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Trithérapie: modalités pratique d’utilisation et
gestion des effets secondaires
8ème journée d’hépatologie de l’AGPC
Pr D.Jamil
Conditions à réunir pour effectuer le
traitement dans les bonnes conditions
Interactions médicamenteuses avec les
trithérapies
Modalités pratiques de démarrage et de
suivi du traitement
Objectifs de la présentation
Amélioration de l’efficacité du traitement antiviral (RVS) avec la trithérapie chez les
malades G1
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Naïfs Rechuteurs RépondeursPartiels
RépondeursNuls
TVR+PR
BOC+PR
PR
RV
S (
%)
74-79
63-66
38-46
85
69-75
22-29
40-52
59
7-15
32
38
5
Telaprevir EU SmPC; Boceprevir EU SmPC
Cibles thérapeutiques et développement des DAAs
Check list des conditions requises pour la
mise en route du traitement:
1) Bilan pré-thérapeutique
2) Réponse au traitement antérieur
3) Schémas thérapeutiques
4) Interactions médicamenteuses
5) Gestion des effets secondaires
Organisation pratique du traitement:
1) Bilan préthérapeutique:
Génotypage
Sous-typage
IL28B
Fibrose
Plaquettes+ Albumine
Organisation pratique du traitement:
2) Réponses aux traitement antérieur:
Analyser la (les) cause(s) d’échec:
vraie non réponse virologique ?
insuffisance de traitement liée à :
Effets secondaires ?
Observance insuffisante ?
Conditions de traitement mal adaptées ?
Organisation pratique du traitement
Comment définir la réponse antérieur au PEG INF et Ribavirine?
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72
limite de détection
Rechute
Non réponse
Échappement
Réponse partielle
Traitement
HC
V R
NA
semaines
Chute 2 log10
Non-ré
ponse
Adapted from Shiffman M. Curr Gastroenterol Rep 2006;8:46–52Neumann A, et al. Science 1998;282:103–7; De Bruijne J, et al. Neth J Med 2008;66:311–22
Peg-IFN: P: peginterferon; RBV: R: ribavirinHCV: hepatitis C virus
Une majorité de patients sont compliants 80/80/80 aux traitements prescrits
62%16%
22%
<80 ± <80 + >80< 80% dose d’interferon < 80% dose de ribavirine > 80% temps de traitement
22 % non pris compte dans l’ananlyse
80/80/80> 80% dose d’interferon > 80% dose de ribavirine > 80% temps de traitement
N=1010
Impact de l’observance sur le traitement
Trithérapie: IL28B et SVR
REALIZE: SVR selon le stade de fibrose à l’inclusion et la réponse précédente
Groupes T12/PR48
Se-ries1
0
25
50
75
100
86 85 84
72
56
3441 39
14
32
13 1318
0
20
60
10
2/15n/N= 53/62144/167 12/38 0/5 10/1834/47 3/17 0/915/3811/32 1/5
Absence de fibrose, fibrose
minime ou portale
CirrhoseStade
SV
R (
%)
2/1548/57 24/59 1/18 7/50 1/10
Fibrose extensive
Cirrhose Cirrhose
Précédents rechuteurs
Précédents non-répondeurs avec réponse partielle
Précédents non-répondeurs avec
réponse nulle
Pbo/PR48
Absence de fibrose, fibrose
minime ou portale
Absence de fibrose, fibrose
minime ou portale
Fibrose extensive
Fibrose extensive
Zeuzem S. et al, N Engl J Med. 2011 Jun 23;364(25):2417-28. 11
JA1109DIA1603
rechutteurs Repondeurs partiels
Non repondeurs
2/10n/N= 58/7712/38 59/79 0/523/422/23 18/38 3/10 6/13
PR48
BOC RGT
15/1811/22
Exclus de RESPOND-2
BOC44/PR48
Respond 2: SVR selon le stade de fibrose à l’inclusion et la réponse précédente
Series10
25
50
75
100
32
20
90 0 0
75
50 47
30
0 0
7583
5546
0 0
F0–F2Stage
SV
R (
%)
F3/F4 F0–F2 F3/F4
Bruno S, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl. 1):S4
SVR was defined as undetectable HCV RNA at the last available value in the period at or after follow-up Week 24. If there was no such value, the follow-up Week 12 value was carried forward
3) Schémas thérapeutiques: BOCEPREVIR
Organisation pratique du traitement
