75
! "#$% &! & " #’ ( )"

Hemocentro Bs As 2011 [Modo de compatibilidad] · Célula progenitora : Megacariocito Tamaño: entre 2 a 5 mm. Proceso de hemostasia en cuatro fases: - adhesión - reacción de liberación

Embed Size (px)

Citation preview

������������������������������

�� ������ �� ������

���������������� ��������������� �������� ������

!��������"��������#�$�% �� ����

&����!����������������

&�������"������#��'�����

���������������������� ���(�� ����)"����

Célula progenitora : Megacariocito

Tamaño: entre 2 a 5 µm.

Proceso de hemostasia en cuatro fases:

- adhesión

- reacción de liberación

PLAQUETAS

- agregación

- actividad procoagulante

Membrana plaquetaria: GLICOPROTEINAS ( GP) que se asocian entre ellas formando complejos que actúan como receptores, que median dos importantes funciones:

- adhesión al subendotelio

- adhesión plaqueta a plaqueta ( agregación plaquetaria)

Glicoproteínas de la membrana plaquetaria

Designación Peso molecular Forma complejo con

Interac. con el citoesqueleto

Función

�� ������� ��� � ��� ������ ��

�� ������� �� �� ���� �����������

�� ������� ��� � �������� ����

��� ������� �� ��� �� !

��� ��"���� ���� �� �������#� ��

���� $����� ��� �� �� ������ �����%������ �����

�& $����� ! ! '��(��)*�����

& �+���� ! ! �,)���������(���

�� ������ �� ! -�������.���/����� * �� ��

ANTIGENOS PLAQUETARIOS

Antígenos no específicos: son aquellos que se expresan en las plaquetas y en otras líneas celulares:

Antígenos ABO: las plaquetas tienen antígenos A y B controlados por gen H, independientes de los genes secretores y Lewis.

- la expresión es variable y en ocasiones muy débil.- su localización se asigna a las GP IIa, IIIa y Ib.- importancia transfusional variada.

Antígenos Lewis, Ii y P: son adsorbidos íntegramente del plasma.- están presentes solo en pequeñas cantidades.- nula significación clínica transfusional.

Antígenos HLA: son intrínsecos, sintetizados endógenamente.- están presentes solo los de Clase I ( A y B , los C en menor cantidad).- gran significación clínica transfusional ( refractariedad plaquetaria y las

reacciones febriles postransfusionales).

ANTIGENOS PLAQUETARIOS

Antígenos específicos: son aquellos que se expresan únicamente en las plaquetas :

• Desde 1990 se propuso una nomenclatura uniforme HPA ( Human platelet antigen)

para designar a cada sistema.para designar a cada sistema.

• Son sistemas bialélicos, y los antígenos son identificados con las letras a y b.

• Cada sistema antigénico está asociado con glicoproteínas ( GPs).

• Estos sistemas tienen una distribución diferente según población.

• IPD: The Immuno Polymorphism Database que fue creado en el 2003 para proveer un sistema centralizado para el estudio del polimorfismo en genes del sistema inmune, con la colaboración del European Bioinformatics Institute (EBI).

SISTEMAS HPA ( Human Platelet Antigens)

www.ebi.ac.uk/ipd

• IPD-HPA Database : es un sistema centralizado que define los ag. HPA. Fue desarrollado en 1990 y revisado en 2003.

SISTEMAS HPA ( Human Platelet Antigens)

Sistemas Antígenos Nombres alternativos

Frecuencia Glicoproteína

HPA-1 HPA-1aHPA-1b

Zwa, P1 A1

Zwb, P1 A297.9%28.8%

GP III a

HPA-2 HPA-2a Kob >99.9% GP I bHPA-2 HPA-2aHPA-2b

Kob

Koa, Siba>99.9%13.2%

GP I b

HPA-3 HPA-3aHPA-3b

Baka, Leka

Bakb80.95%69.8%

GP II b

HPA-4 HPA-4aHPA-4b

Yukb, Pena

Yuka, Penb>99.9%<0.1%

GP III a

HPA-5 HPA-5aHPA-5b

Brb, Zavb

Bra, Zava99.0%19.7%

GP I a

Sistemas Antígenos Nombres alternativos

CD Glicoproteína

HPA-6bw Caa, Tu a CD 61 GP IIIa

HPA-7bw Moa CD 61 GP IIIaHPA-8bw Sra CD 61 GP IIIa

SISTEMAS HPA ( Human Platelet Antigens)

