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HHéémorragie obstmorragie obstéétricale : tricale : AntifibrinolytiquesAntifibrinolytiques et Fibrinoget Fibrinogèène.ne.
Dr.AnneDr.Anne--SophieSophie DUCLOYDUCLOY--BOUTHORS,BOUTHORS,Christine NOBECOURT, Christine NOBECOURT,
Pr. Brigitte JUDE Pr. Brigitte JUDE pour lpour l’’ensemble ensemble
des anesthdes anesthéésistes sistes –– obstobstéétriciens triciens -- sagessages--femmes femmes -- hhéématologuesmatologues
des centres des centres EXADELiEXADELi (Lille, Lyon croix rousse, Louis (Lille, Lyon croix rousse, Louis MourrierMourrier, Valenciennes, Roubaix, St Vincent de Paul, St Joseph, Toulouse, Valenciennes, Roubaix, St Vincent de Paul, St Joseph, Toulouse))
En France = 25 à 30% des morts obstétricales directes = 10 décès / an Evitable dans 80 % des cas.=18 à 20% des admissions péripartum en réanimation Morbidité maternelle = 6,7 pour 1000 naissances (6,0 à 7,5):
choc hémorragique, anémie sévère, complications des transfusions massives, insuffisance rénale, nécrose hypophysaire
Dans le monde140 000 décès par an soit une femme toutes le 4 minutes. La
moitié des morts surviennent dans les 24 heures qui suivent la naissance
HHéémorragie obstmorragie obstéétricale, tricale, premipremièère cause de mortalitre cause de mortalitéé et de morbiditet de morbiditéé maternellematernelle
« Life threatening » PPH
Massive PPH ≥ 1500 ml
PPH ≥ 1000 ml
PPH ≥ 500 ml
0.1
0.4
1.2
5
Subtil et al, J Gynecol Obstet Biol Reprod, 2004
100 births
•maternels: âge, BMI, PMA, taux bas de facteurs de coagulation (Chauleur NOHA JTH 2008);
•obstétricaux: multiparité, infection, grossesse multiple, hydramnios,
•foetaux: macrosomie, mort foetale•du travail: dystocie, césarienne,
•pathologiques: d’insertion du placenta, HRP,embolie amniotique
•de la délivrance: •atonie, lésions filière
•maternels: âge, BMI, PMA, taux bas de facteurs de coagulation (Chauleur NOHA JTH 2008);
•obstétricaux: multiparité, infection, grossesse multiple, hydramnios,
•foetaux: macrosomie, mort foetale•du travail: dystocie, césarienne,
•pathologiques: d’insertion du placenta, HRP,embolie amniotique
•de la délivrance: •atonie, lésions filière
•CIVD - Fibrinolyse•CIVD - Fibrinolyse
Quels éléments cliniques associés à la gravité de l’HPP?Quels éléments cliniques associés à la gravité de l’HPP?
Le clivage du fibrinogène (FG) en fibrine est la dernière étape de la coagulation plasmatique essentielle pour la formation du caillot et l’agrégation plaquettaire.
Le taux plasmatique du FG est élevé (4 à 7g/l) pendant la grossesse et le post-partum.
Une diminution du taux plasmatique du FG est associé à un risque hémorragique excessif dans tous les domaines de la chirurgie
Alpha AlphaBéta Béta
Gamma Gamma
A A
B B
Fibrinogène
Ca++
Thrombin
IIa
BA
+ fibrinopeptides
Monomères fibrine
t-PA t-PA t-PA
=
D Dimères+
X Oligomères
Fibrine Plasmine t-PA
Quelle est la part de ces anomalies de lQuelle est la part de ces anomalies de l’’hhéémostase mostase dans la sdans la séévvééritritéé de lde l’’HPPHPP??
Polymères fibrine stabilisée
XIIIa
Dans l’HPP
Tous les auteurs qui décrivent les grandes catastrophes hémorragiques obstétricales soulignent la part de l’hypocoagulabilité
Torrielli Bick Kobayashi Maki Pfanner (haemost 2008) Huissoud (BJOG 2009) Ducloy (Thromb Res 2007)
Bell (IJOA 2010) Annecke (blood coag fibrinolysis 2010)
La concentration du fibrinogène est le seul paramètre indépendant qui prédise une évolution sévère de l’HPP.
