatite B
HBsAg
Montagem e desabrochar ER
cccDNA
5’
5’
3’
3’3’
3.5 kb RNA
2.4/2.1 kb RNA
Exportação
VHB - Replicação
“Uncoating”
Importação nuclear
Reparação Transcrição
Translação
Síntese positiva da fita
Remoção do pregenome
Síntese negativa da fita
Encapsidação
Entradado vírus
Produção do HBsAg: independente da replicação
Citocinas
Apoptose
APC
CTL
Ig
HBV
Clearance
Citocinas
CD4Class II
CD8Class I
TH
Céls B
Céls NK,NKT
HBV
Hepatócitos
VHB - Imunopatogênese
Céls. não especificas e inflamatóriasCitotoxicidade
direta ?
Hepatite B aguda: cura
Boa evolução: cura
Resposta imune adequada
Fase aguda exuberante
Cura: 90 a 95% (adultos)
Resposta imune inadequada
Fase aguda assintomática ou subclínica
Cronificação
Hepatite B: evolução
Resposta celular e humoral Presentes, porém insuficientes
HBsAg+ HBsAg+ > 6meses> 6meses
ALT
Infecção < 5 anosFator de risco
Lesão hepática crônicaLesão hepática crônicaCirroseCirroseCHCCHC
Hepatite B crônica
Hepatite B: evolução
INTENSALise e apoptose imunomediada dos hepatócitos
Cura
Hepatite fulminante
Óbito
Hepatite crônica
Não relata fase aguda no passado
BaixaLise e apoptose imunomediada dos hepatócitos
Fase replicativa Fase não-replicativa
HBeAg positivo HBeAg negativo
Anti-HBe negativo Anti-HBe positivo
DNA VHB * DNA VHB negativo*
ALT elevada ALT normal
Histologia: inflamação Histologia: sem inflamação
Soroconversão HBeAg: 10% a 20% ao ano
SoroconversãoHBsAg: 0,5% a 2% ao ano
Adultos: fases da infecção
Clearance viralCronificação
Fase replicativaTolerância imunológica
Fase replicativaClearance imunológico
Fase não-replicativa
HBeAg positivo HBeAg positivo HBeAg negativo
Anti-HBe negativo Anti-HBe negativo Anti-HBe positivo
DNA VHB DNA VHB DNA VHB negativo
ALT normal ALT ALT normal
Histologia: sem inflamação
Histologia: inflamação( reação imune)
Histologia: sem inflamação
Soroconversão HBeAg- baixa taxa AssintomáticoDuração: 10 a 30 anos
Soroconversão HBeAg- 10% a 20% ao ano- em geral com 15 a 35 anos
Crianças (vertical): fase de tolerância imune
Soroconversão espontânea: baixa
< 2%/ano das crianças < 3 anos
4 a 5 %/ano das crianças > 3 anos
Hepatite crônica B na infância
Características:
• Maioria são assintomáticos
• Transaminases normais ou levemente aumentadas
• HBV- DNA elevado
• Lesão histológica leve/moderada
HepatiteHBe+
EstávelAnti-HBe+ Hepatite anti-HBe
HBsAg negativo
7.5 % 84 % 6 %0 %
HCC
Descompensação
1.1 %
6 %Bortolotti, JaraJ Hepatol 1998
15514 6+52
n= 185 crianças1975 -1985
Cirrose 3 % H crônica 93 %Mín. Lesão 4 % Evolução 10 a 20 anosEvolução 10 a 20 anos
Biopsia inicial
Hepatite B crônica: prognóstico em crianças
DNA VHB: presença do VHB
Hepatite B: diagnóstico
Anticorpos:anti-HBs: curaanti-HBc: contato - VHBanti-Hbe: replicação
Antígenos:HBsAg: presença do VHBHBcAgHBeAg: replicação viral
Sorologia
Biologia molecular
AgHBs - infecção aguda ou crônica
Anti-HBs - imunidade pós-infecção ou pós vacina
AgHBe - > replicação viral
- > risco de transmissão do VHB
Anti-HBe - < replicação viral
- < risco de transmissão do VHB
