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ANTIBIOTICOTERAPIA PARA INFECCIONES BACTERIANAS POR
GRAM POSITIVOS
PAULINA GALVEZ PINEDARESIDENTE FARMACOLOGIA CLINICA
DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGIA CLINICA Y TERAPEUTICA
GRAM POSITIVOS
COCOS BACILOS
GRAM POSITIVOS
COCOS
¿POSEEN ENZIMA CATALASA?
CATALASA POSITIVO
STAPHYLOCOCOS (racimos)
CATALASA NEGATIVO
STREPTOCOCOS (cadenas)
STAPHYLOCOCOSProductores de beta-
lactamasas
COAGULASA POSITIVO
S. aureusEl 20% son resistentes a los homólogos de la meticilina
COAGULASA NEGATIVO
Sensible a novobiocina
S. Epidermidis
El 60% son resistentes a los homólogos de la meticilina
Resistente a novobiocina
S. Saprophyticus
El 60% son resistentes a los homólogos de la meticilina
OSTEOMIELITIS EN TODOS LOS GRUPOS
ARTRITIS SEPTICA EN ANCIANOS
IMPETIGO AMPOLLOSOENDOCARDITIS AGUDA
(VALVULA SANA)
INFECCIONES POR PROTESIS
SEPSIS POR CATETERIVU EN ADOLESCENTES
STREPTOCOCOS
Hemólisis en agar
ALPHA HEMOLITICOS
(parcial)
Sensible a optoquinina
S.pneumoniae
Resistente a optoquinina
S.viridans
BETA HEMOLITICOS
(total)
Sensible a bacitracina
SBH grupo A: S.pyogenes
Resistente a bacitracina
SBH grupo B: S.agalactiae
GAMMA HEMOLITICO (no
produce hemólisis)
Crece en medio de NaCl 6.5%
Enterococo faecalis
No crece en medio NaCl 6.5%
S.bovisNEUMONIAMENINGITIS
A. CEREBRAL (VIH)
ENDOCARDITIS SUBAGUDA (VALVULA
PATOLOGICA)
IMPETIGO CONTAGIOSO
FAB
SEPSIS NEONATAL INFECCION NOSOCOMIAL
ENDOCARDITIS
(CA DE COLON)
GRAM POSITIVOS
BACILOS
Formadores de esporas
AEROBIOS
B. cereus
B. Antracis
ANAEROBIOS
Clostridium perfringens
Clostridium tetani
Clostridium botulinum
Clostridium difficile
No formadores de esporas
AEROBIOS
Listeria monocytogenes
Corinebacterium difteriae
Nocardia asteroides
ANAEROBIOS
Actynomices israelli
Propionibacterium acnes
INTOXICACION ALIMENTARIA
ANTRAX
MENINGITIS (DISMINUCION
DE LINF T)
EPI (DIU)
ACNE VULGAR
PRINCIPALES ANTIBIOTICOS PARA INFECCIONES BACTERIANAS POR GRAM POSITIVOS
Vancomicina Linezolid Daptomicina
Telavancin Ceftobiprole Ceftarolina
VANCOMICINA
• Antibiótico glucopéptido• Obtenido de Streptomyces orientalis (1956)• Staphylococo aureus meticilino resistente
VANCOMICINA: glicopéptido tricíclico
• 7 cadenas peptídicas
• 1 disacárido compuesto por vancosamina y
glucosa
• Peso molecular: 1.45kD
Mecanismo de acción
• EFECTO PRINCIPAL
– Inhibición de las etapas tardías de la síntesis de la pared celular durante la división bacteriana.
Monómeros de mureína: precursores de peptidoglicanos
NAG
NAM
Acido N Acetilmurámico
N Acetilglucosamina
Pentapéptido terminalD-alanil-D-alanina
SINTESIS DE PARED CELULAR
TRANSGLICOSILACIÓN
GLICOSILTRANSFERASA
Monómeros de mureína se van a
adicionar a la cadena de peptidoglicanos
TRANSPEPTIDACION
Formación de puentes cruzados
VANCOMICINA
Pentapéptido terminal
D-alanil D-alanina
Formación de complejo que
inhibe la enzima glicosiltransferasa
SINTESIS DE PARED CELULAR
TRANSGLICOSILACIÓN
GLICOSILTRANSFERASA
Monómeros de mureína se van a
adicionar a la cadena de peptidoglicanos
TRANSPEPTIDACION
Formación de puentes cruzados
VIDEO: SINTESIS DE PARED CELULAR BACTERIANA
http://www.youtube.com/watch?v=SicrDfLgqB0
Resistencia a vancomicina
• 1980: S.epidermidis
• 1989: (Europa) Enterococcus resistentes a vancomicina (VRE)
– MIC>32mcg/mL
Enterococcus resistentes a vancomicina
• La mayoría de las cepas portan el gen VanA ó VanB2.
