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Grands principes du traitement des cancers :
le traitement médical
CHIMIOTHERAPIE
HORMONOTHERAPIE
Anne Staub
Institut Claudius Regaud
Définitions
� Curatif : l’objectif du (ou des ) traitement(s) est de guérir le patient.
� Palliatif : l’objectif du (ou des ) traitement(s) est de juguler les symptômes et/ou d’augmenter la survie et/ou d’augmenter la qualité de vie.
≠ soins palliatifs : arrêt des soins spécifiques au profit des seuls soins de confort (antalgie, nutrition, anémie…)
!
Moyens thérapeutiques
♦ Chirurgie♦ Radiothérapie♦ Moyens médicaux spécifiques
- Chimiothérapie- Hormonothérapie- thérapie ciblée- Immunothérapie
♦ Moyens médicaux non spécifiques (EPO, GCSF…)
Traitement des cancers
curatif
palliatif
Chirurgie
Chimiothérapie
Radiothérapie
Chirurgie
Chimiothérapie
Radiothérapie
Adjuvant, néoadjuvant….
Exemple : sein, rectum, estomac, vessie…
chirurgie
chirurgie
Chimiothérapie néoadjuvante
Chimiothérapie adjuvante
Chimiothérapie et dose
� Adaptée au poids et à la taille� Prescrite en mg/m²� Surface corporelle maximale de 2 m²� Exemple : T=189cm P=62kg => S=1,86m²� Exception : dose de carboplatine prescrite en
AUC
CHIMIOTHERAPIE
1.mécanisme d’action
2.indication
3.effets secondaires
CHIMIOTHERAPIE
� Mécanisme d’action
� Destruction non sélective des cellules tumorales
� Inhibition de la croissance tumorale
� Action à différents niveaux du cycle cellulaire
CHIMIOTHERAPIEMécanisme d’action
SSynthèse de l’ADN
G2Intervalle pré-mitotique
MMitose
G1Phase de pré-synthèse
G0Phase de repos
Anti-métabolites
Poisons du fuseau
Alkylants : phase du cycle indépendants
Grandes familles
� ALKYLANTS
� INHIBITEURS DES TOPO-ISOMERASES
� POISONS DU FUSEAU ou ANTI-TUBULINES
� ANTI-METABOLITES
CHIMIOTHERAPIEMécanisme d’action
� ALKYLANTS� Action directe sur l’ADN
� Ajout d’un groupement alkyle (= adduit) sur les bases puriques et pyrimidiques de l’ADN induisant la mort cellulaire
� Moutardes à l’azote : Ifosfamide (Holoxan), Cyclophosphamide (Endoxan)
� Nitroso-urées : Lomustine (Bélustine), Fotemustine (Muphoran), Streptozocine (Zanozar)
� Dérivés du platine : Cisplatine (Cisplatyl), Carboplatine, Oxaliplatine (Eloxatine)
� Aziridines : Mitomycine C (Amétycine), Thiotépa
� Témozolomide (Témodal®)
CHIMIOTHERAPIEMécanisme d’action
� INHIBITEURS DES TOPO-ISOMERASES
� Inhibiteurs de l’ADN topo-isomérase 1• Topo isomérase = enzyme nucléaire responsable de la relaxation de
l’ADN super-enroulé pour permettre le passage des polymérases chargées de la réplication et de la transcription.
• Induit une coupure transitoire d’un brin de l’ADN pour permettre cette détorsion.
