Haupt-VO Funktionelle Pathologie Endokrinologie .1 Haupt-VO Funktionelle Pathologie Endokrinologie

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    Haupt-VO Funktionelle Pathologie

    EndokrinologieHypothalamus-Hypophysen-

    Nebennieren-System,Gewebehormone

    Eva Untersmayr-ElsenhuberInstitut fr Pathophysiologie

    Medizinische Universitt Wien

    eva.untersmayr@meduniwien.ac.at

    Glandula suprarenalis

    Auf Nierenpol, in Fettpolster (Capsula adiposa) der Niere

    Entwicklungsgeschichtlich 2 unterschiedliche KomponentenNebennierenrinde (NNR) Mesoderm, SteroidhormoneNebennierenmark (NNM) Ektoderm, sympatische Paraganglien,Katecholamine

    Nebenniere

  • 2

    Nebennierenrinde - HistologieKapselZona glomerulosa: 15%, Mineralocorticoide (v.a. Aldosteron)

    Zona fasciculata: 78%, Glukokortikoide (v.a. Kortisol)

    Zona reticularis: 7%, Androgene (v.a. Dehydroepiandosteron(DHEA), DHEA-Sulfat), aber auch Glukokortikoide

    Nebennierenmark

    80%

    20%

    SteroidsyntheseGeschwindigkeitsbestimmender Schritt: enzymatische Umwandlung von Cholesterin in Pregnenolondurch Desmolase

    ACTH induziert Desmolase-Bildung

    Desmolase

  • 3

    SteroidsyntheseWeiterer Syntheseweg durch Enzym- und

    unterschiedliche Rezeptorexpression fr bergeordnete Hormone in Zellen bestimmt

    Analog in Ovar und Testes

    Regelkreis Nebenniere

  • 4

    Transport - MetabolismusVerbesserung der Lslichkeit reversible Bindung an Transportproteine (nur freie Anteil wirkt)

    Kortisol CBG (kortisolbindende Globulin), AlbuminEntzndungsgebieten: Bindungsaffinitt von CBG vermindert freie Kortisolkonz. Erhht

    Androgene SHBG (sexualbindendes Globulin), Albumin

    Abbau: Konjugation mit Glukuronsure od. Schwefelsure in Leber renale Elimination

    MineralokortikoideAldosteron: grte mineralokortikoide WirkungProduktion in Zona glomerulosaSekretionsrate: 50-250 g/TagPlasma: 2-15 g/100 ml

    RAAS: Renin-Angiotensin-Aldosteron-System: zirkulierend und gewebestndig in Myokard, Gefwnden, Niere,..

    Angiotensin-Freisetzung: Angiotensin II, HyperkalimieACTHAtriales Natriuretisches Peptid

    Wirkung: vermehrte Natriumretention und erhhte Kaliumsekretion in Niere, Kolon, Speicheldrse, Schweidrse, Gallenblase sek. Flssigkeitsretention

  • 5

    Regulation RAAS

    Niere

    AngiotensinogenLeber

    Renin

    Angiotensin II

    Aldosteron-AusschttungNNR

    NiereAngiotensin I

    Angiotensin convertingenzym

    Lunge

    Angiotensin II Wirkung:- Aldosteron-Auschttung NNR- Vasokonstriktion- HypothalamusADH-Sekretion

    AngriffsortACE Hemmer

    GlukokortikoideProduktion in Zona fasciculata

    Kortisol, wichtigstes Glukokortikoid, lebensnotwenige Aufgaben im Organismus

    Erwachsener: 20-30 mg/TagPlasmakonz.:6-25 g/100 mltyp. Zirkadianer Rhythmus

    Verschonender Tagesablauf:Anpassung

    Stimulus: Stressbei Traumen, Op, Sepsis Konz. um vielfaches erhht, Tag-Nacht-Rhythmus aufgehoben

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    Cortisolsystem Regelkreis

    Glukokortikoid - WirkungStoffwechsel:Abbau von Proteinen AS fr Glukoneogense, vermindert periphere Glukoseaufnahme (diabetogen), Lipolyse(Freisetzung freie FS)

    Muskel und Bindegewebe:Antiproliferative Wirkung auf Fibroblasten Hautatrophie, verzgerte Wundheilung, Geffragilitt (Blutungen)