• Hay 2 tipos de resistencia:
– Adquirida: fenotipos VanA, VanB, VanD, VanE, VanG y VanL mediados por los genes de resistencia respectivos.
– Intrínseca: ligada a las especies E.gallinarum (gen vanC-1), E.casseliflavus (gen canC-2), E.flavescens (vanC-3).
• Sensibles a daptomicina.
Resistencia a vancomicina
• 1997: (Japón) S.aureus con sensibilidad intermedia a vancomicina/glicopéptidos (VISA) (GISA)
– MIC entre 4-8mcg/mL
S.aureus con sensibilidad intermedia a vancomicina/glicopéptidos (cepas VISA/GISA)
• Poco frecuentes (gnrl/ posterior a tratamiento prolongado con glicopéptidos).
• Mecanismo de resistencia: 1. Alteración en la estructura del peptidoglicano2. Engrosamiento de la pared celular
VANCOMICINA
Pentapéptido terminal
D-alanil D-alanina
Secuestro de vancomicina; impidiendo su unión al terminal D-alanil-D-alanina de monómero de mureína.
Mecanismo de resistencia:
Alteración en la estructura del peptidoglicano
Engrosamiento de la pared celular
• 2 tipos de expresión:
– Expresión homogénea: MIC 8-16mcg/ml– Expresión heterogénea: MIC 1-4mcg/ml
S.aureus con sensibilidad intermedia a vancomicina/glicopéptidos (cepas VISA/GISA)
Puntos de corte establecidos para antibiograma por difusión con discos (no permiten diferenciar cepas de S.aureus sensibles a vanccomicina de cepas VISA/GISA)
Se recomienda antibiograma por microdilución
Resistencia a vancomicina
• 2002: (Estados Unidos y Asia) S.aureus resistente a vancomicina (VRSA) – MIC entre 32-1024mcg/mL
• La mayoría portan el gen vanA.• Extremadamente raras.• Sensibles a daptomicina.
Actividad antibacteriana
• E.faecium• E.faecalis• S.aureus• S.epidermidis• S.saprophyticus• S.pneumoniae
Staphylococco aureus
farmacocinética/farmacodinamia
• BACTERICIDA
• Concentración-INDEPENDIENTE (una vez se obtiene una concentración de 4 a 5 veces la MIC).
PARAMETRO PK/PD
AUC 24horas / MIC ratio > 400
farmacocinética
• INFECCIONES SISTEMICAS: UNICA VIA DE ADMON VALIDA: IV– VO: pobre absorción.– IM: dolorosa.
• NIVELES PLASMÁTICOS
5-10mcg/ml (mínimo) y 25-40mcg/ml (máximo)
farmacocinética
• NIVELES PLASMÁTICOS (modelo tricompartimental)
– 1ra fase: distribución rápida inicial (vida media 7min)
– 2da fase: distribución intermedia (vida media de 30-60min) (toma de muestra)
– 3ra fase: fase terminal de eliminación (vida media de 3-9 horas) (paciente anéfrico:puede llegar a ser de 8-9 días)
plasma-concentration time curve
Fase 1: 7 minutosFase 2: 30-60 minutosFase 3: 3-9 horas
OBJETIVOS• Verificar que se alcancen concentraciones
terapeúticas.• Disminuír riesgo de nefro-ototoxicidad.• Disminuír riesgo de resistencia.
Therapeutic Monitoring of Vancomycin in Adults Summary of Consensus Recommendations from the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists.
PHARMACOTHERAPY; NOV, 2009, 29 11, p1275-p1279, 5p.
farmacocinética• Vd: 0.39-0.92 L/kg
• Unión a proteinas: 10-50%
• Alcanza concentraciones terapeúticas en líquidos: ascítico, pericárdico, pleural y sinovial. Órganos: riñón, hígado y corazón.
