Defeitos Hereditários das Hemoglobinas Dra Fabíola Traina Hemocentro/UNICAMP

Defeitos Hereditários das Hemoglobinas

Dra Fabíola TrainaHemocentro/UNICAMP

Hemoglobina

Genes das Hemoglobinas e expressão das hemoglobinas na fase embrionária,

fetal e adulta

Hemoglobinas presentes no indivíduo adulto normal

HbA HbF HbA2

Estrutura α2β2 α2γ2 α2δ2

% normal 96-98 0,5-0,8 1,5-3,2

Classificação dos Defeitos Hereditários das Hemoglobinas

1.Defeitos estruturais ou hemoglobinopatias Hb com estrutura da cadeia de globina anormal: HbS

HbC

2. Desequilíbrio da síntese de cadeias α ou β: α talassemias β talassemias

3.Persistência hereditária da hemoglobina fetal

Defeitos estruturais ou Hemoglobinopatias

Hb com estrutura da cadeia de globina anormal:

Hemoglobina Mutação

HbS 6 Glu-Val

HbC 6 Glu-Lys

Prevalência da HbS

• ↑ da freqüência do gene HbS em áreas do mundo em que a malária foi endêmica

• > Incidência da HbS na África• Países mediterrâneos; Arábia Saudita; Índia• EUA: 8% da população negra AS• Brasil: 8 % da população negra AS• Brasil: rastreamento neonatal em Minas Gerais (> 1

milhão de crianças); 1 caso de doença falciforme para cada 1394 nascimentos (0,07%)

Hb SS (Anemia Falciforme)

Hb SC

Hb S/β0talassemia S/β+talassemia

Defeitos estruturais ou Hemoglobinopatias

Doenças Falciformes

Diagnóstico das Hemoglobinopatias

• Detecção da HbS na eletroforese de hemoglobinas– Eletroforese de Hb em acetato de celulose com

pH 8,4– Gel de ágar com pH 6,2

Exemplos de corrida eletroforéticaem pH alcalino ( 8,4)

Sumário dos Resultados da Eletroforese de Hb nas Síndromes Falciformes

Condição HbS HbC HbA HbF HbA2 Comentário

SSAnemia Falciforme

predominante - - ↑ N ↑moderado de HbF

SC + + - - HbS≈HbCHbA2 migra = HbC

S/β0talassemia predominante - - ↑ ↑ ↑moderado de HbF

S/β+talassemia predominante - + ↑ ↑ ↑moderado de HbFHbS>HbA

ASHeterozigoto HbS

+ - + HbS≈HbA

Patogenia da Anemia Falciforme

Manisfestações Clínicas das Doenças Falciformes

HbS

Hemácias falcizadas

Anemia hemolítica

Polímeros de HbS

Oclusão vascular

Lesão tecidual

Células irreversivelmente falcizadas

Anemia hemolítica

Hemólise intravascularRedução da meia vida da hemácia irreversivelmente falcizada

Hemólise extravascularFagocitose das hemácias falcizadas pelo sistema retículo endotelial (monócitos e macrófagos)

Manisfestações Clínicas das Doenças Falciformes

• anemia (Hb 6 a 10g/dL) normocítica e normocrômica• ↑ reticulócitos• eritroblastos circulantes• presença de hemáceas falcizadas no esfregaço de sangue periférico• Corpúsculos de Howell-Jolly• ↑ bilirrubina indireta• ↑ lactato desidrogenase (LDH)• ↓ haptoglobina sérica• Colelitíase• Hematopoiese extramedular

Manisfestações Clínicas dasDoenças Falciformes

Anemia hemolítica

Lesão Tecidual

Manifestações Clínicas Agudas

Manifestações Clínicas Crônicas




•Crise Aplástica

•Crise Hemolítica

•Crise megaloblástica


•Eventos Vaso-oclusivos

•Crises álgicas



•Hemorragia intracerebral

•Síndrome Torácica Aguda

•Acidente Vascular Isquêmico Cerebral




•Infecções



•Sequestro esplênico

•Sequestro hepático

•Retardo do crescimento e desenvolvimento



•Necrose asséptica da cabeça do fêmur e úmero

•Compressão vertebral

•Osteomielites


•CardiopulmonarCardiomegaliaInsuficiência cardíacaHipertensão pulmonar


•Gastrointestinal e abdominalCálculos biliaresAuto esplenectomiaHepatopatia

•Alterações renaisProteínúriaInsuficiênciua renal crônicaHipercalemia ( K+)



•Priapismo


•Úlceras de perna


•OlhosRetinopatia proliferativaHemorragia retiniana ou vítrea

Caso Clínico- Anemia Falciforme

• paciente do sexo masculino,mulato,17 anos• natural e procedente de Campinas, desempregado• procura o ambulatório por apresentar anemia e olhos amarelos

desde a infância• já ficou diversas vezes internado por dores articulares• apresentou também 5 pneumonias que necessitaram de internação• revela lesão em tornozelo direito há mais de 1 ano, que não• cicatriza• parentes com quadro clínico semelhante ao seu• ao exame físico apresenta-se descorado ++, ictérico +, hidratado• hipodesenvolvimento pondero-estatural e sexual

Exame Físico

• PA= 110 x 70 mmHg, P=FC= 92 bpm• Pulmões: limpos • Coração: BR , SS ++ precórdio• Abdomen: indolor à palpação. Fígado a 2 cm do RCD, consistência

normal. Baço não percutível e não palpável• Membros: Encurtamento de dedo médio da mão esquerda e ulceração

em tornozelo esquerdo • Ex. neurológico: normal

Hemograma

• GV= 2,7 milhões/mm3, Hb= 8,2 g/dl, VCM= 90 fl, HCM = 30pg, Reticulócitos= 15%

• Morfologia das hemácias demonstra anisocitose e poiquilocitose moderadas, presença hemácias em forma de foice. Algumas hemácias contêm corpúsculos de Howell Jolly e hemácias em alvo.