HPA-8bw Sra CD 61 GP IIIaHPA-9bw Maxa CD 41 GP IIb

HPA-10bw Laa CD 61 GP IIIa

HPA-11bw Groa CD 61 GP IIIa

HPA-12bw Iya CD 42c GP Ib

HPA-13bw Sita CD 49b GP Ia

Sistemas Antígenos Nombre original

CD Glicoproteína

HPA-14bw Oea CD 61 GP IIIa

HPA-15 HPA-15aHPA- 15b

Govb

GovaCD 109 CD 109

HPA-16bw Duva CD 61 GP III a

SISTEMAS HPA ( Human Platelet Antigens) Año 2009

HPA-17bw

HPA-18bw

HPA-19bwHPA-20bwHPA-21bw

Vaa CD 61 GP IIb/IIIa

GP Ia

GP IIIaGP IIbGP IIIa

Frecuencia de los antígenos plaquetarios en diversas poblaciones

y grupos étnicos ( en %)

HPA EspañaMuñiz-Diaz

1998

HolandaSimsek

1993

FinlandiaKekomaki

1995

USAKim1995

JapónTanaka

1996

CoreaSeo1998

HPA -1a *

HPA -1b96.0233.83

97.928.8

9926.5

9820

1000.30

99.52

HPA -2aHPA -2b

99.7918.4

10013.5

9916.5

9715

99.219.7

9914HPA -2b 18.4 13.5 16.5 15 19.7 14

HPA -3aHPA -3b

86.7155.59

8169.8

83.566.5

8854

85.166.2

82.571.5

HPA -4aHPA -4b

1000

1000

1000

1002

1002

HPA -5aHPA -5b

99.3424.51

1000

99.5010

9821

997

1004.5

• ������������� ��������������������������������������������������������������������� ��������!������"��# �������!�����$�

• ���� ��������%��$ ��������&�'������������������(�)�����*����������!���������

Frecuencia de los antígenos plaquetarios en diversas poblaciones

y grupos étnicos ( en %)

• Human platelet-specific antigens frequencies in the Argentinean

population C.D. De La Vega Elena, N. Nogues, A. Fernandez Montoya, S. Chialina, P.D. Blanzaco, E. Theiller, M. A. Raillon, N.

Arancegui, E. Solis, S. Oyonarte, V. Crespo Ferrer, A. Campos Muñoz, E. Muñiz-Diaz.

Transfusion Medicine, 18: 83-90, 2008

• Método: PCR-SSP

• Es el primer reporte de frecuencia de alelos en población argentina

Nº HPA1a

HPA1b

HPA 2a

HPA 2b

HPA3a

HPA3b

HPA4a

HPA 4b

HPA 5a

HPA 5b

HPA 6a

HPA 6b

HPA 15a

HPA 15b

Donantes 192 0.87 0.12 0.87 0.12 0.61 0.38 1 0 0.9 0.07 1 0 0.51 0.48

Tobas 27 1 0 0.94 0.05 0.38 0.61 1 0 1 0 1 0 0.68 0.31

�� ������������*����������������*"�����+����������������,��������

� ��� �!�� ���������������������

� �� ���� �#���#-�#����

� ��-��!����&�&� �� ������

Importancia clínica de los antígenos y anticuerpos plaquetarios

'01203�'0456�.��.70�61-65'01203�'0456�.��.70�61-65

�5'.786506.'.7��5'.786506.'.7��5'.786506.'.7��5'.786506.'.7�

9'.�6:9'.�6:

��� �!�� ���������������-��.�������/�-�0

�������������� ������������������

����)�������������������6�9��;��+���:

���� �� ��� ������ �������������� �� ����� ��������������������������������� �� ��� ������ �������������� �� ����� �����������������������������

� !"#���$���%��& �%������ �#'���(������ ������������������)�

*���%����� ���� ����� ����������������������+�

,������������������������������������� ����

��� �!�� ���������������-��.�������/�-�0

'� ������-���+�(�����

� .���<4.!�� �.%�$%���� ���� �)/01'�2�� ���� ��3������ ��

� .���<4.!������)�� �� ��� ������3�� �������*�"������

� .��<4.!����4��+��

� .���<4.!���������� ����������������5�����67289�����5��:��������

�� ��;��67��,)�

� '������<�(�������������� ��-����� ������������� �������=����������������

�� ��� �

� '��;��� �'">/0�'�

��� �!�� ���������������-��.�������/�-�0

���������� �������� ��������� �� �/� ������=�*���!>�, ��???� �������� ���

6 ������ (��� !"#�"�����������

0�� ������������������� $����@���

� 8������������2����������+��� 8������������2����������+��

• 01'����%�%���� ���� ���� ���� �

• 01'� 2��8�

• 01'� %��%�

�����������������

����������������� �+�����

��� �!�� ���������������-��.�������/�-�0

3,���������������������A� �� ������������������- )

� ����� � �����������3���A��� ���� ��3���������� �������

� ������� ���=������ ��������B��:��,C���� ���� �������

���������� �������� ��������� �� �/� ������=�*���!>�, ��???� �������� ���

6 ������ (��� !"#�"�����������

� ������� ���=������ ������������������������������8�.����

/�.>60�'�30

*:����� �������������� �� ��� ������ �(���� ����;����� �����������

� 6 ���� ���;����� ����

� #����� �� ����������� ��� � /����

� 0������ ���

� '�� �����������������1# A�����)

��� �!�� ���������������-��.�������/�-�0

/�.>60�'�30��5070>�30/�.>60�'�30��5070>�30

���������� �������� ��������� �� �/� ������=�*���!>�, ��???� �������� ���

6 ������ (��� !"#�"�����������

7�� ���������������������� ��������� ���=������ �����;(�� �������� ������ �

*������������ ������������01'������ & (����

� ������� ��01'�,�D������� ���� �)

� ����������������

*������� �������������� ����(�����+� ���=������� ��� �������/���

���������&�����-������������&�����-���

���������� �������� ������ ��� �� �/� ������=�*���!>�, ��???� �������� ���

6 ������ (��� !"#�"�����������

• 1��=�������������

• 7 ��������� ����� �• 7 ��������� ����� �

• 1��=��������� ��E��(�����F)

�*(��� �������� �� �

� ��(����� �����G����� �

• 1��=��������� � / H �I

• *� ���(���

����1���������&�����-�������1���������&�����-���

���������� �������� ��������� �� �/� ������=�*���!>�, ��???� �������� ���

6 ������ (��� !"#�"�����������

•#��������������

� H �I���CE�� ����������2,����I������+�)9����� ����� H �I���CE�� ����������2,����I������+�)9����� ����

�1������ ����%��CJ�C���)

� # :������

� ����� �� �+���

���!���&���#�& ���2����������&�����-��� ���!���&���#�& ���2����������&�����-���

,G!��� ������� �� �� ���� �� � �;� �����=�����/������ ��� ��

� ������H :!���������������F)

• +�(&���������)��������,,#��- (�&������������'�.��*������� ��)�/�� �.�������������������"���(&���))����)���01� �'&������(���������&'���

• �������- '���(�)�����- ���&���.���)��2 ���(�&3���������&�&�����- �����������4�5 ��������)��(6���������������')������&�����'��3.�����&���)������������

• �����"�0�7������0�7��'���� ����� 4�'�.�����*������������������)����- (�&�������

/� +������������������������������8���&��������� ����)���'����

� ������������������5 7%�49:�� �'�&�����&- �)�0�����&�)�'�&���&�*���

,� ��������������������2 +949:�� �����!&������)����- ����1�#�0�����&�)�'�&�

��&�*��"�����)�&�����������- ���&�����;���< �����������&���.����&�')����������- '���()���

PURPURA POSTRANSFUSIONALPURPURA POSTRANSFUSIONAL

Importancia clínica de los antígenos y anticuerpos plaquetarios

Importancia clínica de los antígenos y anticuerpos plaquetarios

PURPURA POSTRANSFUSIONAL

Trombocitopenia aguda grave , aproximadamente una semana después de la transfu-sión de cualquier componente sanguíneo.

Patogenia no conocida (aloinmunización frente al Ag. HPA-1a)

Mujeres entre 60-70 años de edad y con antecedentes gestacionales.

Tratamiento: IgG IV y/o recambio plasmático en los casos muy graves . La transfusión de plaquetas compatibles resulta inefectiva.

Tras la recuperación, no vuelve a repetirse esta complicación.