• Penetración irregular a pulmón y LCR (su penetración se ve favorecida en presencia de inflamación meníngea) (se recomienda admon intratecal)
• Pobre penetración a humor acuoso y bilis.
farmacocinética
• Eliminación: filtración glomerular (80-90%), vía hepática y vía biliar (10-20%).
• Gran variabilidad en el aclaramiento de vancomicina.
– TFG>80ml/min: vancomicina cae de 54-150ml/min.
– Insuficiencia renal grave: vancomicina cae de 4-7ml/min.
HEMODIALISIS
No se elimina
DIALISIS PERITONEAL
Sí se elimina
se recomienda monitorizar
concentraciones plasmáticas
Aplicaciones terapeúticas
1ra elección en infecciones graves por S. aureus meticilino resistente y Staphylococos coagulasa negativo
piel y tejidos blandos bacteriemia meningitis osteomielitis neutropenia febril neumonía adquirida
en el hospital asociada a ventilador
Aplicaciones terapeúticas
• Pacientes alérgicos a las penicilinas.
• Endocarditis estreptocócica (Enterococo faecalis) asociado a aminoglucósidos (aumento del riesgo de nefro-ototoxicidad).
• Colitis pseudomembranosa por Clostridium difficile. – Dosis 125-500mg cada 6 horas (vía oral).
Dosificación
Niveles 15-20mcg/mL
15mg/kg/dosis c/12 horas
(dosis carga recomendada:
25mg/kg)
30mg/kg/dosis c/12 horas
(SNC)
Ajustar dosis en insuficiencia
renal
Administración IV
Diluír en DAD al 5% o en
SSN al 0.9%
1 gramo en 100-250ml
pasar en infusión de 60
minutos
REACCIONES ADVERSAS• AB de toxicidad elevada (impurezas
del preparado)
• Admon IV rápida se asocia con síndrome de hombre rojo: prurito, hormigueo, taquicardia, exantema macular eritematoso (cara, cuello, parte superior del torso), hipotensión, shock.
Infusión IV lenta (1 hora)Antihistamínicos 2 horas antes
REACCIONES ADVERSAS
Tratamientos prolongados
(niveles plasmáticos >80mcg/ml): lesión del nervio acústico y
pérdida de la audición
Nefrotoxicidad reversible al suspender
tratamiento
Fiebre, escalofríos, erupciones cutáneas,
neutropenia, espasmos
musculares
Flebitis en el sitio de la infusión
LINEZOLID
• Oxazolidinonas: grupo de antimicrobianos de origen sintético (1987) (en desarrollo)
• Linezolid: única oxazolidinona disponible en la actualidad.
• Dada su particular estructura química; no presenta resistencia cruzada con otros AB.
• Estructura tricíclica que sería la responsable de su actividad frente a los Staphylococcos resistentes a la meticilina.
• Anillos fluorados y grupos piperacínicos que potencian su actividad.
• Grupo morfolínico que aumenta su solubilidad y su perfil farmacocinético.
MECANISMO DE ACCIÓN
• Involucra la inhibición de la síntesis de proteínas bacterianas en sus etapas más tempranas.
50S
30S
LINEZOLID
COMPLEJO DE INICIACION 70S
INTERFASELugar de fijación distinto al de
cloranfenicol y clindamicina
MECANISMO DE ACCIÓN
Estudios recientes confirman que linezolid NO inhibe la formación del complejo N-formilmetionina-ARN-T, ni la elongación, ni la terminación de la síntesis proteíca.
Actividad antibacteriana• Similar a vancomicina.
• Mayoría de bacterias Gram positivas – Staphylococco aureus MR– Staphylococco coagulasa negativo MR– Neumococo resistente a penicilina– Enterococcos resistentes a vancomicina
Bacterióstatico para Enterococcos y StaphylococcosBactericida para S.pyogenes y B.fragillis
Actividad antibacteriana
• Bacterias anaerobias– Clostridium difficile– C. perfringens– Peptostreptococcus spp.– Bacteroides fragilis– Fusobacterium nucleatum
• Micobacterias– Mycobacterium tuberculosis– M. avium complex
Clostridium perfringens
Staphylococcos sensibles a linezolid
MIC <4mcg/mL
Enterococcos y Streptococcos
sensibles a linezolid
MIC <2mcg/mL
tener en cuenta….S.aureus meticilino resistente
• Mediada por el gen mecA; expresión de PBP.