Anti-HBc - infecção aguda, crônica ou resolvida
Anti-HBc IgM - infecção aguda ou recente,
- diagnóstica durante a “janela imunológica”
- reativação viral
Hepatite B
Diagnóstico
TítuloTítuloTítuloTítulo
Sintomas
HBeAg anti-HBe
anti-HBc total
IgM anti-HBc anti-HBsHBsAg
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 100
Hepatite B aguda: cura
Semanas após a exposição
IgM anti-HBc
anti-HBc total
HBsAg
Aguda(6 meses)
HBeAg
Crônica(anos)
anti-HBe
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 Anos
Hepatite B: cronificação
Semanas após a exposição
TítuloTítuloTítuloTítulo
HBsAg+ HBsAg+ > 6meses> 6meses
ALT
Hepatite crônicaHepatite crônicaCirroseCirroseCHCCHC
Hepatite B crônica: seguimento
Anual:Ecografia abdome
AFP
SorologiaEnzimas hepáticas
TAPProteinograma
Imunizar todos os contatos familiares
Imunizar todos os pacientes com vacina para hepatite A
Hepatite B crônica
Prevenção das complicações tardias (cirrose). < índice de evolução para HCC
Hepatite B: objetivos do tratamento
Diminuir ou cessar a replicação viral
Induzir: portador inativo
(Perda do AgHBe / seroconversão anti-HBe)
Erradicar a infecção.Clareamento do DNA –VHB
Perda do AgHBs
Normalizar as enzimas e a histologia
Diminuir inflamação e fibrose
Evitar a integração do HBV-DNA
Quem deve ser tratado?
BenefíciosBenefícios
Riscos
Probabilidade deresposta sustentada
Gravidade dadoença hepática Efeitos adversos
Idade do pacienteCo-morbidade
CustosResistência à drogas
Curar la infecciónCurar la infección
Disminuir riesgo Cirr/HCCDisminuir riesgo Cirr/HCC
Modular seroconversión
Acortar período de inflamaciónHBeAg+
Disminuir tasa de HC HBeAg(-)
Suprimirreplicación HBeAg-
Hepatite B: tratamento
Objetivos
Idade > 2 anosIdade > 2 anos
AgHBs + > 6 mesesAgHBs + > 6 meses
AgHBe+ e/ou DNA-VHB + > 4 logAgHBe+ e/ou DNA-VHB + > 4 log
ALT > 2x ln em pelo menos 2 determinações ALT > 2x ln em pelo menos 2 determinações
intervalos > 30 dias e nos últimos 6 mesesintervalos > 30 dias e nos últimos 6 meses
Biópsia hepática (Biópsia hepática (>> A1/2(?) e/ou A1/2(?) e/ou >> F2 Metavir/Sociedade F2 Metavir/Sociedade
Brasileira de Patologia) Brasileira de Patologia)
DNA-VHB(-) HBeAg (-)
seroconversión seroconversión antiHBeantiHBe
DNA-VHB(-) HBeAg (-)
seroconversión seroconversión antiHBeantiHBe
Asocia mejoría BQ e Hmantenida en el tiempotras retirada de tto
Conceitos de resposta ao tratamento
Hepatite B: critérios de tratamento
11 22 33 44 55 66 77 88 99 1010 1111 1212
+++ ++ ++++ ++ +
HCHC leveleve
HCHCmodmod
HC leveHC leveouounormalnormal
DNADNAVHBVHB
ALTALT
4040
HBeAg+HBeAg+ antiHBe+antiHBe+
Fase replicativaFase replicativa Fase não replicativaFase não replicativa
Aumento da ALT: soroconversão
Não requer tratamento
Hepatite crônica B
IFN Lamivudina Adefovir
AntiviralInmunomodulador
Inibe a replicação do DNA-VHBBloqueia a DNA polimerase
Hepatite B crônica: indicações do tratamento
Hepatite crônica
ALT alterada (> 2x/normal)
Biópsia: atividade
Análogo nucleotídeo
Opções ou
Tratamento com que medicamento, e por quanto tempo ?
