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HEPATITE C
Prise en charge des patients
sous trithérapie
Professeur Christian TREPO HOPITAL DE LA CROIX-ROUSSE – LYON
INSERM U1052 - LYON
Potential Antiviral Targets and Approaches
IFN Host
target Immuno-
modulators Therapeutic
vaccine
Potential targets and approaches
Antiviral targets
Polymerase Receptor entry
NS5A
Protease
Replication assembly
Entry inhibitors
HCV pipeline
Other Direct
Antivirals
1st Stage
1989-1998
2nd Stage
1998-2001
3rd Stage
2001 - present
4th Stage
2009-2010
5th Stage
2011-2015
6th Stage
2015+
35%
Estimated
60-70%
42-50%
Estimated
85-90%
OR
+/-
+/-
Ribavirin
Potential Evolution of HCV Therapy for GT 1 Small Molecules will be Added in an Effort to Improve SVR Rates
Interferon
Peg-Interferon
Nucleoside
polymerase
Inhibitor
Protease Inhibitor
All Oral Therapy
+/-
+/-
10%
Estimated
85-90%
Objectifs des nouveaux traitements
Graphic courtesy of Dr. I. M. Jacobson.
RVS
Durée de traitements Résistances
Effets indésirables
Limite de détection
Traitement
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72
Ch
arge
vir
ale
(A
RN
VH
C)
Semaines
2 log Répondeur Partiel
Non-Respondeur
Répondeur Nul Echappeur
Rechuteur
Shiffman ML. Curr Gastroenterol Rep 2006; 8: 46-52
Echec d’un traitement antérieur
Définition des réponses Virologiques suboptimales
LEXIQUE
• Réponse nulle : Delta log S12 < 2
• RVS : Réponse virologique prolongée
• RVR : Réponse virologique rapide (ARN < 0 à S4)
• eRVR : Réponse virologique rapide étendue (S4-S24)
• Lead-in phase / PIB : 4 semaines de bi avant la trithérapie
• RGT : Traitement guidé par la réponse
PegIFN +
Ribavirine
Télaprévir Bocéprévir ou
Données issues des essais Télaprévir
(INCIVO)
Activité anti-virale du télaprévir
Δ médiane à j15 = -1.09 log10
Δ médiane à j15 = -3.99 log10
Δ médiane à j15 = -5.49 log10
Forestier N, et al. Hepatology 2007;46(3):640-648.
Cinétique virale- étude 103
0
1
2
3
4
5
6
7
8
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
HC
V R
NA
Δ fro
m b
as
elin
e (l
og
10
IU
/mL
)
Study time (days)
PEG IFN + placebo, N=4
Telaprevir, N=8
Telaprevir + PEG IFN, N=8
Temps (jours)
AR
N V
HC
(lo
g10
UI/
mL)
1ère dose Peg-IFN
1ère dose TVR
12
ADVANCE : RVS selon l’eRVR*
*eRVR : ARN VHC indétectable aux semaines 4 et 12 (<25 UI/ml) Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):427A
189/212 171/207 28/29 130/332 79/157 82/151
89% 83%
97%
54% 50%
39%
eRVR*+ eRVR*-
n/N = 0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
48 semaines 24 semaines
T12PR T8PR PR
RV
S (%
)
ILLUMINATE: Taux RVS dans tous les groupes de traitement
0
20
40
60
80
100
ITT eRVR+ T12PR24
eRVR+ T12PR48
eRVR- T12PR48
Autres
4.5% (2-sided 95% CI = -2.1% à +11.1%)
92 88
72 64
23
388/540 149/162 140/160 n/N= 76/118 23/100
Pati
ents
ave
c R
VS
(%)
Sherman et al. Hepatology 2010 Oct 52; S1:401A. AASLD 2010 14
Essais Bocéprévir (VICTRELIS)
Contrôle Sans lead-in 28S
Sans lead-in 48S
Avec lead-in 48S
Avec lead-in 28S
RBV faible dose
ap = 0,013, bp = 0,005, cp < 0,0001, dp < 0,0001 comparé au bras contrôle
100
80
60
40
20
0
RV
S %
38%
54%a 56%b
67%c 75%d
36%
Kwo et al. Lancet 2010:376;705-16
SPRINT-1 : Efficacité en terme de RVS
BOC
Resistance Boceprevir :
ARN VHC ≥ 1 log10 :
BOC TGR : 4% (10/232)
BOC/PR48 : 6% (13/231)
ARN VHC < 1 log10 :
BOC TGR : 52% (49/95)