• Resistencia a penicilinas y cefalosporinas– Excepto: ceftobiprole/ceftarolina, carbapenems y
asociaciones con inhibidores de betalactamasas.
• Discos de CEFOXITINA de 30mcg.
• Staphylococco aureus:Halo < 21mm indica presencia de gen mecA
• Staphylococcos coagulasa negativo:Halo < 24mm indica presencia de gen mecA
Punto de corte de resistencia de S.aureus para
cefoxitina
MIC >8mcg/mL
Punto de corte de Staphylococcos
coagulasa negativo para cefoxitina
MIC >0.5mcg/mL
Expresión fenotípica de resistencia a meticilina
• Heterogénea• MIC de oxacilina 1-16mcg/mL
• Homogénea• MIC de oxacilina >16mcg/mL
Halo < 21mm
Halo > 21mm
CLSI: punto de corte de resistencia de S.aureus para oxacilina MIC>4mcg/mL
LINEZOLID: PARAMETROS PK/PD
farmacocinética
• BD del 100%
• Posterior a admon de 600mg: Cmax de 15-27mg/L en 0.5 a 2 horas.
• Unión a proteínas plasmáticas: 31%
• Vd: se aproxima al contenido de agua corporal total de 40-50L
• Vida media: 3.4-7.4 horas
farmacocinética
Metabolitos inactivos
Metabolito A: ácido aminoetoxiacético
Metabolito B: hidroxietil glicina
60% vía hepática, 30% vía renal, 10% heces
farmacocinética
• Tasa de eliminación: 80-90mL/min
– 35% Mecanismos renales– 65% Mecanismos no renales
• Linezolid es dializable (se recomienda dosis pos-diálisis).
farmacocinética
Logrando niveles
plasmáticos >4mcg/mL
Rápida penetración a hueso, tejido
adiposo y tejido muscular
Alta penetración a secreciones respiratorias
Principales aplicaciones terapeúticas
Neumonía nosocomial por
MRSA
Infecciones de piel y tejidos blandos por
MRSA adquirido en la comunidad
Dosificación
• Disponible en forma IV y VO• 600mg cada 12 horas
• No requiere “switch” de IV-VO
Toxicidad y reacciones adversas
Rash cutáneo Aumento de enzimas hepáticas
Inhibidor leve y reversible de la MAO
(precaución con uso de agentes adrenérgicos)CONCEPTO TEORICO
Mielosupresión reversible, tiempo y dosis dependiente
Trombocitopenia (2.2% de los pacientes posterior a 2 semanas de terapia)
(10% de los pacientes con terapia prolongada)
DAPTOMICINA
• Lipopéptido cíclicio.
• Producto natural derivado del metabolismo de Streptomyces roseosporus.
• Aprobado en 2003 (US) y en 2006 (Europa).
• POTENTE EFECTO BACTERICIDA.
ESTRUCTURA QUIMICA
• Estructura cíclica de 13 aminoácidos que conforman un compuesto con un centro hidrofílico y un extremo lipofílico.
• Peso molecular de 1.62kD
DAPTOMICINA EXTREMO LIPOFILICO
POLIMERIZACION POLIMERIZACION
CANALES IONICOSTRANSPORTE PASIVO DE POTASIO
K+
K+
K+
K+
K+
Despolarización de la membrana
Detención de procesos vitales de la bacteria (sintesis de
DNA, RNA, proteínas)
Muerte celular sin lisis
PK/PD
• Disponible en forma IV.• Se administra 1 vez al día.• Vida media: aprox. 8 horas• Parámetros FK lineales a dosis >12mg/kg.• Alta unión a proteínas plasmáticas.• Vd: 92 a 117mL/kg (bajo)• Eliminación renal (ajuste de dosis renal: TFG < 30 mL/min).• Efecto post-antibiótico de 2.5 a 5 horas.• Efecto dosis dependiente.
DAPTOMICINA: PARAMETROS PK/PD
Actividad antibacteriana
GRAM POSITIVOS MULTIRESISTENTES
Staphylococcus, Streptococcus (enterococos) resistentes a VANCOMICINA y LINEZOLID
Staphylococcus/Streptococcus
Sensibles MIC <1mg/mL
Enterococos
Sensibles MIC <4mg/mL
Resistencia bacteriana
• Gérmenes VRSA y VRE son sensibles a daptomicina. • Algunos gérmenes VISA han presentado reducción en la
susceptibilidad a daptomicina (sin exposición previa a daptomicina, pero con exposición previa a vancomicina).