    Herz-Kreislauf:erhhtes HMV, erhhter peripherer Widerstand

    Knochen:Hemmung der Osteoidsynthese

  • 7

    Glukokortikoid - WirkungMineralkortikoide Wirkung:Na-, Flssigkeitsretention, Ka-Sekretion

    Antiinflammator./immunsuppr. Wirkung:Hemmung der Phospholipase A2 Hemmung der Prostaglandin-, Leukotriensyntheseverminderte Lymphozytenzahl, verminderte Interleukin-, TNF--, GM-CST-Synthesevermind. Granulozyten, Eosinophile

    ZNS:vernderte Psyche, EEG

    GlukokortikoidtherapieBreites Anwendungsgebiet, aber nur symptomatische Therapie, nicht kausalDosierungshhe Nebenwirkungen (entspr. endogenen Cushing-Syndrom: Dauertherapie-Schwellendosis 7,5 mg/TagCave: red. ACTH-Sekretion: NNR-Insuffizienz bei abruptem Absetzen

    Inhalative Glukokortikoide:Vorteil eines hohen First-pass-Effektes (viel bei erster Leberpassage abgebaut system. Wirksamkeit gering)

    Dermale Anwendung:unterschiedliche Resorption an verschiedenen Stellenbesonders hoch Gesicht, Genitalien

  • 8

    AndrogeneDehydroepiandrosteron (DHEA), DHEA-SulfatAndrostendion, TestosteronProduktion in Zona reticularisSekretionsrate: m: 3 g/Tag, w: 0,7 g/TagMaximum: 20.-30.LebensjahrPlasma: m: 0,3-0,85 g/dl, w: 0,2-0,6 g/dl

    DHEA-Sulfat hchste Serumkonz. Diagnostikbeide nur geringe Androgene Wirkung, aber Ausgangssubstanz fr Umwandlung in Androgene und strogene (in Zielzelle)

    Strungen des RAASHypertonie mit kaliopenischer, metabol. Alkalose- primrer Hyperaldosteronismus (Conn)- sekundrer Hyperaldosteronismus

    Hypotonie/Normotonie mit kaliopenischer, metabol. Alkalose- Bartter-Syndrom- Pseudo-Bartter-Syndrom

    Natriumretention mit dembildung- Herzinsuffizienz- Dekompensierte Leberzirrhose- Nephrotisches Syndrom- zyklische deme

  • 9

    Primrer Hyperaldosteronismus -Conn-Syndrom0,5% aller Hypertoniker, v.a. zw. 30.-50. Lj

    Ursache:einseitiges NNR-Adenom (80%) AT II unabhngigidiopath. beidseitige Hyperplasie (20 %) reninresponsivselten: Karzinom

    Klinik:Leitsymptom: hypokalmische Hypertonie (RR diast > 110 mmHg)ev. Kopfschmerzen, oft asymptomatischHypokalimiesymptome: Muskelschwche, Obstipation, EKG-Vernderungen: ST-senkung, U-Welle; Polyurie, Polydypsie, Metabolische Alkalose

    Diagnose Conn-SyndromOft im Rahmen einer Hypertonieabklrung

    1. Verhltnis Aldosteronkonz. Reninaktivitt> 30 und Aldosteron > 15 ng/ml Conn-Syndrom

    2. Supprimierte Reninsekretion nach max. RAAS Stimulation: Kochsalzarme Dit, 20 mg Furosemid i.v.

    3. Fehlende Aldosteronsuppressionmit Reninbestimmungund nach NaCl-Infusionund Bettruhe

  • 10

    Therapie Conn-SyndromNNR-Adenom:chirurgische Entfernungzur Vermeidung einer postoperativen Hypoaldosteronismus

    Vorbehandlung mit AldosteronantagonistenSpironolacton

    Idiopathische Hyperplasie:Entfernung kein ErfolgSpironolacton, kaliumsparende Diuretikakochsalzarme Dit

    Sekundrer HyperaldosteronismusHypovolmie:Diuretika, Diarrh, Blutverlust

    demerkrankungen:Nephrotisches Syndrom, Herzinsuffizienz, Leberinsuffizienz (verminderte Aldosteroninaktivierung)

    Renale Ursachen:reduzierte Nierenperfusin (z.B: Nierenarterienstenose), selten Reninbildende Tumore

    Genetische Ursachen:Bartter-SyndromGitelman-Syndrom (renaler Salzverlust)

