Upload
vance
View
57
Download
0
Embed Size (px)
DESCRIPTION
Gyógyszerek hatásossága és biztonságossága. Prof. Dr. János Borvendég CHMP member Hungary. A ma gyógyszerkutatásának legfontosabb célbetegségei:. malignus betegségek cardiovascularis megbetegedések krónikus degeneratív betegségek - központi idegrendszer - mozgásszervek - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
Gyógyszerek hatásossága és Gyógyszerek hatásossága és
biztonságosságabiztonságossága
Prof. Dr. János BorvendégProf. Dr. János BorvendégCHMP CHMP membermember
HungaryHungary
A ma gyógyszerkutatásának legfontosabb A ma gyógyszerkutatásának legfontosabb célbetegségei:célbetegségei:
malignus betegségekmalignus betegségek
cardiovascularis megbetegedésekcardiovascularis megbetegedések
krónikus degeneratív betegségekkrónikus degeneratív betegségek
- központi idegrendszer- központi idegrendszer
- mozgásszervek- mozgásszervek
krónikus gyulladás okozta betegségekkrónikus gyulladás okozta betegségek
anyagcsere betegségek (glukóz/lipid)anyagcsere betegségek (glukóz/lipid)
fertőző betegségekfertőző betegségek
„„Forradalmi” változások a gyógyszer-Forradalmi” változások a gyógyszer-kutatásban:kutatásban: A molekuláris biológia/farmakológia, genetika kutatási A molekuláris biológia/farmakológia, genetika kutatási
eredményei rövid idő alatt „termelő erővé” váltak.eredményei rövid idő alatt „termelő erővé” váltak. Biotechnológia fejlődése új lendületet kapott.Biotechnológia fejlődése új lendületet kapott.
Megvalósult:Megvalósult:- a gén expressziós technika és- a gén expressziós technika és- a monoklonális ellenanyag termelés üzemesítése- a monoklonális ellenanyag termelés üzemesítése
A gyógyszer fogalmának változásaA gyógyszer fogalmának változása;; a biológiai terápia, a biológiai terápia, így a sejtterápia, génterápia lehetőségeinek szinte így a sejtterápia, génterápia lehetőségeinek szinte beláthatatlan kibővülése.beláthatatlan kibővülése.
DeDe: új kihívást jelent az új típusú, hatásmechanizmusú : új kihívást jelent az új típusú, hatásmechanizmusú gyógyszerek értékelése is.gyógyszerek értékelése is.
Az új gyógyszerek molekuláris targetjei:Az új gyógyszerek molekuláris targetjei:
celluláris receptorcelluláris receptor 45 %45 %
enzimekenzimek 28 %28 %
hormonok/faktorokhormonok/faktorok 11 %11 %
ion csatornákion csatornák 5 % 5 %
DNSDNS 2 % 2 %
nukleáris receptornukleáris receptor 2 % 2 %
ismeretlenismeretlen 7 % 7 %
Gyógyszerek hatása és biztonsága?Gyógyszerek hatása és biztonsága?
Ki ítéli meg?Ki ítéli meg?
a kutató biológus, farmakológus, toxikológusa kutató biológus, farmakológus, toxikológus
a klinikai vizsgálati terv (protokoll) vezetőjea klinikai vizsgálati terv (protokoll) vezetője
az I./II./III. fázisú vizsgálatokban résztvevő az I./II./III. fázisú vizsgálatokban résztvevő
klinikusklinikus
a törzskönyvező hatósága törzskönyvező hatóság
a gyakorló orvos és betege (!)a gyakorló orvos és betege (!)