• Resistencia de MRSA muy rara.
HASTA HACE MUY POCO, LOS SISTEMAS AUTOMATIZADOS INCORPORARON DAPTOMICINA A SU PANEL STANDARD
¿Resistencia de MRSA asociada a resistencia cruzada con vancomicina?
APLICACIONES TERAPEUTICAS
Infecciones complicadas de piel y tejidos blandos por Staphylococcus (sensibles y
resistentes a meticilina) Streptococcus spp y Enterococcus faecalis
Dosis: 4mg/kg/día IV
Bacteriemia y endocarditis por Staphylococcus
aureus
Dosis: 6mg/kg/día IV
NO SE RECOMIENDA SU USO PARA NEUMONIA
UNION A SURFACTANTE INHIBE SU ACTIVIDAD
Administración
• Intravenosa• Dosis única diaria• paciente renal: cada 48 horas (dosis en estudio)• Diluír en SSN al 0.9%• Incompatible con DAD • Pasar infusión en 30 minutos
REACCIONES ADVERSAS
• Niveles elevados de creatin-fosfokinasa (CPK) y MIOPATIA.• Se asocia a administración dos veces día.• Resuelve con retiro de daptomicina.• Se recomienda monitorización semanal de CPK y suspender
tratamiento si se presenta elevación de 5 veces su valor normal.
• También se han descrito efectos gastrointestinales como estreñimiento.
TELAVANCINA• Lipoglicopéptido bactericida.
• Derivado semi-sintético de vancomicina.
• Estructuralmente y funcionalmente similar a vancomicina.
• Espectro de acción similar al de vancomicina.
• Aprobada por la FDA para su comercialización (pendiente en Europa).
Vancomicina
Presencia de cadenas laterales lipídicas que permiten una mayor unión de la molécula
con la membrana celular
DIFERENCIAS CON VANCOMICINA
MIC más bajas para VRSA, VISA, VRE
E.faecalis MIC de telavancin de 4-16mg/L
E.faecium MIC de telavancin de 2-16mg/L
MIC más altas para gérmenes sensibles
a vancomicina
Vida media más larga
Admon 1 vez cada día
Infecciones de piel y tejidos blandos producidas por S.aureus
resistentes a vancomicina
IMPACTO
REACCIONES ADVERSAS
• Cefalea• Insomnio• Disgeusia
CEFTOBIPROL/CEFTAROLINA
• Primeros betalactámicos con acción efectiva frente a MRSA.
• Cefalosporinas de 5ta generación.
• Antibióticos de amplio espectro.
• Se unen e inhiben a la mutada enzima PBP2a y de esta forma inactiva MRSA.
Actividad antibacteriana
MRSA VISA
VRSA
Ceftobiproleactividad antibacteriana
• Su espectro es similar al de las cefalosporinas de cuarta generación (cefepima, cefpiroma), muy activo frente a E. coli y K. pneumoniae no productores de betalactamasas de espectro extendido (BLEE), Proteus mirabilis, Providencia spp., H. Influenzae, Morganella morganii, N. meningitidis, N. gonorrhoeae y Moraxella catarrhalis.
• No es activo frente a los bacilos no fermentadores: Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter spp., Burkholderia cepacia y Pseudomonas aeruginosa, ni frente a gérmenes anerobios como el Bacteroides fragilis.
Ceftarolinaactividad antibacteriana
• Su espectro incluye Streptococcus pneumoniae (incluyendo las cepas resistentes a meticilina), Haemophilus influenza (incluyendo las cepas productoras de betalactamasas), Moraxella catarrhalis, Enterococcus faecalis, incluyendo cepas resistentes a la vancomicina e inactivo frente Enterococcus faecium.
IMPACTO
Estas nuevas cefalosporinas han sido aprobadas para sepsis de piel y tejidos blandos y para neumonía
adquirida en la comunidad
ADMINISTRACION
Ceftobiprole
Se administra por infusión continua en
30-60 minutos en dosis de 500 o 750 mg cada
12 h.
CeftarolinaSe administra IV en
dosis de 600 mg cada 12 h.
REACCIONES ADVERSAS
Ceftobiprolenáuseas disgeusia
Ceftarolinadiarrea
náuseas rash
Gracias por su atención