36
*This regimen has only been tested in patients who have failed previous therapy who were late responders Boceprevir EU SmPC
Boceprevir ne doit pas être réduit ni réintroduit une fois arrêté
Patients naïfs sans cirrhose avec HCV RNA detectable HCV RNA à S8 mais indetectable à S24*
Rechutteurs et répondeurs partiels non cirrhotiques
0 484 8 2412 28
Non répondeursPatients cirrhotiques
semaines
PRlead-in BOC + PR*BOC + PR PR
STOP
BOC + PR
Patients naïfs sans cirrhose avec HCV RNA indetectable HCV RNA à S8 et S24
HCV RNA ≥100 IU/mLArrêt du
traitement
detectableArrêt du
taritement
3) Schémas thérapeutiques: BOCEPREVIR
Organisation pratique du traitement
>1000 IU/mL à S4, S12:Arrêt TTT
détectable à S24, S36:Arrêt PR
240 4812 364Semaines
STOP
PR
Telaprevir+ PR
PR
Naïf et rechutteur non cirrhotiques eRVR+
Naïf et rechutteur non cirrhotiques eRVR- Répondeur partiel, non Répondeur Patient cirrhotique
Règles d’arrêt:HCV RNA
3) Schémas thérapeutiques: TELAPREVIR
Organisation pratique du traitement
Télaprevir ne doit pas être réduit ni réintroduit une fois arrêté
3) Schémas thérapeutiques: TELAPREVIR
Organisation pratique du traitement
Ribavirine:
PEGINFα2a:
3 cps (1125mg) 2 fois par jour, à 12H d’intervalle, avec un repas gras
Chez les malades IL28B CC, naifs ou rechuteurs , non cirrhotiques, la trithérapie à base de Telaprevir peut être raccourcie à 12SEM sans réduire les chances de RVS
RV
S (
%)
T12PR12 T12PR24
Nelson, EASL 2013 abstract 881
86%92%
Étude CONCISE: T12PR12 vs T12PR24- 128 malades HVC, génotype 1- -IL28BCC- Rechuteurs ou naifs- Non cirrhotiques
17
≥1 log10 HCV RNA reduction après
4-sem Peg-IFN/RBV lead-in phase90%
60%41%
rechutteur
94
106/113
Repondeur partiels
59
16/27
Repondeurs nuls
54
15/28
15
Foster GR, et al. J Hepatol 2013;58:488-94
10% 40% 59%
n/N=
100
80
60
40
20
0
SV
R (
%)
<1 log10 HCV RNA reduction après
4-sem Peg-IFN/RBV lead-in phase
rechutteursRepondeurs partiels
Repondeurs nuls
6256
8/13 10/18 6/41
Proportion de patients dans chaque
categorie avec HCV RNA <1 log10 HCV RNA
8/13 10/18 6/41 106/113 16/27 15/28
REALIZE (telaprevir) : Efficacité en fonction de la réponse pendant la phase initiale de bithérapie
Prior relapsers and partial re-
sponders
Prior null responders
Prior relapsers and partial re-
sponders
Prior null responders
0
25
50
75
100
33
0
73
0
34
0
79
0
BOC RGT BOC44/PR48
19
RESPOND-2 (bocéprevir): Efficacité en fonction de la réponse pendant la phase initiale de bithérapie
Bacon BR, et al. N Engl J Med 2011;364:1207–17
SV
R (
%)
15/46 15/44 80/110 90/114
SVR was defined as undetectable HCV RNA at the last available value in the period at and after follow-up Week 24. If there was no such value, the follow-up Week 12 value was carried forward
<1 log10 HCV RNA reduction après
4-sem Peg-IFN/RBV lead-in phase
≥1 log10 HCV RNA reduction après
4-sem Peg-IFN/RBV lead-in phase
Exclus de RESPOND-2
Exclus de RESPOND-2
Traitement de l’hépatite C émergence des résistances
Organisation pratique du traitement: 4) Intéractions
médicamenteuses:
Organisation pratique du traitement: 4) Intéractions
médicamenteuses:
Interactions médicamenteuses: 4 situations pharmaco-cliniques
II) Effets des anti-proteases sur les autres médicaments :
I) Effets des autres médicaments sur les anti-proteases :
c) Baisse C plasmatiqued) Augmentation C plasmatique par inhibition
a) Baisse C plasmatique par induction CYP 3 (efficacite -résistance) b)Augmentation C plasmatique par inhibition CYP 3A (effet secondaires +)
4) Intéractions médicamenteuses:
Inhibiteurs CYP 3A4/5
Arrêt des médicaments à interaction
Pendant le traitement: information sur les