BOC/PR48 : 40% (38/94)
RV
S (%
)
PR48 BOC TGR BOC/PR48
3/62
21 73
31 79
100
80
60
40
20
0
ARN VHC ≥1 log10 (74%)
ARN VHC <1 log10 (26%)
SPRINT-2 : lead-in et RVS
BOC
51%
81% 79%
3%
28%
38%
133 260
203 252
200 254 3/83
27 97
36 94
Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011; 364:1195-1206
Efficacité globale (RVS)
de la trithérapie chez les
non répondeurs
Pbo/
PR48
4/27
T12/
PR48
29/49
RV
S (
%)
Rechuteurs Répondeurs Partiels
T12
(DS)/
PR48
26/48 n/N=
Pbo/
PR48
2/37
T12/
PR48
21/72
T12
(DS)/
PR48
25/75
*p<0,001 vs Pbo/PR48
Pbo/
PR48
16/68
T12/
PR48
121/145
T12
(DS)/
PR48
124/141
Répondeurs nuls
Zeuzem – EASL 2011
24%
88% 83%
15%
54% 59%
5%
33% 29%
0
20
40
60
80
100
REALIZE : RVS en fonction du type de non réponse
TPV
Résultats en fonction de la
fibrose
0
20
40
60
80
100
cirrhose pas de cirrhose
PR BOC RGT BOC PR48
10
0
35
77
24
64 66
Respond-2 : RVS et rechute en fonction de la
présence ou non d’une cirrhose
BOC %
N = 17 22 66 132 128 0 10 19
0
40
11
RVS Rechute
33
12 12
RVS Rechute
24 95 96
Safety/tolerability
Kwo. EASL 2009, #4
SPRINT-1 : Adverse events of BOC + P-IFN a2b and RBV
PROVE 1 : safety and tolerability of TVR
37%
32%
15%
8% 7%
1%
grade 1 grade 2 grade 3
TVR P/R
% rashes
J.G. Mc Hutchison. NEJM 2009
Rashes, gastrointestinal events and anemia were more common, and rashes more severe in the TVR/PR groups
1%
6%4% 5%
1% 0%
6%
1%
4%
10%
25%
9%
PR48 T12/PR24 T24/PR48 T24/P24
Rash Gr3
AnémiaGr3
AE treatmentdiscontinued
PROVE 2: safety and tolerability (ITT) with triple therapy (TVR)
M.Manns. EASL 2009, #1044
GRADATION DES ERUPTIONS CUTANEES Stade 2 Vigilance Dermato
> 50 % de la surface
+
Inflammation de la muqueuse SANS ulcération
Pas de lésion en cocarde
Pas de décollement épidermique
+
Parfois signes systémiques légers Fièvre < 38°
Arthralgies
Éosinophilie
Facteurs qui influencent le réponse virologique
Schéma thérapeutique
Maladie hépatique
Facteurs viraux
Réponse au traitement
Facteurs de l’hôte
IL28B
Predictors of sustained virological response (SVR) to pegIFN and
ribavirin therapy
Darling et al. Hepatology 2011;53:14-22
Association of IL28B genotype and pretreatment IP-10 levels with treatment response
PPV NPV Sens Spec 72% 86% 96% 40% 75% 42% 25% 87%
100% 87% 87% 100%
Low IP-10 : IL28B: C/C:
Anti-E1E2(+) :
IL28B
Prediction de la réponse thérapeutique
INDICATIONS DE LA TRITHERAPIE
Patients naïfs F2
Patients en échec
Rechuteurs/échappeurs
Répondeurs partiels/Nuls
Co-infection VIH/VHC
Initiales, poids, date de naissance
Génotype 1: a ou b (le préciser)
VIH et VHB négatifs
Type de réponse au traitement antérieur
Cirrhose (F4): PBF et/ou Fibroscan et/ou Fibrotest et/ou
tests sériques Score de Child
Bilan biologique récent:
•Charge virale VHC, ASAT, ALAT, bilirubine
•NFS, TP, iono, creat, albuminémie,,TSH
Contraception
Médicaments pris (voir contre-indications)
« Check-list » avant de débuter
Comment s’utilisent les antiprotéases en pratique ?
Schéma posologique
15h l’après-midi
Si 7h le matin
Télaprévir :2 comprimés par prise, Bocéprévir : 4 comprimés par prise
23h le soir
Modalités de prescription : les points communs
Prise de l’anti-protéase toutes les 8 heures avec un repas plutôt gras
Nécessité d’une posologie toujours optimale sans réduction des doses du fait du risque de résistance sinon… arrêt du traitement !