Taux FI > 4 g/l = VPN 79% [68-89%],
Taux FI < 2 g/l = VPP 100% [71-100%].
Charbit J Thromb Haemost. 2007;5(2):266-73.
Le maintien d’un taux plasmatique du FG est crucial en association avec le traitement de l’atonie dans le traitement de l’HPP
Pfanner (haemost 2008) Bell (IJOA 2010) Annecke (blood coag fibrinolysis 2010
Quelle est la part de ces anomalies de lQuelle est la part de ces anomalies de l’’hhéémostase mostase dans la sdans la séévvééritritéé de lde l’’HPPHPP??
Comment dComment déétecter ces anomalies de ltecter ces anomalies de l’’hhéémostase mostase associassociéées es àà ll’’HPPHPP??
examensde laboratoire
Temps de coagulationTC
ROTEM® Pentapharm GermanyTEG Haemometics USA
INR CoagucheckRoche diagnostics France
Saignement artériel chirurgical Coagulopathie
Corrélation excellente entreLe taux plasmatique du fibrinogène etLe MCF et l’amplitude à 5 et 15min du FIBTEM
ROTEM ROTEM en surveillance rapprochen surveillance rapprochéée des parame des paramèètres de ltres de l’’hhéémostasemostase
• Information pertinente cliniquement et précoce
10,00 20,00 30,00 40,00 50,00
A15
0,00
2,00
4,00
6,00
8,00
10,00
Fg
groupe: Controle interne
0,00 10,00 20,00 30,00 40,00 50,00
A15
0,00
2,00
4,00
6,00
8,00
10,00
Fg
groupe: Hemorragie
Cyril Huissoud BJOG 2009
•Obturer les plaies vasculairesTraitement de l’atonie utérine,
Ligatures artérielles, Embolisation, Hystérectomie d’hémostase
•Restaurer le potentiel coagulant
•Maintenir l’hémostase primaire
•Moduler la génération de thrombine
•Maintenir le potentiel coagulant plasmatique
•Stabiliser le caillot
•Bloquer l’excès de fibrinolyse
Objectifs du traitement : Objectifs du traitement : Obturer les plaies vasculaires et restaurer le potentiel coagulaObturer les plaies vasculaires et restaurer le potentiel coagulantnt
Techniques dTechniques d’’hhéémostase mostase chirugicaleschirugicales et et radiointerventionnellesradiointerventionnelles
Interruption du flux sanguin utérinEmbolisation Triple ligature
Cho
Robert Debré
Capitonnage
Hystérectomie hémostase
Compression internes des parois utérines
B-Lynch
Maintenir lMaintenir l’’hhéémostase primaire mostase primaire NP >50 G/mm3NP >50 G/mm3
Transfuser des concentrés
plaquettaires
0.5 à1 CPA / 10kg pds
sous réserve correction de la numération globulaire et du taux plasmatique du fibrinogène
F Ia
Gp IIb-IIIa
F IIa
GRANULES α
PL
Gp Ib-IX
Bloquer la fibrinolyse excessive Bloquer la fibrinolyse excessive et stabiliser le caillotet stabiliser le caillot
CT 66 s normal (38-79)CFT 274 s allongé (34-159)α 53 °abaissé (63-83) MCF 40 mm abaissé (50-72)
EXTEM
CT 56 s normalCFT 95 s normalΑ 71°normalMCF 63 mm normal
APTEM
Allongement du tps de constitution du caillotdiminution de la vitesse de constitution
diminution de la fermeté du caillot
Normalisationin vivo
par aprotinine 20µl
AntifibrinolytiquesAntifibrinolytiquesAprotinineAprotinine
• Placental abruptio = hématome rétroplacentaire
• 40 patientes stade IIIB = BB DCD CIVD arrêt WO, Aprotinine 1 M vs enzyme Foy
• réduit le nombre de césariennes pour sauvetage maternel 1/22 vs 13/18
• réduit le nombre de morts maternelles 0/22 vs 2/18
SHER G., STATLAND B.E. Abruptio placentae with coagulaopathy: a rational basis for management. Clin.Obstet.Gynecol. 1985;28:15-23.
