Embed Size (px)
Citation preview
GÜNCEL İMMUNSUPRESYON-artıları ve eksileri ile�.
Dr Sevgi ŞahinÖzel Gaziosmanpaşa Hastanesi
Organ Nakli Birimi
Böbrek Yetmezliği$.
• İlk kez 1836’da Richard Bright tarafından tanımlanmışBilinen bir tedavisi yok
Akut böbrek yetersizliği değil ise fatal
Yetmezlik olan böbreklerin yerine yeni böbrek ile
replasman teknik olarak olası..
anatomik olarak basit
fonksiyonu idrar çıkışı ile kolay ölçülebilir
İmmunolojik engel$
“The surgical side of the transplantation of organs is now completed, as we are now able to perform transplantation of organs with perfect ease and with excellent results from an anatomical standpoint. But as yet the methods can not be applied to human surgery, for the reason that homoplastic transplantations are almost always unsuccessful from the standpoint of the functioning of the organs. All our efforts must now be directed toward the biological methods which will prevent the reaction of the organism against foreign tissue and allow the adapting of homoplastic organs to their hosts.”
Alexis Carrell, 1914at the Int. Surgical Association Mtg.
1950’li yılların başı$.
• Böbrek transplantasyonu bazı gruplar tarafından yapılmaya başlandı – Paris (7 olgu), Boston (9 olgu), veToronto (5 olgu)– immunosuppressif tedavi kullanılmamış– Tüm böbrekler ortalama 30 günde iflas etmiş– Akut rejeksiyonun klinik özellikleri tanımlanmış
İlk başarılı böbrek nakli: 23 Aralık 1954
Transplantasyonun başarıya ulaşması ve gerçekten renal replasman tedavisi olarak kabul
edilebilmesi içinimmunolojik engellerin aşılması
gereklidir$.
Slide 27- Core
İmmunosupresyonun Hedefleri
SirolimusEverolimus
EverolimusSirolimus
Akut rejeksiyon ve kısa dönem graft sağkalımı
1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005
100
80
60
40
20
0
Transplantasyon süresi (yıl)
45%
80%
RadyasyonPrednison 6-Merkaptopurin
90%
15%
Azatioprine
ATG
CsA
MMF Daclizumab Basiliximab
Tacrolimus
Sirolimus Everolimus
Akut rejeksiyon
1-y GS
1980’lere kadar gelişmeler$.
• Dirençli rejeksiyon nedeni ile graft kaybı
• Transplantasyonda kullanılan tedaviye bağlı problemler tanınmaya başlıyor– Fırsatçı infeksiyonlar
– Avasküler nekroz ve diğer steroide bağlı komplikasyonlar
– Yüksek doz AZA ile Kİ supresyonu
– Transplant-ilişkili maligniteler (donör kaynaklı, de novo tm)
– İmmunsupressif tedavi altındaki yaşam süresi uzamış transplantlı hastada, yaşam kalitesinin önemi anlaşıldı
Siklosporin dönemi..
• Böbrek naklinde devrim
– Rejeksiyon hızı azaldı ve erken graft sağkalımını arttırdı
• 1990ların ortalarında böbrek naklinin diyalize göre daha iyi hasta sağkalımını sunduğu kabul edildi
Yıllara göre uzun süreli graft sağkalımı$
0 2 4 6 8 10 12 14 16
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Graft sağkalımı%
Graft
yarı ömrü
Transplant
yılı
7.51988
7.91989
7.91990
8.01991
7.71992
7.91993
7.91994
8.01995
Post-transplant süre (yıl)
1. Meier-Kriesche HU et al. Am J Transplant 2004;4:378–832. Meier-Kriesche HU et al. Am J Transplant 2004;4:1289–95
Renal transplantasyonda graft kaybı nedeni
• Fonksiyone graft ile ölüm– Kardiovasküler hastalıklar
– Malignite
• Kronik allograft hasarı (KAH)– CNI nefrotoksisitesi
– İnfeksiyonlar (CMV,..)