Renforcer la surveillance clinique et biologique en raison du caractère nouveau du traitement
Modalités de prescription : les différences entre les deux molécules
« Lead in phase » / PIB pour le Bocéprévir
Posologie différente :
Télaprévir (INCIVO®):2 cp x 3/j
Bocéprévir : 4 cp x 3/j
Bithérapie différente :
pegIFNα2b + Rebetol® (adapté au poids ) pour le BCV
pegIFNα2a + Copegus® (adapté au poids) pour l’INCIVO®
Les traitements
12 semaines
INCIVO®
+ PegIFN2a *+ RBV †
36 semaines
PegIFN 2a* + RBV†
S48 S12 0 Peg-IFN 2a*: Peg-interféron alpha-2a, 180 µg/semaine PegIFN2b**: Peg-interféron alpha-2b, 1,5ùg/kg /semaine RBV † : ribavirine, 1000-1200 mg/j selon le poids (<75kg, ≥75kg, respectivement)
4 sem. PegIFN2b +
RBV†
44 semaines BOCEPREVIR
PegIFN 2b**+ RBV†
S4
INCIVO ®
BOCEPREVIR-SCHERING PLOUGH
Le suivi comprend 3 volets
Surveillance de l’efficacité antivirale
Observance
Tolérance du traitement
Surveillance de la tolérance du traitement
Suivi clinique et biologique - à J15 après le début de l’anti-protéase,
- à M1
- puis tous les mois pendant toute la durée du traitement
Biologie mensuelle demandée: NFP; ALAT, ASAT, bilirubine , albuminémie
TSH trimestrielle
Penser à dépister les éventuelles complications de la cirrhose !
Roche TaqMan LLD=9.3 UI/mL
Peg-
IFN2b
+ RBV Suivi
Visites de suivi
36 0 24 12 48 60 72 4 8
Boceprévir 800 mg x 3/j*
+ Peg-IFN2b + RBV
Schéma posologique et durée de traitement de l’ATU Bocéprévir
* 800 mg 3 fois par jour 4 gélules de 200 mg 3 fois/j avec de la nourriture. Intervalle entre les prises de 7 à 9 heures
Règle d’arrêt : Arrêt des 3 traitements si ARN-
VHC détectable à S12
Semaines
Les règles d’arrêt visent à prévenir la sélection de variants résistants.
Critères de suivi virologique et d’arrêt de traitement du Télaprévir
si ARN-VHC est >100 UI/mL arrêt de tous les traitements
Semaine 4
Semaine 8
Semaine 12
Semaine 24
Semaine 36
si ARN-VHC est >100 UI/mL arrêt Télaprévir
si ARN-VHC est ≥ 25 UI/mL arrêt de la bithérapie PegIFNα2a/RBV
Adaptation à l’observance
Les règles sont un peu différentes selon les deux molécules associées:
Bocéprévir : prise possible jusqu’à 2h avant l’horaire de la prise suivante
Télaprévir: prise possible « seulement » 4h après la dose oubliée (1/2 vie de 4h)
Surveillance de la tolérance du traitement
Attention aux co-prescriptions médicamenteuses : consulter en permanence les médicaments interdits !
Recueil des informations concernant l’observance, la tolérance
Penser à vérifier la méthode de contraception
Effets indésirables
Ceux liés à l’interféron et à la ribavirine connus
Les nouveaux, liés à l’anti-protéase:
ces effets indésirables sont en partie différents et doivent être bien connus pour pouvoir rapidement réagir en cas d’apparition.
CONCLUSION (1)
1) L’hépatite C est encore plus curable aujourd’hui
2) La SVR permet :
- La régression de la fibrose et cirrhose «fraîche»
- La prévention du CHC
- La prévention du diabète
- La prévention du lymphome
- La guérison des manisfestations extra-hépatiques.
3) Mais le risque de CHC persiste pour > F4 > 50 ans
surveillance
CONSLUSION (2) 1) L’efficacité des antiprotéases ne concerne que
les génotypes 1.
2) Elle permet d’augmenter la SVR de : - 30 % chez les Naïfs
- 50 % chez les ex NR
- 75 % chez les rechuteurs
3) Le traitement peut être raccourci dans 50 % des cas.
4) Certains malades restent en échec et l’optimisation du traitement est capitale.
CONCLUSION (3)
1) La conduite du traitement est complexe spécialistes. 2) La tolérance est imparfaite surveillance. 3) L’observance est capitale éducation thérapeutique. 4) La stratégie pré-thérapeutique est essentielle prédiction virologique - traiter les carences : (Vit D, Vit A) - traiter les co-morbidités