Csakhogy ……Csakhogy …… BiológusBiológus // biokémikusbiokémikus // farmakológusfarmakológus
(észlelt (észlelt
hatások)hatások)
ProtokollProtokoll
KlinikusKlinikus
Értékelő Értékelő (irányelvek előírásai, végpontjai szerint ítél)(irányelvek előírásai, végpontjai szerint ítél)
SPC SPC (alkalmazsi előírás) (kodifikált hatás)(alkalmazsi előírás) (kodifikált hatás)
a törzskönyvezés utáni vizsg.,a törzskönyvezés utáni vizsg.,
a gyakorló orvos a gyakorló orvos
és betege tapasztalataiés betege tapasztalatai
RAAS (Renin Angiotensin Aldosterone System) gátlókRAAS (Renin Angiotensin Aldosterone System) gátlók
ACEiACEi ARGARG Renin gátlókRenin gátlók
PRAPRA
PRCPRC
Plasma proreninPlasma prorenin
Plasma ACEPlasma ACE Szöveti ACESzöveti ACE Szubsztrát ccSzubsztrát cc
Ang IAng I
BradychininBradychinin ReceptorokReceptorok
ATAT11 ATAT22
Klinikai javallatok:Klinikai javallatok:
Antihypertensiv hatásAntihypertensiv hatás
Cardioprotectív hatásCardioprotectív hatás
Nephroprotectív hatásNephroprotectív hatás
Biological DMARD in RABiological DMARD in RA TNFTNF gátlók: gátlók: etanerceptetanercept
infliximabinfliximabadalimumabadalimumabcetrolizumab pegolcetrolizumab pegolgolimumabgolimumab
IL-1 gátlók:IL-1 gátlók: anakinraanakinra IL-6 gátlók:IL-6 gátlók: tocilizumabtocilizumab T sejt co-stimulációt gátló: abataceptT sejt co-stimulációt gátló: abatacept B sejt depleciot okoz:B sejt depleciot okoz: rituximab rituximab
(CD 20 antigenhez köt.)(CD 20 antigenhez köt.)epratuzumab epratuzumab
(CD 22 antigenhez köt.)(CD 22 antigenhez köt.) anti osteoclast aktivátor: danosumabanti osteoclast aktivátor: danosumab
Hatásosság megítélése RA-banHatásosság megítélése RA-ban
ACR 20/50/70ACR 20/50/70
DAS 28 (Eular)DAS 28 (Eular)
Simplified disease activity indexSimplified disease activity index
Clinical activity indexClinical activity index
Sharp scoreSharp score
Quality of LifeQuality of Life
Csakhogy …Csakhogy …
Miképpen válasszuk ki a legmegfelelőbb Miképpen válasszuk ki a legmegfelelőbb DMARD-t?DMARD-t?
Mi a magyarázata annak, hogy a betegek Mi a magyarázata annak, hogy a betegek reagálása eltérő, azonos és különböző reagálása eltérő, azonos és különböző DMARD-l szemben?DMARD-l szemben?
Van-e olyan klinikai v. laboratóriumi jel, amely Van-e olyan klinikai v. laboratóriumi jel, amely alapján a terápia sikerét megjósolhatnánk?alapján a terápia sikerét megjósolhatnánk?
Hogyan definiáljuk a „non responder” jelzőt?Hogyan definiáljuk a „non responder” jelzőt? Extrapolálhatjuk-e (legalábbis tervezési Extrapolálhatjuk-e (legalábbis tervezési
szinten) eredményeinket más krónikus szinten) eredményeinket más krónikus gyulladással járó betegségek várhatóan gyulladással járó betegségek várhatóan eredményes kezelésére? (Pl. szisztémás eredményes kezelésére? (Pl. szisztémás juvenilis idiopatihás arthritis, Catleman juvenilis idiopatihás arthritis, Catleman disease, Chron betegség) disease, Chron betegség)
Biomarkerek:Biomarkerek:Alkalmazási területAlkalmazási terület:: diagnosztika (molekuláris diagnosis)diagnosztika (molekuláris diagnosis) a kezelés optimalizálásaa kezelés optimalizálása a hatás monitorozásaa hatás monitorozása mint surrogate végpont (!)mint surrogate végpont (!)DeDe: a biomarkert validálni kell!: a biomarkert validálni kell!Legyen:Legyen: érzékenyérzékeny specifikusspecifikus quantitatíve is jelezze a betegség lefolyásának quantitatíve is jelezze a betegség lefolyásának
változásaitváltozásait prognosztikus értékűprognosztikus értékű
Genom Biomarkerek alkalmazásának Genom Biomarkerek alkalmazásának lehetséges célja:lehetséges célja: A responder és nem responder betegek A responder és nem responder betegek
identifikálása,identifikálása,
A „target” jelenlétének kimutatásaA „target” jelenlétének kimutatása
A „target” várható, vagy megállapított A „target” várható, vagy megállapított
polymorfizmusának kimutatása polymorfizmusának kimutatása
A várható rizikó, toxikus reakciók A várható rizikó, toxikus reakciók
prognosztizálásaprognosztizálása
Az alkalmazandó dózis kiválasztásaAz alkalmazandó dózis kiválasztása
Már forgalomban lévő gyógyszerek validált genom Már forgalomban lévő gyógyszerek validált genom biomarkerei (FDA)biomarkerei (FDA)
cKIT expressioncKIT expression ImitanibImitanib GISTGISTEGFR expressionEGFR expression ErlotinibErlotinib tüdő cc.tüdő cc.