Benefícios a longo prazo
Riscos alongo prazo
Eficácia
Duração daresposta
Efeitos adversosContra-indicações
Facilidade de administraçãoDuração do tratamento
Custos da terapia e monitorização
Resistência à drogas
TRATAMENTO HVBTRATAMENTO HVB
FÁRMACOSFÁRMACOS
IFNIFN
LimitadaLimitadaNÃONÃOSubcutâneaSubcutânea
PossívelPossívelSIMSIMSIMSIMUS$ 3073 6mUS$ 3073 6m
LAMLAM
IncertaIncertamutante YMDDmutante YMDDOralOral
NÃONÃOInfreqüenteInfreqüenteNÃONÃOUS$ 599 12 mUS$ 599 12 m
Duração ttoDuração ttoResistênciasResistênciasViaViaEliminação Eliminação HBsAgHBsAgExacerbação Exacerbação Efeitos adversosEfeitos adversosCustoCusto
Pico ALT precede asoroconversão anti-HBe
Soroconversão pode ocorrer durante o Tratamento ou até 12 meses após sua suspensão
Hepatite crônica B: tratamento com IFN
Consenso europeu: tratamento
IFN - 5 MU/ m2
3 vezes/ semana6 meses
DNA++
dose IFN ou trocar por outro IFN
Prednisona prévia ??Não funciona
3º mês
Jara & Bortolotti JPGN 29:163,1999
Idade Idade >> 2 anos 2 anosALT alteradaALT alterada
Interferon-
3 mg/kg/dia – oral (máximo:100 mg/día)
Lamivudina
Duração: mínima de 01 ano
Mantida: 6 meses após a seroconversão
Asociado a manutenção da resposta pós-retirada
IntratratamentoIntratratamento
Soroconversão (HBE → anti-HBe)
Negativização DNA-VHB
Normalização ALT
Melhora histológica
Lamivudina: Definição de resposta
EFEITO LAMIVUDINA
% seroconversão % seroconversão (HBE → anti-HBe)
LAM 1aLAM 1a LAM 2aLAM 2a LAM 3aLAM 3a
22%22%29%29%
40%40%
Chang 1998Chang 1998
Tratamento prolongado adultos
-12 -6 0 2 12-24 meses
ALT
DNA-VHB +++ - - +Factor limitanteMUTACIONESYMDD
Factor limitanteMUTACIONESYMDD
Lamivudina
Suspendere acompanhar
Recaída DNA VHB
e/ou ALT > basale/ou ALT > basal ineficáciaineficáciaineficáciaineficácia
Solução: adefovir dipivoxil?
19%19%(31/166)
33%33%(54/163)
Mês 12 Mês 18 NUC30903/26
Hepatology 2001;34:349A
Aumento progressivo com o tempo de tratamento
Lamivudina: mutantes YMDD em crianças
JonasJonasNEJM 2002NEJM 2002
>70%a 3 anos
Tratamento com LAM em crianças
Vantagem:Seguro em pacientes portadores de
cirrose descompensada.
Esquema de tratamento
1ª droga: IFN 1ª droga: IFN - duração 6 meses - duração 6 meses
Consenso Europeu - 5 MU/mConsenso Europeu - 5 MU/m22 3 vezes/ semana 3 vezes/ semana
Recomendação AASLD - 6 MU/mRecomendação AASLD - 6 MU/m22 3 vezes/ semana 3 vezes/ semana
Se não houver resposta – DNA-VHB + ; ALT Se não houver resposta – DNA-VHB + ; ALT
elevadaelevada
LAM 3mg/kg/dia no máximo 100 mg/dia LAM 3mg/kg/dia no máximo 100 mg/dia
Duração: 6 meses após seroconversão ou Duração: 6 meses após seroconversão ou
indefinido?indefinido?
AGUARDAR 6 – 12 MESES PARA SEROCONVERSÃO
Entecavir, a telbivudina, a valtorcitabina, a elvucitabina, a emitricitabina, a clevudina, o tenofovir, o
famciclovir, o ganciclovir, o MCC-478, o amdoxovir, o remofovir e o thymalfasin.