• Stabilisation de la coupure � mort cellulaire
• Irinotécan (Campto), Topotecan (Hycamtin)
CHIMIOTHERAPIEMécanisme d’action
� inhibiteurs de la topo-isomérase 2 (Intercalants)
• Entre la double hélice de l’ADN, coupure double brin (qui permet normalement le
passage d’un brin d’ADN à travers l’autre, nécessaire pendant la mitose)
• Doxorubicine (Adriblastine), Epirubicine (Farmorubicine), Mitoxantrone
(Novantrone), Etoposide (Vepeside)
CHIMIOTHERAPIEMécanisme d’action
� POISONS DU FUSEAU ou ANTI-TUBULINES
� Dérivés de la pervenche : vinca-alcaloïdes• Inhibiteurs de la polymérisation de la tubuline
• Arrêt de la division cellulaire en métaphase
• Vinblastine (Velbé), Vincristine (Oncovin), Vinorelbine (Navelbine)
� Taxanes • Inhibiteurs de la dépolymérisation de la tubuline
• Extraits de l’if
• Docétaxel (Taxotere), Paclitaxel (Taxol), Eribuline( Halaven)
CHIMIOTHERAPIEMécanisme d’action
� ANTI-METABOLITES� Inhibition de la synthèse de l’ADN� Analogues structuraux de composés indispensables à la synthèse
des acides nucléiques� Se substituent à eux ou inhibent des enzymes indispensables à
cette synthèse
� Antagonistes foliques • inhibition dihydrofolate réductase : Méthotrexate• Inhibition thymidylate synthétase : Raltitrexed (Tomudex)
� Antagonistes puriques : Fludarabine
� Antagonistes pyrimidiques : 5-Fluoro-uracile, Gemcitabine (Gemzar)
Synthèse d’ADN
Antimétabolites
ADN
Transcription de l’ADN Duplication de l’ADN
Mitose
Agents Alkylants
Poisons du fuseauAgents Intercalants
Inhibiteurs des Topoisomérases
Site d’action des agents cytotoxiques au niveau cel lulaireSite d’action des agents cytotoxiques au niveau cel lulaire
CHIMIOTHERAPIEVoies d’administration
� Voie intraveineuse
� Voie orale
� Voie intrapéritonéale
� Voie intra-pleurale
� Voie intrarachidienne
� Voie intravésicale
� Chimioembolisation
� Injection intra-artérielle hépatique
CHIMIOTHERAPIEMONO/POLYCHIMIO
� Principes de la polychimiothérapie
Effet additif ou synergique
Réduit le problème des résistances
Augmente la fréquence, l’importance et la durée des rémissions
� Principe de la dose-intensité
CHIMIOTHERAPIE les indications
� Les indications curatives
Chimiothérapie seule :- Hémopathies ( Leucémie Aigue, Maladie de Hodgkin …)
- Tumeurs solides pédiatriques
- Tumeurs germinales (testicule, tumeur placentaire)
CHIMIOTHERAPIE les indications
� Les indications curatives
Chimiothérapie en association� Adjuvante : Après traitement loco-régional
Maladie métastatique infraclinique
� Néo-adjuvante : Avant traitement loco-régional
Meilleur contrôle Locorégional
Micrométastase
� Concomitante à la Radiothérapie
RADIO-CHIMIOTHERAPIE
� Objectifs:-meilleur contrôle loco-régional
-éradication des foyers infracliniques à distance
� Indications:– Cancers ORL, bronchique, col utérin, cavum,
canal anal, oesophage
RADIO-CHIMIOTHERAPIE
� Principaux cytotoxiques utilisés:– dérivés du platine
– 5 Fluoro-uracile®
– Hydréa®
- Inhibiteur topoisomérase II
- Témozolomide (Témodal®)
- VP16
CHIMIOTHERAPIE les indications
� Les indications palliatives� Régression du volume tumoral
� Améliorer l ’état général
� Ralentir l ’évolution
CHIMIOTHERAPIEles effets secondaires
� Action non sélective des cytotoxiques sur les tissus à renouvellement rapide
� Moelle hématopoïétique
� Muqueuses
� Système pileux
CHIMIOTHERAPIEles effets secondaires
� Toxicité immédiate
-non spécifique
HEMATOLOGIQUE : nadir 7è-10è jour
EMESIS
MUQUEUSE : stomatite, conjonctivite, diarrhée
ALOPECIE
EXTRAVASATION : anthracyclines, cisplatine, vinorelbine….