REFRACTARIEDAD PLAQUETARIAREFRACTARIEDAD PLAQUETARIA

Importancia clínica de los antígenos y anticuerpos plaquetarios

REFRACTARIEDAD PLAQUETARIAREFRACTARIEDAD PLAQUETARIA

REFRACTARIEDAD PLAQUETARIA

Fallo en el incremento postransfusional esperado después de dos transfusiones de plaquetas sucesivas ABO compatibles , de menos de 72 hs de almacenamiento.

La especificidad mas frecuente es anti-HLA clase I y en menor proporción contra antígenos plaquetarios específicos.

Importancia clínica de los antígenos y anticuerpos plaquetarios

Entre el 20 – 70% de pacientes politransfundidos.

� Diagnóstico: - I.C. : (recuento post.-recuento pret.) x sup. corp. en m2Nº de plaquetas transfundidas (x1011 )

� REFRACTARIEDAD: cuando I.C. es < 7.5 x 109/L a la hora o < 4.5 a las 24 hrs

� Incremento absoluto en adultos: 2000 /1,76 m2 /U de plaq. � Incremento absoluto en niños: 3500 / m2 /U de plaq

REFRACTARIEDAD PLAQUETARIA

�Causas NO inmunológicas de R.P.:

- Hemorragia activa - Fiebre- Sepsis - Esplenomegalia ( secuestro)- C.I.D. - T.M.O.- Envejecimiento de plaquetas transf. - Almacenamiento inadecuado- Anfotericina B, Vancomicina, Heparina - P.T.T.

Importancia clínica de los antígenos y anticuerpos plaquetarios

- Anfotericina B, Vancomicina, Heparina - P.T.T.

� Causas Inmunológicas:

- Anticuerpos ABO- Anti- HLA, contra antígenos específicos de plaquetas.- Anticuerpos dependientes de drogas- Autoanticuerpos, complejos inmunes

REFRACTARIEDAD PLAQUETARIA

• Como prevenir la aloinmunización contra plaquetas:

Importancia clínica de los antígenos y anticuerpos plaquetarios

La mejor manera de manejar la aloinmunización contra plaquetas es previniendo que esta ocurra:

- El uso de plaquetas pobres en leucocitos.- Plaquetas irradiadas con UV.- El uso de plaquetas de un solo donante ayuda en la prevención de aloinm.

Importancia clínica de los antígenos y anticuerpos plaquetarios

REFRACTARIEDAD PLAQUETARIA

Manejo del paciente aloinmunizado

- Aumentar la dosis y acortar los intervalos de administración

- Administrar concentrados de plaquetas frescos, ABO compatibles- Administrar concentrados de plaquetas frescos, ABO compatibles

- Administrar concentrados HLA compatibles y/o por cross-match.

Alternativas:

• Administración de IVIgG (inmunoglobulina intravenosa).

• Medicamentos inmunosupresores.

��2 ��42 �92 ��7���2 ��42 �92 ��7�

95=>52 �7=�42 �2 %9�95=>52 �7=�42 �2 %9�95=>52 �7=�42 �2 %9�95=>52 �7=�42 �2 %9�

���? >74��9����? >74��9�

��������������������&'���')������&���

• 4�9@5• ��&'�&�������4&���.������)• ��&'�&�������4&���.������)• ��.&����&�������)������&��

=A���������)�(�&���&��

• @����9• @����99• @����99• @����999

=A���������@����9�

• �<����<B�

=A���������)�(�&���&��

• ����������)�����*����������������������

��- (������)���')����������- '�&!���)������

�����������&- �)���

• ���.�������;������

=A���������@����99

• ��'�&��&�����<B�

• =�����9�% �������������')����������'���.�������

=A���������)�(�&���&��

• =�����9�% �������������')����������'���.�����������'��3.�������8�&�������)��- �- (&����')������&���

• 9@��@)��&����3��$

• �9��������'��&���������$

• 7�9+���7���- �$

• =A�����������'��&� ��� =A���������.�����*)���

� =�+��4

• ��&����� �=����������������������������)���')����������)�'��������

=A���������)�(�&���&��

=A���������@����99

')����������)�'��������

• 9���&����� �=��������*����)������)����&����)�'����������(&��)����'�&.�����')������&���

• ��'�&��&�����<#��• ����������������&���)���'&���3������'��3.�����

=A���������)�(�&���&��

=A���������@����999

• ����������������&���)���'&���3������'��3.��������- �- (&���

• =�9�� ���- ���)�����*��������')������&�����'��3.������������- ����)���)��$

• �C�

=�+��4

• =�����'�����')���������������������- ���)������

������������(���������������������������3������)������/���# �0�

• =�����'�����')���������������������- ���)������'�&�����&�.�����*����)����'�&.��������)���'���))���&���(��&����������- ����)���)������&��*��')����������'��3.�����

������������(���������������������������3������)������/���# �0�

%��8�- �����������(�)�����������9�%

�����D9�% ��- ����)���)����

&����

�����)������&�����)����&����)�'�������

�)����������)��������

����=����)���)�')����������'���.���

&����

=�+��4

Ctl. neg

Reacción positiva

6���1 ���

• =����&� ����&�0�+7�����7�4�• ���� ��������������&�'����2 $ �2• �+ �+�)���*�����)�����

=�+��4

• �+ �+�)���*�����)�����• C���&3.����'�&��- ��&�')����• 9���(���&������B�EC• C)�&������

4&���- �����������)�&������

• 7�����A������������)����'�&����.�����&��������������

���

+��&� �? �5��

�&������

�? �

�&������

C�&�������� � �C�&��������

��� �

�������� F �

�������� F F

��- ������������)�G��

• C����- �����*�����&��������• �)���������2 �����- '���()��• C������&���*��')������&�������������• C������&���*��')������&�������������• C���&�.�����*������'��- �����• �)���������������������• ������������.��������• �����'����*������A)�)�����������&�������&&����

:����H�����)�I��

• �!'�����������*������������J��'��3.�����')������&���

• >����������������)��&• >����������������)��&• :�&������- (�������������- ����&�������������• ����)������.!��)����������&'&���&• �)���:�)�&�'&��������

=����&�������������

• 4���) ��/

7���� ������������F�<��� �����,

• 4���) ��/• 7- (�&������ �/<�• ��.&����&������')������&�� �#• �5 ��������������������4�95 �,

=����&�������������

5�-7'./0�

=����&� ��������� 4&������������)�&������

7- (�&������� # /�B �����B $7- (�&�������

/<�

# /�B �����B $

��.&�����')������&��

#

� 1/�� �

�5

,

, ��� ��B� $

���&�&�#��#��&�#

���&�&�#�!�� �� �# 4

��-��!����&�&� �� ������

�#� ��&��&�����&�&�#�!�� �� �#

�#��&�# !�� �� �# 4

��������5 567 89 5:�6

��������8 87; 95 8<�<

C���)�������

• C���&�(�"���)������*����������)���- �������*��')������&���

• ��&- ����)��(6�����������������&�����• ��&- ����)��(6�����������������&�����')������&������- '���()��

• ��&- ����)�����������)�����*������- (�&�����������'�������)�����&&�))�����4�95�

C���)�������

����'&��(��������- '���(�)�����')������&���

'�����

• C�- ')�- ����&��;�����- �����)���'&��(������'�&�������'�&�������

• �&�����&�- �H�&��)�A;��������&���.�����������')��������

• 2 .&��������- A�������- ')��"����.��()��'�&��)��������.�����*����������������- '���()���

6�� ���;��� �6�� ���;��� �

7���K���� ��/�

0� �'�*�1�L!����� ��! �K��;���� ����M

1���������N�����������1���������N�����������

�� 1�����������: (������ ��2�O �������1�����������: (������ ��2�O ������������� �������1������/�������� �������1������/��

�� 7����N���� '�������������������I��� 7����N���� '�������������������I��� ����� ������������������O ���������� ������������������O ���������� ������������������O ���������� ������������������O �����

�� '��������� �����#��������1������/� �'��������� �����#��������1������/� ����� �� ����/������� ������� �� ����/������� ���

�� '����#����(��� �����KP������������(��� ���'����#����(��� �����KP������������(��� �����������/���=������������ ��������� ���������/���=������������ ��������� �� ����< �Q������ �N�������������� ����< �Q������ �N�����������������������������������

7���K���� ��/�

��1 ��(��� ������� ������ ���� �������1 ��(��� ������� ������ ���� ������������������������A� �������� � ������������������A� �������� � ����� �� ����/���� ������������������ �� ����/���� ��������������� � ������1������/�� � ������1������/�� � ������1������/�� � ������1������/�

��K ��� ����������N��������K ��� ����������N����������� �� ������� ������� � �� /��� �� ������� ������� � �� /� ����������������� � ������� ��� ����������������� � ������� ��'���������'���������

7���K���� ��/�

��'��:R���(Q��� ��������������-'��:R���(Q��� ��������������-������ ��� ��A����� ��������� ������� ��� ��A����� ��������� ������Q ��������� ������� ���A�����Q ��������� ������� ���A��(��� ���A����N�������/�N��:������ ����(��� ���A����N�������/�N��:������ ����(��� ���A����N�������/�N��:������ ����(��� ���A����N�������/�N��:������ ��

��*����� ����� �N��� �����C��*����� ����� �N��� �����C��

0� ��AF�A0�F�$�C��A�����A%�0� ��AF�A0�F�$�C��A�����A%�A�� ��N��"���� �.�8:��,C�A�� A�� ��N��"���� �.�8:��,C�A�� ���=�����F����:��2����=�����F����:��2�

7���K���� ��/�

�� '��Q����������*����� ����� �N��� '��Q����������*����� ����� �N���

%A2�C����0�A0� �$�A�� ��%A2�C����0�A0� �$�A�� ��

���=�����F���:��2����=�����F���:��2�

! ������������(���N�����N��� �� < ������CJ�! ������������(���N�����N��� �� < ������CJ�! ������������(���N�����N��� �� < ������CJ�! ������������(���N�����N��� �� < ������CJ�

/���=�����A���C��J������ �/���=�����A���C��J������ �

*����� ���� ����� �N��� *����� ���� ����� �N���

I��� /���� �>��1 ����� I��� /���� �>��1 �����

1�������6 ������������������1�������6 ������������������

1�������6 ��� ����������������1�������6 ��� ����������������

7���K���� ��/�

��!������(����I�N��� �� < �>��!������(����I�N��� �� < �>��� ����� ���������� ������������� ����� ���������� ���������������������������� �/(������ ��.���A���������������� �/(������ ��.���A6 ��������=��������(S������=���������6 ��������=��������(S������=���������6 ��������=��������(S������=���������6 ��������=��������(S������=����������2������������������/(���������2������������������/(��������������)�������)�

7���K���� ��/�

��'����8��� ������(��� ���6 ��� �'����8��� ������(��� ���6 ��� �0���� �N��� 0���� �N���

0� 2��2�A0����%�C��A�� ��0� 2��2�A0����%�C��A�� �����=�����F������2����=�����F������2����=�����F������2����=�����F������2�

'������ �����������������(���N���'������ �����������������(���N������=������������-������� �����=������������-������� ����(��������������=����������(��������������=��������

7���K���� ��/�

�� !����Q��������� �� ������� ��0�� �������!����Q��������� �� ������� ��0�� �������� �������� �P�=��������������� �� �������� �P�=��������������� ��������=������ �/����0�'/�P�=�������������=������ �/����0�'/�P�=������� ������� ����������� ������� ����������

�� '��������������������������� �������/'��������������������������� �������/������:��A�� �����=�����%����:��2�������:��A�� �����=�����%����:��2�

�� �( ������ ������� ��(��������������=������� �( ������ ������� ��(��������������=�������������/� ����������� ������� ����������������/� ����������� ������� ����������

7���K���� ��/�

�� !������(����� ����=�������� �����!������(����� ����=�������� �������� ������������������� � ����� ���� ������ ������������������� � ����� ���� ��������=�����������=������

�� 6��������������������������< �Q��������� �6��������������������������< �Q��������� �6��������������������������< �Q��������� �6��������������������������< �Q��������� ����������������:����� � ����P�� ������ �����������������:����� � ����P�� ������ ������P��� �����P��� �

�� 6 ����-����������� � ���� �� �������6 ����-����������� � ���� �� �������

�� 6 ����P����� ����N������=���� �������6 ����P����� ����N������=���� ���������������������� �������A������������������������� �������A����������

7���K���� ��/�

��'������������� �������(����� �'������������� �������(����� ����=�������� �����P��� � �������������=�������� �����P��� � ����������

��6 ��� �� ������(��� ������� ��F�����6 ��� �� ������(��� ������� ��F��������=�����:��2����=�����:��2����=�����:��2����=�����:��2�

�����������������< �Q���Q��������������������< �Q���Q�����

��1������N����� �� �����/���������1������N����� �� �����/����������-=����� ����� �����/���� ����������-=����� ����� �����/���� ���������������������-=���������� ������������������-=���������� ��������������)��������)

7���K���� ��/�

���������(����N� ����=�������� ������������(����N� ����=�������� ������P��������� ����������C8�����������P��������� ����������C8�����������Q�������=����� ������N �� � ������Q�������=����� ������N �� � ������ ��������A���� ������ � ��������N�� ��������A���� ������ � ��������N�� ��������A���� ������ � ��������N�� ��������A���� ������ � ��������N������=�������.�����:��2������=�������.�����:��2�

7���K���� ��/�

����� ���N������� ��Q��� ���������� ��� ���N������� ��Q��� ���������� ������������������� ���������������������������������� ���������������

��!�� ���-N�P�=������� �����!�� ���-N�P�=������� ������ ������������������������ �S��� A� � ������������������������ �S��� A� � ������������������������ �S��� A� � ������������������������ �S��� A� ������� ������ ��������� ������ ��

��1����������� ������� �������������1����������� ������� �������������������� ��� � ������� ������������������ ��� � ������� ������������������O ���������������������������O ����������������������������������������������

7���K���� ��/�

��'��������������������� ����'��������������������� ����(��������������-� ��������� �(��������������-� ��������� �� ��� ���/��������� ������ ��������� ��� ���/��������� ������ ������������� ��������� �� ���������� ����� ��������� �� ���������� ����� ��������� �� ���������� ����� ��������� �� ����������

������� �������A������:��/����=����)A������� �������A������:��/����=����)A���������������(�������-� ����������������(�������-� �������������� ����������������Q����������������� ����������������Q����/����� �N�����/����� �N�����

7���K���� ��/�

1���������N���1�������1���������N���1�������

��1��������������� �����O �������1��������������� �����O �������=��� ��������$C$C�$� ������ ����=��� ��������$C$C�$� ������ �������������N��������A���������N��������A��(����A��� �����A�����������/���������(����A��� �����A�����������/���������(����A��� �����A�����������/���������(����A��� �����A�����������/�������

��'��:R���(Q��� ������-��������-���A'��:R���(Q��� ������-��������-���A����� ������=������������/����� �������� ������=������������/����� ����������� ���(��� ���A� �������������������� ���(��� ���A� ������������������ ��������������� ���������

7���K���� ��/�

��*����� ������������(S����*����� ������������(S����

0�.A$�C��A0� ���AI������ ���$:0�.A$�C��A0� ���AI������ ���$:��,C������N(�� ����A���( ��� �,����,C������N(�� ����A���( ��� �,���� �����=�����.$:��,C���� �����=�����.$:��,C��

"� �������S����N������ ������"� �������S����N������ ������"� �������S����N������ ������"� �������S����N������ ����������������������

7���'��������������������7���'��������������������

*���������� � ��������� *���������� � ��������� ���� ��S���� ����� ��S���� �

�������-����������� ����� ������ �������-����������� ����� ������ ��7���K���� ��/�

��'����������������� ��������'����������������� ��������I����� ������� �� ��� ����� �N��� I����� ������� �� ��� ����� �N��� 0� ���A0�FA,�C��A�� ���=�����.0� ���A0�FA,�C��A�� ���=�����.:��,C��:��,C��:��,C��:��,C��

��!�����������(���������������� ��Q��� !�����������(���������������� ��Q��� ��������� I�� < �����CJ�/������������� I�� < �����CJ�/�������=�����:E���C��(S�������� ��������=�����:E���C��(S�������� �����P��� ����������/(��������)P��� ����������/(��������)

7���K���� ��/�

��1���������< �Q��������� ��Q��� �1���������< �Q��������� ��Q��� �

��7���������� ����N�������������������7���������� ����N��������������������� ������=�������B����:��,C�/0� �� ������=�������B����:��,C�/0� FF��.�C��� �� �����������(����� ����.�C��� �� �����������(����� ����FF��.�C��� �� �����������(����� ����.�C��� �� �����������(����� �������� �� ���������� ����� �� ���������� �

����������(��� ��������=�������������������(��� ��������=������������ �����P��� ����������� ������������ �����P��� ����������� �������������������������������

7���K���� ��/�

��� �� ��� ������� ������=������� �8� �� ��� ������� ������=������� �8�Q��� ������(���N��������%�8�:���Q��� ������(���N��������%�8�:��,C�� ���< �Q��������� ��Q��� �,C�� ���< �Q��������� ��Q��� �

��'� �.������������������� ��� �'� �.������������������� ��� ������ �N��� ����� �N���

��0�F�8�C��A�� �$�8�A�� ��0�F�8�C��A�� �$�8�A�� �����=������:��,C����=������:��,C�

��!������(����� ���(S�������F���!������(����� ���(S�������F������=��������=�����

7���K���� ��/�

��6 ��� �� ������(���N����� ��2�%:��6 ��� �� ������(���N����� ��2�%:��,C��,C��

�� ���6�B.�%?��C,� ���6�B.�%?��C,�

��1���������(������� �1���������(������� �

��!�� �������� ������� ��0�� ���������!�� �������� ������� ��0�� ����������P�=���������������-���N����=���������P�=���������������-���N����=��������

�� �( ���1������������ ��������� �� �( ���1������������ ��������� ����(������� ���������(������� �������

7���K���� ��/�

��0�������� ���� ���Q�������� $,0�������� ���� ���Q�������� $,�����(��� ��������������2,(��� ��������(��� ��������������2,(��� ���I�N��� < �/%��(S����������=������I�N��� < �/%��(S����������=������� �������������/���� ����������)�� �������������/���� ����������)�� �������������/���� ����������)�� �������������/���� ����������)�

��!�� ����-����P�=������� ������!�� ����-����P�=������� ������� ����������� ����������

7���K���� ��/�

��*����- ������������������� ��*����- ������������������� ������P��� A���������A����P��� A���������A������:��A������ �������� �� ������������:��A������ �������� �� �����������(�����C8�����=������ �� �����������(�����C8�����=������ �� �����������(�����C8�����=������ �� �����������(�����C8�����=������ �� ��������������� �������< �Q��������� ��������� �������< �Q��������� ��Q��� /� ����������������� ���Q��� /� ����������������� ����=������ �����=������ ��

7���K���� ��/�

��!�� �����������������=������ ���������!�� �����������������=������ ����������� ������� ��0�� ���������� ������� ��0�� ��������

��!����������������������=�������!����������������������=����������� � ��������� �� ������������� � ��������� �� ������������� � ��������� �� ������������� � ��������� �� �������������������< �Q��������� ��Q��� �����������< �Q��������� ��Q��� �

��!�������� ���������� ������=�����!�������� ���������� ������=������ ��(S������� ��(S������

7���K���� ��/�

��!������(����������������=�������!������(����������������=��������(S������=����������2����������(S������=����������2���������

��6 ��� �� ������(��� ���%�:��,C��6 ��� �� ������(��� ���%�:��,C��

��!������(����N� ����=������ ���������!������(����N� ����=������ �����������!������(����N� ����=������ ���������!������(����N� ����=������ ������������������������������������������������������������������ ����N��������� ��Q��� ���� ����N��������� ��Q��� �

��� �� ��� ���� ������(��� ������������ �� ��� ���� ������(��� �����������.��$�:��C,�.��$�:��C,�

7���K���� ��/�

��*�������R������� ���������� *�������R������� ���������� ��������������

��7�����������,� �����������(��� ���7�����������,� �����������(��� ��������=������N� ��I��� < ��C�%�Q�������=������N� ��I��� < ��C�%�Q�������=������N� ��I��� < ��C�%�Q�������=������N� ��I��� < ��C�%�Q��� ���������0��$����C��A�� ���� ���������0��$����C��A�� ������=�������%���:��,C����=�������%���:��,C�

��������=������N����� ����������=������N����� ����

��!�� ��� ��� �� ����� �� �:���� !�� ��� ��� �� ����� �� �:����

7���K���� ��/�

��'�� ������������������������������ '�� ������������������������������ ����� ������ ������������������������ ������ ��������������������������������S����N���� ������ ��� ��������������S����N���� ������ ��� �

7���K���� ��/�

'���)?,)#��� �*��@, ��)

7���K���� ��/�

'���)?,)#��� ���#����A�)

7���K���� ��/�

KT60'!I�'6 '!UUU

7���K���� ��/