Alguns são promissores, mas ainda há muito o que se avaliar antes que saibamos qual as vantagens e desvantagens de cada um deles e quais serão
utilizados para o tratamento da hepatite B.
Outros medicamentos em estudo
HEPATITE B:HEPATITE B:prevençãoprevenção
TRANSMISSÃO PERINATALTRANSMISSÃO PERINATAL
A infecção em crianças, por sua elevada taxa de evolução para cronicidade, é o principal fator de
persistência do VHB na população geral
0%
20%
40%
60%
80%
100%
AgHBe+ Anti-HBe+ 1o e 2otrimestre
3otrimestre
Mãe portadora Mãe portadora AgHBs+AgHBs+
Mãe portadora Mãe portadora AgHBs+AgHBs+
Mãe com Mãe com hepatite agudahepatite aguda
Mãe com Mãe com hepatite agudahepatite aguda
70-90%
10-30% 10-30%
70-90%
TRANSMISSÃO PERINATAL DO VHB
Mudando a evolução natural
Mãe HBsAgMãe HBsAg Cirrose e CHCCirrose e CHC
VACINAVACINAHBIG (12 horas)HBIG (12 horas)> 90%> 90% < 5%< 5%
Hepatite B: profilaxia da transmissão perinatal
- Se você está grávida: - Se você está grávida: triagemtriagem- Se você está infectada:- Se você está infectada:vacine seu bebê !!!vacine seu bebê !!!
American Liver FoundationAmerican Liver Foundation
O AgHBs pode ser detectado no LM de mães AgHBs+O AgHBs pode ser detectado no LM de mães AgHBs+
Estudos em Taiwan e Inglaterra mostraram que o Estudos em Taiwan e Inglaterra mostraram que o aleitamento materno não aumenta o risco de infecçãoaleitamento materno não aumenta o risco de infecção
dos RNdos RN
A profilaxia pós nascimento com HBIG + vacina A profilaxia pós nascimento com HBIG + vacina eliminam o risco de transmissão viral através doeliminam o risco de transmissão viral através do
aleitamento aleitamento
TRANSMISSÃO PERINATAL DO VHB
LEITE MATERNO
Prevalência VHB 5% - RN 0,7% - < 15 anos10% - 2 anos
Mortalidade por 5,36 1,71hepatite fulminante(casos/100.000)
Incidência anual 0,7 0,36de HCC(casos/100.000)
Incidência de 48/381 8/231 p<0,001nefropatias (12,6%) (3,5%)
IMPACTO DA VACINAÇÃO CONTRA VHB
A Hepatite B pode ser prevenida!
Hepatite C
Família: Flaviviridae
Medida: 30 a 60nm
Genoma: RNA
O vírus da hepatite C
Casos novos:1 a 3 /100.000 pessoas/ano
Estados Unidos0,1-0,4%
Europa Ocidental0,6-2,4%
Total Global : 170 milhões de portadores crônicos
Brasil1- 3%
América Central0,3-1,7%
Japão1- 2%
África4- 8%
Egito7,3-38,2%
Chile0,2-0,5%
Canadá? Rússia
1-5%
Argentina0,5-2,8%
Grécia2,5-7,5%
Prevalência do vírus da hepatite C
Causa mais comum de doença hepática crônica e transplante hepático em adultos
0,00%
1,00%
2,00%
3,00%
4,00%
5,00%
6,00%
7,00%
8,00%Percentual
1994
1995
1996
1997
1994 0,67% 1,24% 0,28%
1995 0,37% 7,40% 0,77% 0,99% 0,32%
1996 0,34% 6,04% 1,35% 0,69% 0,22%
1997 0,31% 5,62% 1,11% 0,95% 0,82%
HBsAG Anti-HBc ALT Anti-HCV Anti-HIV
Evolução do percentual de positividade dos marcadores sorológicos e da ALT em doadores de Brasília no período de 1994 a 1997.