Anne-Sophie DUCLOY-BOUTHORSMaternité Jeanne de Flandre
CHRU de LILLEet l’ensemble des équipes anesthésistes-
obstétriciens-sages-femmes-hématologues des 8 centres EXADELI
Essai clinique randomisé contrôléévaluantl’impact d’un traitement antifibrinolytique sur le volume de l’hémorragie du post-partum EXADELI
étude prospective multicentrique
Maternité Saint Vincent de Paul, Paris.Maternité Jeanne de Flandre, Lille.Maternité de la Croix-Rousse, Lyon.Maternité Notre Dame Bon Secours, ParisMaternité Monaco, Valenciennes.Maternité Louis Mourrier, ColombesMaternité Paul Gellée, Roubaix.Maternité Paule de Viguier, Toulouse
Mode d’action de l’acide tranexamique
u-PA,t-PA
LBS
Lysine
Alpha 2 antiplasmineTAFI
Lys
Chaine αFibrine
H3N
H
H
COOH
H3N
H
H
COOH
Acide tranexamique
Molécule de synthèse Analogue de la lysine
Bloque de façon réversible un des sites de liaison LBS du plasminogène et de la chaîne lourde de la plasmine (kringle 5) à la fibrine
Ce mécanisme prévient la fibrinolyse: la plasmine formée ne peut se lier au fibrinogène et à la fibrine
If débit HPP > 50 ml/10 min,Nalador 500µg / 60 min
If débit > 100 ml/20 min, Ressources ultimes:Fibrinogéne concentrés, FFP, rFVIIa / embolisation, ligatures, hystérectomie
� Bilan + hémocue� Volume sac et pesée� Compte arrêt HPP
� Bilan + Hémocue� Volume sac et pesée� Compte arrêt HPP
En 30 minutes:� sondage, DA RU, révision filière� HEA et gélatines pertes pour pertes� Ocytocin 30 IU
E(+)4g/60 min then 1g/h over 6 h
C (-)
T2: T1 + 30 minutes
T3 : T1 + 120 minutes
� Bilan + Volume + compte arrêt hémorragie
T1: AVB HPP > 800ml dans les 2 heures aprés la delivrance (sac recueil systematique)Bilan biologique – Changement sac gradué
RANDOMISATION
A tous les temps, si le débit de l’hémorragie est incontrôlable = 2500 ml or > 500 ml/30 minutes, autre traitement procoagulant supplémentaire et accélération protocole autorisés
T4: T1 + 6 hrs:
Pas de traitem
ent procoagulantautre que l’exacylentre T1 et T
3P
as d
e tr
aite
men
t pro
coag
ulan
tent
re T
1 et
T3
RRéésultatssultats
Réduction du volume de l’HPP– Entre T2 et T3 de 46% p= 0.026– Entre T2 et T4 de 49% p=0.012
Réduction de volume de l’HPP– Entre T1 et T3 de 22% NS– Entre T1 et T4 de 26% NS
en PP,Analyse de covariance ajustée sur le centre et sur le volume initial et tests non paramétriques
Significatif en mITTentre T2 et T3 (p=0.037 )
T2 et T4 (p=0.049)
Error Bars show 95,0% Cl of Mean
0,00 1,00
c0_e1
0,00
100,00
200,00
Vo
l_T
4T2
_ml
]
]
Error Bars show 95,0% Cl of Mean
0,00 1,00
c0_e1
40,00
80,00
120,00
160,00
Vo
l_T
3T2
_ml
]
]
C0_TXA11,00,00
2 500
2 000
1 500
1 000
500
0
Vol_T4T3_mlVol_T3T2_mlVol_T2T1Vol_before_T1
T2-T1 T3-T2 T4-T3T1
Control group TXA group
Blood loss(mL)
T2-T1 T3-T2 T4-T3T1
P=NS
P=NS
P=0.013
P=0.042
Figure 3
RRééduction significative du dduction significative du déélai dlai d’’arrêt de arrêt de ll’’HPP HPP
0,00 1,00
c0_e1
0,00
100,00
200,00
300,00
400,00
500,00
déla
i_T
1_ar
rêt_
HP
P
AA
AA
A
AAAAA
S
S
S
SS
S
S
Délai d'arrêt de l'HPP
0
100
200
300
400
500
600
1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 49 51 53 55 57 59 61 63 65 67 69 71
patientes dans chaque groupe
déla
i en
min
ute
entr
e T
1 et
l'ar
rêt d
e l'H
PP
C E
0
100
200
300
400
500
600
1 2 3 4 5 6 7
délai T1 - Embolisation Hystérectomie C délai T1 - Embolisation E
pour un délai d’embolisation identique