CHIMIOTHERAPIEles effets secondaires
� Toxicité immédiate- spécifique
CARDIAQUE Adriamycine 550mg/m2 - 5 FU
PULMONAIRE Bléomycine 300mg DT
NEUROLOGIQUE Cisplatine, Taxanes
RENALE Cisplatine, MTX
VESICALE Alkylants
CUTANEE Capécitabine (syndrome mains-pieds)
CHIMIOTHERAPIEles effets secondaires
� Toxicité différée
TROUBLES DE LA REPRODUCTION Alkylants
RISQUE ONCOGENE Leucémies secondaires anthracyclines
HORMONOTHERAPIE
HORMONOTHERAPIEMécanisme d’action
� Dans les tumeurs hormonodépendantes (cancer du sein,cancer de la prostate, cancer de l’endomètre), actionantihormonale spécifique et donc antitumorale en agissantavant tout comme agent cytostatique puis comme agentcytotoxique
� Possibilité d’action préventive sur l’apparition de cancers dusein (traitements anti oestrogènes et anti aromatases)
RE
estrogènes- endogènes- exogènes
ERE
Activation de laprolifération cellulaire
Mécanisme d ’action des estrogènes dans le cancer du sein
P +Activation de la
transcription (RP…)
RE
estrogènesendogènes
ERE
Inhibition de la transcription(RP…) et de la prolifération
cellulaire
Antagonistedu RE
2- Inhiber la synthèse des estrogènes
P -
Agoniste LH-RHAnti-aromatase
Anti-oestrogènes
HORMONOTHERAPIEDivers types de traitement
� Effets additifs agissent à la place des hormonesnaturelles, endogènes (oestrogenes, progestatifs, androgenes)
� Effets ablatifs (ovariectomie, orchidectomie)
� Effets suppressifs : induit une ménopause.
(analogues de la LH-RH)
� Effets inhibiteurs : empêchent la synthèse d’ hormones
naturelles (inhibiteurs de l’ aromatase)
HORMONOTHERAPIEEffets secondaires
� = effets de la ménopause ou de l’andropause
� Asthénie, bouffées de chaleur, sécheresse muqueuse et cutanée, dépilation, troubles de la libido, impuissance, prise de poids, risques fracturaires, cancers de l’endomètre des anti-oestrogènes
RE
estrogènes- endogènes- exogènes
ERE
Activation de laprolifération cellulaire
Mécanisme d ’action des estrogènes dans le cancer du sein
P +Activation de la
transcription (RP…)
RE
estrogènesendogènes
ERE
Inhibition de la transcription(RP…) et de la prolifération
cellulaire
Antagonistedu RE
2- Inhiber la synthèse des estrogènes
P -
Agoniste LH-RHAnti-aromatase
Anti-oestrogènes
HORMONOTHERAPIEIndication
Tumeurs hormono-dépendantes
� Cancer du sein RH+: traitement métastatique, traitement adjuvant
� Cancer de la prostate: traitement de première intention en métastatique
Hormonothérapie et cancer du sein
� Positivité des récepteurs hormonaux : Récepteurs aux œstrogènes RE+ et/ou récepteurs à la progestérone RP+ avec 5% de positivité� En adjuvant� En métastatique (nouvelle biopsie pour
connaître statut RH!)
En adjuvant
� 5 ans
� Si patiente non ménopausée : TAMOXIFENE
� Si patiente ménopausée : TAMOXIFENE ou ANTI AROMATASE ou 3 ans/2 ans
Effets secondaires hormonothérapie
� TAMOXIFENE : augmentation du risque thrombo-embolique, cancer de l’endomètre
� AA (Letrozole, anastrozole…): arthralgies, ostéoporose, perturbation du bilan lipidique
Hormonothérapie et prostate
� Absence de recherche de récepteurs aux androgènes
� En post op avec RTE conco, courte (6 mois) ou longue (au moins 18 mois)
� En première ligne métastatique� 2ème ligne d’hormonothérapie :
ABIRATERONE
Effets secondaires
� Andropause� Élévation du risque cardio vasculaire� …
Hormonothérapie et autres cancers
� En fct de la positivité des récepteurs� Endomètre…
Hormonothérapie et thérapie ciblée
� Hormonothérapie et Trastuzumab (Herceptin®)� Hormonothérapie et everolimus� ….
� Pas d’association hormonoT /chimioT