* Dados da Fundação Hemocentro de Brasília
Hepatite C: transmissão
Parenteral
Vertical
Sexual
Transfusão de sangue ou derivadosTransfusão de sangue ou derivadosHemodiálise (duração do tratamento)Hemodiálise (duração do tratamento)
Transplante de doador infectadoTransplante de doador infectadoUso de drogas injetáveisUso de drogas injetáveis
Acidentes de punção com agulhasAcidentes de punção com agulhasSexualSexual
Procedimento médico odontológicoTatuagem, manicure, piercing
Domiciliar (barbeador, escova de dente, alicate, etc)Vertical (Mãe infectada)Vertical (Mãe infectada)
Infecção pelo VHC
Modos de transmissão
*Desconhecido – 40-50% casos
0
5
10
15
20
25
30
1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000
Year
% o
f Rec
ipie
nts I
nfec
ted
All volunteer donors
HBsAg
Donor Screening for HIV Risk Factors
Anti-HIV
ALT/Anti-HBc
Anti-HCV
Improved HCV Tests
(Adapted from HJ Alter and Tobler and Busch, Clin Chem 1997)
Hepatite C pós-transfusional
66,67
33,33
23,53
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100Percentual
< 15a n=36
> 15a n=17
Faixa etária
Negativo
Positivo
Anti-HCV
<15a >15a
Resultados da pesquisa do anti-HCV associados à faixa etária em hemofílico do DF
Carvalho et al, 1999.
< 06 anos: 0%
Modos de transmissão
Antes de 1992
Transfusão de sangue e derivados
Órgão transplantado
Após 1992
Materno - infantil
VHC na infância
Epidemiologia em crianças: Transmissão vertical
mães HCV - RNA : 4,6 – 7,8% (6,2%) (> carga viral > risco)
HIV coexistente:11,8 – 19,8% (15,8%) BJM, 1997BJM, 1997
Definição de transmissão materno- infantilDefinição de transmissão materno- infantilDefinição de transmissão materno- infantilDefinição de transmissão materno- infantil
• Anti-VHC positivo em cças mais de 18 m. de idadeAnti-VHC positivo em cças mais de 18 m. de idade
• RNA-VHC positivo em cças a partir de 3 m. de idadeRNA-VHC positivo em cças a partir de 3 m. de idade
• RNA-VHC positivo em pelo menos duas dosagensRNA-VHC positivo em pelo menos duas dosagens
• Aminotransferases elevadasAminotransferases elevadas
• Genótipo idêntico mãe e filhoGenótipo idêntico mãe e filho
• Anti-VHC positivo em cças mais de 18 m. de idadeAnti-VHC positivo em cças mais de 18 m. de idade
• RNA-VHC positivo em cças a partir de 3 m. de idadeRNA-VHC positivo em cças a partir de 3 m. de idade
• RNA-VHC positivo em pelo menos duas dosagensRNA-VHC positivo em pelo menos duas dosagens
• Aminotransferases elevadasAminotransferases elevadas
• Genótipo idêntico mãe e filhoGenótipo idêntico mãe e filho
transmissão materno-infantiltransmissão materno-infantiltransmissão materno-infantiltransmissão materno-infantil
Hepatite C: História natural
Transmissão vertical
20-30 %20-30 %
70-80%70-80%
Hepatite C - História Natural
Cura (15%)Hepatite
Aguda
Crônica (85%)
Cirrose (20%)
CHC (4% / ano)(Seef, 2002)
O vírus da hepatite C
Regiãohipervariável
Vírus da hepatite C: alta taxa de mutações
Árvore filogenética da seqüência nucleotídica da região NS5 do HCV. (Fontes: SIMMONDS et al., 1993; SIMMONDS, 1995)
Genótipos
Subtipos
Quasispécies
Alto índice de cronificação
(85%)
Escape do sistema imune