CetuxinibCetuxinib colorectal cccolorectal ccnyak-fej tu. ccnyak-fej tu. cc
Her 2 overexpression Her 2 overexpression trastuzumab trastuzumab emlő ccemlő ccPhiladelphia chromosoma Philadelphia chromosoma busulfanbusulfan
disatinib disatinib Ph + ALLPh + ALL
CYP 2 C 19 variánsCYP 2 C 19 variáns OmeprasoleOmeprasolePantoprazolePantoprazoleVariconazoleVariconazole
CYP 2 C9 variánsCYP 2 C9 variáns CelecoxibCelecoxibCYP 2 D6 variánsCYP 2 D6 variáns AtomoxetineAtomoxetine
VarfarineVarfarine
Új „kihívások”:Új „kihívások”:
BMWP BMWP (Working Party on Similar Biological (Working Party on Similar Biological
(Biosimilar) medical Products) (Biosimilar) medical Products)
CPWP CPWP (Working Party on Cell-Based Products)(Working Party on Cell-Based Products)
PgWP PgWP (Pharmacogenomics Working Party)(Pharmacogenomics Working Party)
GTWP GTWP (Gene Therapy Working Party)(Gene Therapy Working Party)
- * -- * -
PCWP PCWP (Human Scientific Committees Working Party (Human Scientific Committees Working Party
with Patients and Consumer Organisation)with Patients and Consumer Organisation)
A gyógyszerbiztonság megítélésének problémái, A gyógyszerbiztonság megítélésének problémái, ellentmondásai:ellentmondásai:
a.a. A preklinikai toxikológiai vizsgálatokA preklinikai toxikológiai vizsgálatok- in vitro vizsgálatok és az- in vitro vizsgálatok és az- állatkísérletes vizsgálatok eredményeinek - állatkísérletes vizsgálatok eredményeinek extrapolálhatósága (faj-specifikus hatások, extrapolálhatósága (faj-specifikus hatások, eltérő eltérő kinetika, metabolizmus, reakció kézség, stb.) kinetika, metabolizmus, reakció kézség, stb.)
b.b. A klinikai I./II./III. fázisú vizsgálatok A klinikai I./II./III. fázisú vizsgálatok gyógyszerbiztonságra vonatkozó gyógyszerbiztonságra vonatkozó eredményeinek ellentmondásaieredményeinek ellentmondásai- „steril vizsgálatok” (a co-morbiditás kizáró ok)- „steril vizsgálatok” (a co-morbiditás kizáró ok)- a kezelt betegek száma relatíve alacsony- a kezelt betegek száma relatíve alacsony- interakciós vizsgálatok száma kevés- interakciós vizsgálatok száma kevés
Risk Management Plan (RMP)Risk Management Plan (RMP)
RMPRMP = = Risk management system részletes Risk management system részletes leírásaleírása
Risk management systemRisk management system = olyan eljárások = olyan eljárások összessége, amely lehetővé teszi a összessége, amely lehetővé teszi a gyógyszeralkalmazás kockázatainak gyógyszeralkalmazás kockázatainak proaktív felismerésétproaktív felismerését
RMP benyújtás kötelezőRMP benyújtás kötelező:: új gyógyszer törzskönyvezésekorúj gyógyszer törzskönyvezésekor új alkalmazás, indikáció engedélyezési új alkalmazás, indikáció engedélyezési
kérelménélkérelménél Hatósági igény eseténHatósági igény esetén
Milyen elemeket kell figyelembe venni a Milyen elemeket kell figyelembe venni a terv összeállításakor?terv összeállításakor? preklinikai vizsgálatban tapasztalt, de preklinikai vizsgálatban tapasztalt, de
klinikailag még meg nem erősített klinikailag még meg nem erősített mellékhatásokat (m.h.) mellékhatásokat (m.h.)