• Leucócitos= 13 800/mm3: 1% metamielócitos, 8% bastonetes,52% neutrófilos, eosinófilos= 5%, linfócitos= 30%, monócitos= 4%.

• Plaquetas= 525 000/mm3

Exames bioquímicos

• aumento de bilirrubina indireta• redução de haptoglobina• enzimas hepáticas normais• uréia e creatinina normais• Sódio sérico diminuído• Potássio sérico aumentado• Proteinúria discreta (0,45g/l, 0,55g/24h)• Albuminúria discreta (150 µg/min)• Clearance de creatinina aumentado = 160 ml/ min

(normal 100-140 ml/min)

Exames de Imagem

Ultrassom de abdome revela atrofia do baço e cálculos de vesícula biliarRaio-X de Ossos longos

áreas císticas compatíveis com infartos ósseosNecrose asseptica da cabeça do fêmur e úmero direitososteoporose

Raio-X Cranioalargamento da díploe frontal e parietaladelgaçamento da cortical

Raio-X Facealargamento da porção zigomatica do osso malarprotrusão da maxila

Vértebrasexpansão medular

R-X demonstra idade óssea 6 anos abaixo da idade cronológica

•Evitar fatores precipitantes da crise vaso-oclusivadesidrataçãoInfecção

Tratamento das Doenças Falciformes

•Ácido fólico 1mg/dia via oral

•Vacinaçãopneumococo , haemophylus , meningococo, hepatite B

•Crise aguda de falcização•Hidratação•Analgesia•Antibioticoterapia•Suporte Oxigênio SN•Transfusão de hemáceas HbS ( priapismo, Sdr Torácica Aguda, AVCi)

•Penicilina oral profilática


•Hydroxiuréia complicações vaso-oclusivas HbF leucócitos plaquetas óxido nítrico circulante (vasodilatador)


Transfusão simplesHb < 5g/dL e sianis e sintomas de anemiaInsuficiência cardíacaSequestro esplênico ou hepáticoCirurgia

Indicação de Transfusão de Hemáceas

Transfusão de substituiçãoAcidente Vascular Cerebral Isquêmico Agudo (AVCi)Síndrome Torácica AgudaPriapismoCirurgiaPrevenção de AVCi

Indicações ControversasÚlceras de pernaGravidezCrise álgica sem resposta a tratamento


Acompanhamento Clínico e

Tratamento das Complicações Crônicas

•Redução da síntese de uma das cadeias de globina (α ou β)•Desequilíbrio nas quantidades relativas das cadeias•A cadeia que é produzida na taxa normal está em excesso relativo •As cadeias normais em excesso precipitam-se na célula

Lesão da membrana e destruição prematura da hemácia

Hematopoiese ineficazAnemia hemolítica

Defeitos do ritmo de síntese das globinas ou Talassemias

Talassemia Síndromes•Traço talassêmico

Discreta anemiaHipocromica ( HCM) Microcitose ( VCM) HbA2

talassemia intermediáriaAnemia hemolítica moderadaNecessidade transfusional ocasional HbA2


talassemia maiorAnemia hemolítica grave aos 6 meses de idadeDependente transfusional

Hipóxia tecidual eritropoetina

Hematopoiese

Hematopoiese extramedularDeformidades ósseas Absorção GI Ferro

Transfusão Hemáceas

hemossideroseCirrose hepáticaAlteração endócrinaCardiomiopatia

EsplenomegaliaHiperesplenismo

Hemólise BI

IcteríciaColelitíase

-gene

-gene

-mRNA

-mRNA -globin

22 +

-globin Precipitação

de globinaHbA

Talassemia

Lesão da membrana celularAlteração do metabolismo celular

Hematopoiese ineficaz na medula óssea

Alterações morfológicadas células

Sequestro esplênico

HCM (hipocromia) produção de hemáceas meia vida da hemácea

Anemia grave

•Traço talassêmicoDiscreta anemiaHipocromica ( HCM) Microcitose ( VCM)

•Doença da Hb HAnemia hemolítica severa a moderada Hipocromica ( HCM) Microcitose ( VCM)

•Hidropsia fetal Incompatível com a vida

Talassemia Síndromes


Talassemia – Doença da Hb H

Moderada Anemia hemolíticaModerada hipocromia ( HCM) Moderada Microcitose ( VCM)Esplenomegalia

1 dos 4 Genes -globina presente -gene

mRNA

globina

HbA

mRNA

globina

Excesso globina

4 (Hb H)

Moderadamente instável

Talassemia – Hidropsia Fetal Hb Bart’s

4 Genes -globina ausentes gene

Ausência do mRNA

ausência da globina

mRNA

ausência da Hb F 4 Hb Bart’s

Edema (Hidropsia fetal)Hipoxemia e morte intra-útero

Alta afinidade ao O2 Discretamente instável

Anemia hemolíticaHipoxemia tecidual

Falência CardíacaFalência Hepática albumina

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