médicaments contre-indiqués
Se référer à la rubrique des sites:◦ www.drugs.com/drug-interactions ◦ www.hep-druginteractions.org ◦ www.Pharmacoclin.ch
Organisation pratique du traitement:
Médicaments contre-indiqués
5) Gestion des effets secondaires
Organisation pratique du traitement:
Impact du traitement de l’anémie sur l’efficacité de Bocéprevir
Impact du traitement de l’anémie sur l’efficacité de Telaprevir
OPTIMIZE (TVR) : RVS12 en fonction de la réduction ou non de la dose de ribavirine
RBV dose reduction No RBV dose reduction0
20
40
60
80
All patientsCirrhotic patients
51
76
52
72
Zeuzem S, et al. EASL 2013:642
Effets secondaires: Anémie
Impact de l’EPO sur SVR
CAT devant une anémie chez les malades sous trithérapie
Romeo-Gomez J Hepatol 2013EASL J Hepatol 2014
32
Effets secondaires: Anémie
La trithérapie avec boceprevir ou telaprevir augmente le risque d’anémie (Hb<10 g/dl) de 20 % par rapport à la bithérapie
Les diminutions de dose de ribavirine ne semblent pas avoir d’impact négatif sur la RVS en cas de trithérapie avec le boceprevir et le telaprevir
Les doses d’IP ne doivent jamais être diminuées
Résumé sur l’anémie
Contrôle réguliers du taux d’Hb
Réduction de dose de la RBV (cf RCP RBV)
En cas d’arrêt de la RBV, Télaprevir doit aussi être arrêté définitivement (sans réintroduction de Télaprevir possible).
La dose de Télaprevir ne doit pas être réduite.
Prise en charge de l’anémie: recommandations
Éliminer une diarrhée infectieuse/ lésion anale (fissure)
Anti-diarrhéique Bain de siège Traitement symptomatique de courte durée:
• Préparation anti-hémorroïdaires• prurit anal: corticostéroïdes à usage local et
antihistaminiques• brulures rectales: anesthésique à usage local
Signes ano-rectaux: prise en charge
Un traitement doit être discuté chez tous les malades naïfs ayant une hépatite chronique C (sauf cirrhose compensé) (A2, degré d’accord 73%)
Le traitement doit être rapidement débuté chez les malades ayant une fibrose sévère (F3-F4) et est indiqué chez les malades ayant une fibrose modérée (F2) (B2, degré d’accord 96%)
Chez les malades ayant une fibrose non sévère (F0-F1), l’indication du traitement est envisagée au cas par cas, en prenant en compte les facteurs connus de progression de la maladie hépatique (âge, sexe, syndrome métabolique, activité nécrotico-inflammatoire notamment) ainsi que les symptômes et la motivation du patient (C2,degré d’accord 94%)
Trithérapie: recommandations
Recommandations AFEF, mise à jour Novembre 2011
Effets indésirables Telaprevir (n = 295)
Effets indésirables graves (EIG) 160 (54,2 %)
Arrêts prématurés liés à EIG 63 (21,3 %)
Décès (4 septicémies, 2 pneumonies, 1 rupture de VO, 1 encéphalopathie, 1 cancer poumon, 1 rupture d'anévrisme)
7 (2,4 %)
Infection sévère (grade 3/4) 27 (9,1 %)
Rash grade 3 16 (5,4 %)
Anémie (Hb < 8 g/dl) 38 (12,9 %)
CUPIC : la tolérance est médiocre chez les patients cirrhotiques (Semaine 60)
Fontaine H, Paris, EASL 2013, Abs. 60 actualisé
86
Les facteurs prédictifs de la survenue d’EIG ++++: albumine <35 g/dl et plaquettes <100000/mm3 37
Platelets count ≤ 100,000/mm3
Platelets count > 100,000/mm3
Albumin < 35 g/L
NComplications, n (%)SVR12, n (%)
3719 (51.4%)10 (27.0%)
31 5 (16.1%)9 (29.0%)
Albumin ≥ 35 g/L
NComplications, n (%)SVR12, n (%)
749 (12.2%)
27 (36.5%)
30619 (6.2%)
168 (54.9%)
Fontaine H, et al. AFEF2013Hézode C, et al. J Hepatol 2013;59:434-441
Balance bénéfices / risques
Eruptions cutanées
Gestions des effets secondaires cutanés du
traitement par trithérapie Télaprévir
Pr. R. JARMOUNI
Fréquence : 36 à 83% des cas
Délai d’apparition : 29 jours ( 7 à 73 jours )
Aucun facteur prédictif.