Distribuição geográfica: genótipos e subtipos
Distribuição dos genótipos do HCV no Brasil
Genótipo Incidência
1 70%
2 2,5%
3 28%
Vírus da Hepatite C - Replicação
Entrada
Lipoproteinas
Entrada
“uncoating”
TranslaçãoE1-E2
NS4B
E1
CNS3/4A
NS2
NS5B
NS5ANS5A
Chaperones
núcleo
Lipoproteinas
E2
ER
ERER
Vírus da Hepatite C - Replicação
Entrada
““Uncoating”Uncoating”
ReplicaçãoReplicação
TranslaçãoE1-E2
NS4B
+
Progeny genome
E1
CNS3/4A
NS2
NS5B
NS5A
Chaperones
Núcleo
Lipoproteinas
E2
ER
ER
Vírus da Hepatite C - Replicação
Entrada
“Uncoating”
Replicação
Translação
Saída
E1-E2
NS4B
++
Progeny genome
Montagem
E1
C
E1-E2
Golgi
NS3/4A
NS2
NS5B
NS5A
Chaperones
núcleo
Lipoproteinas
E2
ER
ER
Vírus da Hepatite C - Replicação
Vírus da Hepatitis C - Imunopatogênese
APC
CTL
IgIg
VHC
Hepatócitos
Citocinas
CD4Class II
CD8Class I
TH
Cél. B
HCVHCV
Citocinas
APC
CTL
IgIg
VHC
Hepatócitos
Citocinas
CD4Class II
CD8Class I
TH
Cél. B
HCV
Vírus da Hepatitis C - Imunopatogênese Vírus da Hepatitis C - Imunopatogênese
Céls. não especificas e inflamatórias
Citocinas
CTL
IgIg
VHC
Hepatócitos
Citocinas
CD4Class II
CD8Class I
TH
Cél. B
Apoptoseou
citopática replicação
EsteatoseHCV
Clearanceviral
Vírus da Hepatitis C - Imunopatogênese
APC
Céls. não especificas e inflamatórias
DefiniçãoDefinição
>6 mesesdesde detección•Disfunção•RNA VHC+
>3 anos>3 anosdesde inóculodesde inóculo •RNA VHC+
>3 anos>3 anosdesde inóculodesde inóculo •RNA VHC+
Adultos Crianças
Mínima ou nULApossibilidade de cura espontânea
Hepatite C - cronicidade
Hepatite C: quadro clínico
Assintomática Anictérica
Ictérica
Manifestações extra-hepáticas
Fulminante
(rara)
Sintomática
Hematológica
Crioglobulinemia
Anemia aplásica
Trombocitopenia
Linfoma B
Dermatológica
Porfiria cutânea tarda
Líquen plano
Renal
Glomerulonefrite
Síndrome nefrótica
Doenças auto-imunes
Endócrina
Diabetes mellitus
Ocular
Úlcera de córnea
Uveíte
Vascular
Poliarterite nodosa
Vasculite necrotizante
Neuromuscular
Mialgia
Neuropatia periférica
Artralgia
VHC Manifestações extra-hepáticas
(Hadziyannis, 1999)
RNA VHC
Hepatite C: diagnóstico
Anti-VHC-ELISA- RIBA
Sorologia
Biologia molecular
Sintomas +/-
Tempo após Exposição
Nív
elAnti-HCV
ALT
Normal
0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4AnosMeses
HCV RNA
Hepatite C: cura
Sintomas +/-
Tempo após exposição
Nív
elAnti-HCV
ALT
Normal
0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4AnosMeses
HCV RNA
VHC – Infecção crônica
Hepatite C:
Tratamento
Hepatite C: objetivos do tratamento
Eliminar os sintomas
Eliminar o vírus
Interromper a progressão da doença
Retardar a progressão fibrose
Prevenir descompensação
Prevenir CHC
(Worman, 2002; Peters, 2002)
Hepatite C: tratamento
Interferon & Ribavirina
1990: IFN alfa
1997: IFN alfa + ribavirina
2002: Peg-IFN alfa + ribavirina
RVS
IFN 22%22%
Peg-IFN 39%39%IFN + RBV 41%41%
Peg-IFN + RBV 56%56%
Hepatite C: tratamento recomendado
Local onde uma molécula do PEG se use à molécula de IFN alfa 2b
Interferon alfa
•Antiviral•Inmunomodulador
• Vida média: curta• Dose: 3 MU/m2 3 vezes/semana
Interferon pegiladoInterferon pegilado
União ao Polietilenglicol