klinikai vizsgálatban tapasztalt m.h.-tklinikai vizsgálatban tapasztalt m.h.-t gyógyszercsoportra jellemző m.h.-t gyógyszercsoportra jellemző m.h.-t
(Class effect)(Class effect) eddig nem tapasztalt, de meghatározott eddig nem tapasztalt, de meghatározott
betegcsoporton esetleg megjelenő m.h.-tbetegcsoporton esetleg megjelenő m.h.-t(=hiányzó adat)(=hiányzó adat)
A hatóság „kruciális” feladata:A hatóság „kruciális” feladata:
előnyelőny i = arány megállapításai = arány megállapítása
kockázatkockázat
i = indikációi = indikáció
A jövő gyógyszerkutatásának megoldható A jövő gyógyszerkutatásának megoldható feladatai:feladatai: Racionális gyógyszer tervezés:Racionális gyógyszer tervezés:
- „célzott” gyógyszertervezés- „célzott” gyógyszertervezés- „computer-aided drug design”- „computer-aided drug design”- „structur based ligand design”- „structur based ligand design”
Betegségek pathogenezisének, Betegségek pathogenezisének, pathophysiológiájának részetes feltárása:pathophysiológiájának részetes feltárása:- új gyógyszer „targetek” megjelölése- új gyógyszer „targetek” megjelölése (receptor, enzim, DNS, genom, (receptor, enzim, DNS, genom, gén- korrekció) gén- korrekció)
A jövő gyógyszerkutatásának megoldható A jövő gyógyszerkutatásának megoldható feladatai: feladatai: (folyt.)(folyt.)
In vitro „screening” módszerek In vitro „screening” módszerek
fejlesztésefejlesztése
Új patológiai állatkísérletes modellek Új patológiai állatkísérletes modellek
kialakításakialakítása
Vizsgálatok transgenetikus állatokonVizsgálatok transgenetikus állatokon
Biotechnológia további fejlesztése, gén Biotechnológia további fejlesztése, gén
terápia, sejtterápia fejlesztéseterápia, sejtterápia fejlesztése
A jövő gyógyszerkutatásának megoldható A jövő gyógyszerkutatásának megoldható feladatai: feladatai: (folyt.)(folyt.)
Klinikai-farmakológiai, klinikai-terápiás Klinikai-farmakológiai, klinikai-terápiás
vizsgálatok módszereinek, értékelési vizsgálatok módszereinek, értékelési
rendszereinek további fejlesztéserendszereinek további fejlesztése
PK/PD vizsgálatok kiterjesztésePK/PD vizsgálatok kiterjesztése
Biomarkerek kutatása, validálásaBiomarkerek kutatása, validálása
A molekuláris biológiai és a klinikai A molekuláris biológiai és a klinikai
kutatás közelítésekutatás közelítése
Biológus, Farmagológus, Gyógyszerész, Klinikus, Biológus, Farmagológus, Gyógyszerész, Klinikus, Gyógyszerkémikus, RegulátorGyógyszerkémikus, Regulátor
„„Fiaim csak szeressétek egymást”Fiaim csak szeressétek egymást”Szt. János …. után B. JánosSzt. János …. után B. János