Mécanisme inconnu
• SCAR : Eruption bulleuse généralisée DRESS, SSJ, NET, EP Pustulose Exanthématique Aiguë Généralisée
Évaluation de la surface corporelle atteinte
Adulte Surface
Bras 9%
Tête 9%
Cou 1%
Jambe 18%
Face ant tronc 18%
Face post tronc 18%
9%
9%
1%
Ant18%
Post18% 9%
18% 18%
Hettiaratchy S, et al. BMJ 2004;329:101–3
1 paume de main= 1%
JA1109DIA1603
GRADE 1
GRADE 1
GRADE 2
GRADE 2
GRADE 3
Brulures cutanées : 38 % Prurit isolé : 21 %
Erosions buccales : 21 %
Brulure buccale : 12 %
Œdème visage : 17 % Chute de cheveux aigue : 8 %
Dress syndrome
( Drug reaction with eosinophilia and systemic symptômes )
- inférieur à 1 % des cas
- réaction à début tardif ( 20 à 60 jours )
- durée prolongée : un mois
- éruption cutanée brutale étendue avec œdème du visage et du cou
- atteinte muqueuse fréquente
- hépatite , néphrite interstitielle , pneumopathie , adénopathies diffuses
GRADE 4
- éosinophilie importante
- lymphocytose sanguine
- réactivation des virus du groupe herpes ( HHV6, EBV,CMV) ou parvovirus B19
- évolution peut être fatale ( hépatite )
SEVERITE
grade 1 : 38 à 66 % des cas
grade 2 : 10 à 44 % des cas
grade 3 : inférieur à 6 % des cas
grade 4 : inférieur à 1 % des cas
Conduite à tenir
1 bou de doigt ……traitement d’une surface équivalente aux deux paumes de mains du patient cad 2%de la surface corporelle
…équivalent à 0.5g de dose
Correct dosage of corticosteroid cream
Cacoub P, et al. J Hepatol 2012;56:455–63
Comment appliquer un émollients ?
Commencer par les mains, pieds, et acticulation puis les autres membres
Immédiatement après bain hydratant
Min 10g de crème
Hydratation Exposition limitée au soleil et à la chaleur Bains à base de bicarbonate de soude ou d’amidon
de blé Vêtements amples
Evolution
- Régression en moins de 10 jours
- Nécessité de maintenir les dermocorticoïdes et les AH1 dans certains cas
- Arrêt Télaprévir : 5.8 % des cas (1 à 7%)
Conclusion
- manifestations cutanéo - muqueuses fréquentes
- le plus souvent modérées
- induisent l’arrêt du traitement dans moins de 7 % des cas
Les profils de tolérance du boceprevir et du telaprevir paraissent acceptables et compatibles avec une utilisation en pratique courante
L’anémie est fréquente avec le BOC et le TVR Les rash sont fréquents avec le TVR En cas de doute sur la sévérité d’un rash cutané,
un avis dermatologique doit être demandé en urgence
Lors de l’utilisation d’une trithérapie chez les patients cirrhotiques, la surveillance clinique et biologique doit être rapprochée
Conclusion