Aumenta tamanhoProlonga vida média
0 24 48 72 96 120 144 165 horas0
10
30
10
100
1000
pg/ml
UI/ml IFN
Peg-IFN
Peg-IFN alfa 2b: 1.5 µg/kgPeg-IFN alfa 2a: 90-180 µg
TratamentoTratamentoTratamentoTratamento
Idade: > 2 anos ?Idade: > 2 anos ? > 3 anos
Idade: > 2 anos ?Idade: > 2 anos ? > 3 anos
50 %50 %
Genótipo 2 ou 3
Genótipo 2 ou 3
estudos em crianças ainda em andamento e não aprovado estudos em crianças ainda em andamento e não aprovado
Genótipo 1
Genótipo 1
Peg-IFN + RibavirinaPeg-IFN + Ribavirina
25 %25 %
IFN+Ribavirina IFN+Ribavirina 100 %100 % 52 %52 %
IFN-IFN-
Contra-indicaçõesContra-indicações idem aos adultosidem aos adultos Contra-indicaçõesContra-indicações idem aos adultosidem aos adultos
% RVS% RVS% RVS% RVS
HC-VHC na infânciaHC-VHC na infânciaHC-VHC na infânciaHC-VHC na infância
HEPATITE C
PREVENÇÃOPREVENÇÃOAtividade sexual monogâmica
Não se recomenda preservativos
Transmissão VerticalNão tem relação tipo-partoNão suspender amamentaçãoImunoglobinas Vacina
Amamentação não está contra-indicada!!!Amamentação não está contra-indicada!!!
CDC:CDC: o aleitamento materno não é contra- o aleitamento materno não é contra-
indicado em mães VHC+ indicado em mães VHC+
AAP:AAP: mães VHC+ devem ser aconselhadas de mães VHC+ devem ser aconselhadas de
que, embora a transmissão do VHC pelo LM não que, embora a transmissão do VHC pelo LM não
esteja claramente documentada, é esteja claramente documentada, é
teoricamente possível e a decisão deve ser feita teoricamente possível e a decisão deve ser feita
individualmenteindividualmente
CDC:CDC: o aleitamento materno não é contra- o aleitamento materno não é contra-
indicado em mães VHC+ indicado em mães VHC+
AAP:AAP: mães VHC+ devem ser aconselhadas de mães VHC+ devem ser aconselhadas de
que, embora a transmissão do VHC pelo LM não que, embora a transmissão do VHC pelo LM não
esteja claramente documentada, é esteja claramente documentada, é
teoricamente possível e a decisão deve ser feita teoricamente possível e a decisão deve ser feita
individualmenteindividualmente
transmissão materno-infantiltransmissão materno-infantil
• Gravidez não está contra indicado em mulheres VHC +
• Transmissão vertical está restrita principalmente
nos casos com viremia e alta carga viral
• A associação entre o risco de infecção neonatal e os
genótipos ainda não está bem estabelecido
• Não há diferença de infecção nas crianças nascidas de
parto cesárea e vaginal
• Não há evidências de maior risco de transmissão
com aleitamento materno
• Gravidez não está contra indicado em mulheres VHC +
• Transmissão vertical está restrita principalmente
nos casos com viremia e alta carga viral
• A associação entre o risco de infecção neonatal e os
genótipos ainda não está bem estabelecido
• Não há diferença de infecção nas crianças nascidas de
parto cesárea e vaginal
• Não há evidências de maior risco de transmissão
com aleitamento materno
ConclusõesConclusões
transmissão materno-infantiltransmissão materno-infantil
Obrigada!
Não cronificaIHF fulminante
VACINAA Cronifica
Profilaxia nos RN VACINA
BCronifica: 85%
Evolução lenta, silenciosa
e progressiva
C