  • 11

    Bartter-SyndromAutosomal-rezessiv vererbte renale Tubulusstrung

    Kaliumverlust mit chron. Hypokalimie

    Sehr selten

    Manifestation im Suglingsalter mit schwerer Hypokalimie mit Schwche, metabolische Alkalose, Polyurie und ExsikkoseRenin, Aldosteron

    Therapie: Kaliumsubstitution, Aldosteronantagonisten

    Cave: nicht verwechseln mit Schwartz-Bartter-Syndrom = inadequate ADH-Sekretion

    Pseudo-Bartter-SyndromOft junge Frauen in medizinischen Berufen

    tiologie: Laxantienabusus, Diuretikaabusus

    Klinik:schwerer Hypokalimie mit Schwche, metabolischeAlkalose, Polyurie und Exsikkose, Renin und Aldosteronerhht

    Therapie:Psychosomatisch, Medikamente weglassen

  • 12

    Hyperkortisolismus Cushing-SyndromExogenLangzeit-Glukokortikoidtherapie

    Endogen1:100.000/Jahr- ACTH-prod. Adenom der Hypophyse (M. Cushing) 70%- NN-Tumor Adenom, Karzinom, Hyperplasie 15%- Ektope ACTH od. CRH-Sekretion (z.B. kleinzelligesBronchus-Ca, neuroendokrine Tumore) 15%

    Cushing-SyndromUrsachen:

    - M. Cushing- NN-Tumor- paraneo-plastische ACTH-Sekretion- exogene Steroidzufuhr

    Normal:

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    Klinik - Cushing-Syndrom Osteoporose, Erschpfbarkeit, Schwche

    Muskelatrophie, -schwche, Wachstumsstrung

    Stammfettsucht, Vollmondgesicht, Bffelnacken

    Hypertonie

    Hautatrophie, Striae rubrae, Hautblutungen

    Infekte

    gestrte Glukosetoleranz, Fettstoffwechselstrung

    Persnlichkeitsvernderungen, Suizidgedanken

    Diagnose des Cushing-Syndrom1. Dexamethasonkurztest:

    1-2 mg Dexamethason 23h Suppression der Kortison-Konzentration am Morgen (ber neg. Feedback auf ACTH)

    2. Freies Kortisol im 24 Stden Urin

    3. ACTH-Bestimmung

    4. CRH-Test mit ACTH-Bestimmung und hochdosierterDexamethasonhemmtest fr Unterscheidung zw. Hypohysr, ektope ACTH Sekretion(ACTH-prod. Mikroadenom: CRH ACTH stimulieren, DexamethasonCortisolsekretion suppr.; Ektope ACTH Produktion: CRH keinen Einfluss)

    5. Bildgebende Verfahren

  • 14

    Therapie Cushing-SyndromM. Cushing:transsphenoidale Adenektomie (90% erfolgreich) post-Op: mehrere Monate passagere UnterfunktionRezidiv: Bestrahlung

    NN-Tumor:Adrenalektomiedurch Suppression der anderen NNR Post-Op vorbergehende, substitutions-pflichtige NNR-Insuffizienz

    Ektope ACTH-Sekretion:Tumorentfernung

    Adrenale HyperandrogenmieVermehrte Androgensekretion

    tiologie:

    Adrenogenitales Syndrom (AGS): autosomal-rezessiv vererbter Enzymdefekt verminderte Kortisol- und Aldosteronsekretion ACTH-Anstieg wirkt auf Androgenbildung

    Androgenproduzierende Tumore (selten): nach 20. Lj. Rasche Progredienz und extrem erhhte Androgenkonzentrationen

  • 15

    Klinik Adrenogenitales SyndromMdchen: Geburt Virilisierung, Hypertrophie der KlitorisKnaben: unauffllig

    Bei Nichterkennen: Pseudopubertas praecoxvorzeitiges Sekundrbehaarung, beschleunigtes Lngenwachstum, vorzeitiger Epiphysenschluss

    Hypogonadismus

    Hirsutismus

    Hirsutismus Hyertrichiose

    Behaarung mit mnnl. Verteilungsmuster bei Frauen

    Androgensensitive Regionen:Oberlippe, Kinn, Brust, Bauch, Rcken, Lenden, Oberarme, Oberschenkel

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    Therapie AGS

    Lebenslange Glukokortikoidsubstitution zur Suppression der hohen ACTH-KonzentrationenDosisverteilung ber ganzen