RRéésultats morbiditsultats morbiditééGroupe E
n=78
2326
Groupe Controln=74
3638
Groupe (n)
HPP SEVEREHPP PERSISTANTE à T2
P
0.0280.044
1510 // 12
28
3413 // 20
62
Chute hémoglobine > 4g/dlTransfusion (n) T4//J42Total CGUA
<0.001NS // 0.109
<0.001
34
400
36
511
Prostaglandines
EmbolisationLigatureHystérectomie
NS
NSNNSNS
TolToléérance rance
Pas de crise d’épilepsiePas de variation de l’urée sanguine et de la créatininémie Pas d’altération de la diurèse
Dans les deux groupes
TXAgroupN=78
17
84
Control group
n=744
23
Group (n)Nombre de patientes
Troubles visuelsVertiges
p
<0.01
<0.01
1 11Nausées Vomissements <0.01
32
Thrombose veineuse superficielle membre supérieur / VVP ns
LL’’hypercoagulabilithypercoagulabilitéé gravidique gravidique persiste aprpersiste aprèès ls l’’accouchement non haccouchement non héémorragique et diminue morragique et diminue
significativement aprsignificativement aprèès accouchement hs accouchement héémorragiquemorragique
CT CFT5 10 15
75
25
50
EX
TE
MM
CF
(mm
)
Temps (min)
Non Pregnant
End Pregnancy
Non Haemorrhagicpost-partum
Haemorrhagicpost-partum
Haemorrhagicpost-partum
2hrs
Et cette diminution est partiellement corrigEt cette diminution est partiellement corrig éée par e par
ll ’’administration pradministration pr éécoce dcoce d ’’acide acide trantran ééxamiquexamique
5 10 15
75
25
50
EX
TE
MM
CF
(mm
)
Temps (min)
End Pregnancy
Haemorrhagicpost-partumExacyl 4g
Haemorrhagicpost-partum
2hrs
StabilitStabilitéé du caillot: du caillot: ddééficit acquis en facteur ficit acquis en facteur XIIIaXIIIa
FibrogaminFibrogamin ®® Behring Behring GermanyGermany1250 IU Factor XIII1250 IU Factor XIII
250 IU Factor XIII/25 ml NaCl→→→→ 20 µµµµl in 300 µµµµl citrated blood in vitro →→→→ Inhibition of „Lysis“!
1250 IU Factor XIII in vivo
stops bleeding
CLI60EX > 12% + „Lysis“ can not be inhibited by aprotinin
FG 2.4 g/l<==> 16mm
GGéénnéérer de la thrombinerer de la thrombine
X
VII
Ca++
Facteur tissulairePlaquettes
Adhésion
FvW
Agrégation réversible
Agrégation irréversible
Activation
Fibrinogène FibrineCa++
XIII XIIIa
Caillot de fibrine
Ca++
Ca++
II IIa
VIIa
Ca++
PLVIII VIIIa
Ca++
PL
XIIXIIa
XI XIa
IX
Ca++
Ca++
V Va
XaIIa
IXaVIIa
• PCC Beriplex® Behring Germany 1 U PCC /kg→Quick↑ 1%• Novoseven®rFVIIa Novonordisk Dk 60µg/kg = 5 à7,5mg
Objectif: Renforcer la coagulation plasmatique en générant un excès de thrombine
Sous rSous rééserve de la normalitserve de la normalitéé de la tempde la tempéérature, rature, du calcium, du pH,du calcium, du pH,
de la numde la numéération plaquettaire et ration plaquettaire et du taux plasmatique du fibrinogdu taux plasmatique du fibrinogèènene
aacceennttaaiirree::
EEvvoolluuttiioonn
dduu
RROOTTEEMM
Embolie amniotique : Evolution du ROTEM Embolie amniotique : Evolution du ROTEM avant et apravant et aprèès s procoagulantprocoagulant pack = pack =
FibrinogFibrinogèène PFC CPA ne PFC CPA aprotinineaprotinine + + NovosevenNovoseven
CCéésarienne sarienne transplacentairetransplacentaire: : Evolution du ROTEM Evolution du ROTEM
avant et apravant et aprèès s NovosevenNovoseven
• Novoseven® rFVIIa Novonordisk Dk 60µg/kg = 5 à 7,5mg
Objectif:•Renforcer la coagulation plasmatique •en générant un excès de thrombine
GGéénnéérer de la thrombinerer de la thrombine
• 113 observations
• 86.7% succès• Peu d’EII: 4 TVP, 1 infarctus, 1 rash cutané.
• Fibrinogène : 3 à 12g = 1 à 4 flcs 1,5g Clottafact® LFB France,
Haemocomplettan® Behring Germany
• Cryoprécipités
• PFC : 15-30 ml/kg = 6 à 8 U
Ratio PFC- CGR = 1 / 1
Restaurer le potentiel coagulant plasmatiqueRestaurer le potentiel coagulant plasmatique
Objectif:
•Maintenir le taux plasmatique du fibrinogène > 4 g/l et•Maintenir l’activité des autres facteurs > 30%
<0.053716F X
<0.054430F XII
<0.05239F XI
<0.05288F IX
1710F VIII
<0.058511F VII
6910F V
<0.054116F II (IU/dl)
1.00.4F I (g/l)
p - Wert∆∆∆∆/30ml/kg∆∆∆∆/10ml/kgFaktor
2.4 L / 80 kg bw
TRALITRALI18% vs 4%; p = 0.02118% vs 4%; p = 0.021
Saqih crit care med 2005;33:11
Restaurer le Restaurer le potentiel potentiel
coagulant coagulant plasmatiqueplasmatique
FFPFFP
Restaurer le potentiel coagulant plasmatiqueRestaurer le potentiel coagulant plasmatique
ConcentrConcentr éés de fibrinogs de fibrinog èènene
Huissoud BJOG 2009;116:1097–1102.
Bell IJOA 2010Table 2 Comparison of cost and quantity of FFP, fibrinogen concentrate and cryoprecipitate required to raise plasmafibrinogen concentration by 1 g/L in a 70-kg adult
FFP 4 units (1000 mL) £384 <==>Cryoprecipitate 13 units (260 mL) £478 <==>Fibrinogen concentrate 2 g (100 mL) £440
The median fibrinogen incremental recovery was 10.0 (g/l)/(g/kg)
Ducloy-Bouthors Critical Care 2008, 12(Suppl 2): P224
Nathan SFAR CARO 2007 AFE Annecke Blood Coagul Fibrinolysis 21:95–100
Restaurer le potentiel coagulant Restaurer le potentiel coagulant «« pack pack procoagulantprocoagulant »»
Dès la phase II d’HPP persistante (début PGE)en 20 minutes
FibrinogFibrinogèène 3gne 3gAcide Acide trantranééxamiquexamique 2g2g
arrêt HPP arrêt HPP Acide Acide trantranééxamiquexamique
0.5gh 0.5gh pdtpdt 6h6h
FibrinogFibrinogèène 3 ne 3 àà 9g9gAcide Acide trantranééxamiquexamique 2g2gFFP ratio 1/1CGR FFP ratio 1/1CGR (FV)(FV)
CPA CPA (NP)(NP)
PCC PCC (FII FX)(FII FX) FXIIIFXIII
HPP >50ml/10minHPP >50ml/10minou > 2500mlou > 2500ml
arrêt HPP arrêt HPP Acide Acide trantranééxamiquexamique
0.5gh 0.5gh pdtpdt 6h6h
r FVIIa
Bilan
Bilan
Bilan
Bilan
Bilan
Bilan