– Vasküler düz kas proliferasyonu
KronikAllograftHasarı
Donör faktörleri
I/R-hasarı Hipertansiyon
Polyoma-virusCMV-virus
Kronik Allograft Hasarı
Allo-immunite CNI toksisitesi
De novo DM
Kronik obstrüksiyonHastalık nüksü
Çok nedenli
Protokol biopsisi:CNI nefrotoksisitesi ve subklinik
rejeksiyon
0 3 12 ay. 2 3 4 5 6 7 8 9 10 yıl
biopsi protokol zamanlaması
• 961 protokol böbrek bx• 120 tx alıcısı• Genç donör
NEJM 2003
Brian Nankivell
Hasta sayısı0 (120) 78 (114) 56 (92) 34 (70) 20 (48) 16 (29)
Hastalar(%)
100
75
50
25
00 2 4 6 8 10
Transplantasyon sonrası yıl
Grade I
Grade II
Grade III
KAH grade I: hafif (kortikal bölgenin < %25 etkilenmiş)
KAH grade II: orta (kortikal bölgenin %26–50si etkilenmiş)
KAH grade III: ciddi (kortikal bölgenin >%50si etkilenmiş)
Nankivell B et al. N Engl J Med 2003
KAH böbrek transplantasyonu sonrası sık ve erken görülür
CNI dozları $$CNI nefrotoksisitesinde
Nankivell BJ et al. Transplantation 2004
7
6
5
4
0
CsA dozu(mg/kg/gün)
0 1 2 3 4 5Post-tx süre (yıl)
Kronik CsA nefrotoksisitesi olan hastalar
CsA nefrotoksisitesi olmayan hastalar
İmmunosupressif ilaç seçimiuzun dönem sonuçları etkiler
±±±±
±±±±++
++++
+++
++
Prednisolone
CNI
Everolimus / sirolimus
MPA
TmKVHKAHİlaç Uzun dönemAkut rejeksiyondan
korumada etkinlik
CNI daha az kullanma eğilimi$
• CNI nefrotoksisitesi ve kronik hasardan korunmak
– graft fonksiyonunu iyileştirmek– uzun dönem graft sağkalımını arttırmak
CNI korunma stratejileri$
• CNI kaçınma
• CNI kesme*
• CNI’ni başka ajanlarla(mToRi) replase etme*
* Akut rejeksiyon sıklığında artmaUzun dönem graft sağklımında değişiklik yok
Delmonico, Transplantation 1990Kasiske, JASN 2000Mulay, Am J Transplant 2005
Kidney Int 2010
1. Yıl GFR değişikliği 2. Yıl GFR değişikliği
Spare-the-Nephron
2. Yılda GFR değişikliği azalıyor!!
CNI Korunma Stratejileri
• CONVERT-
CNI’den Sirolimus’a çevirme$
Renal fonksiyonu iyi olan ve proteinürisi olmayan
hastalarda başarılı
Schena FP, Transplantation 2009
CNI Böbrek ve Böbrek-dışı Toksisitesi-Yeni Arayışlar$.BELATACEPT
• BENEFIT
• BENEFIT-EXT
Vincenti F, Am J Transplant 2010Durrbach A, Am J Transplant 2010
Akut rejeksiyon sıklığı yüksek (%22-17 / %7)Ortalama Kan basıncı daha düşükLipid profili daha iyiPTDM sıklığı benzerPTLD sık
Hasta ve graft sağkalımı açısından Siklosporinden daha kötü değil$
SYMPHONY Çalışması 1645 hasta, 15 ülke
Transplantasyon 6 ay 12 ay
Standard-doz CsA
Düşük-doz CsADaclizumab
MMFSteroid
B50–100ng/mL
Steroid
Düşük-doz SRLDMMF
Daclizumab4–8ng/mL
Düşük-doz TACMMFSteroid
Daclizumab3–7ng/mLC
150–300ng/mL ilk 3 ay100–200ng/mL >3 ay
MMFSteroid
A
Ekberg H, et al. NEJM 2007
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
post-Tx 12 ay
GFR (Cockcroft Gault) (m
l/dk)
Düşük Doz Tac ile Graft Fonksyonu en iyi�
p<0.0001p=0.0014
p<0.0001
57 5965
57
Standard-doz CsA
Düşük-doz CsA
Düşük-doz TAC
Düşük-doz SRL
Anlamlı fark yokCsA vs Low-CsA
Ekberg H et al NEJM 2007
En İyi Graft SağkalımıDüşük-doz Tac ile�
Düşük-doz TAC Düşük-doz SRL
p=0.0147p=0.0143
89%
93% 94%
89%
70
80
90
100
post-Tx 12 ay
Graft sağkalımı(%)
70
80
90
100
post-Tx 12 ayPatient sağkalımı(%)
p = NS
97%98% 97% 97%
Standard-doz CsA Düşük-doz CsA
Daha Az BPARDüşük-doz Tac ile�
26%24%
12%
37%
p<0.0001
p<0.0001
0
10
20
30
40
50
post-Tx 12 ay
BPAR (% hasta)
Standard-doz CsA
Düşük-doz CsA
Düşük-doz TAC
Düşük-doz SRL
Ekberg H et al NEJM 2007
TRANSPLANTASYONDA HEDEFLER
1.Mükemmel hasta ve graft sağkalımı
2. Komplikasyonların en aza indirilmesiRejeksiyon
İnfeksiyon, malignite
1. Viral İnfeksiyonlar• CMV• EBV• BK Virus
2. Malignite• PTLD
3. Yan etkiler• Kilo artışı• Hipertansiyon• Hiperlipidemi• Nefrotoksisite• Post-Transplant Diabetes
Transplantasyonda Problemler$
Renal transplantasyonda graft kaybı nedeni
• Fonksiyone graft ile ölüm– Kardiovasküler hastalıklar
– Malignite
• Kronik allograft nefropatisi (KAN)– CNI nefrotoksisitesi
– İnfeksiyonlar (CMV,..)
– Vasküler düz kas proliferasyonu
Renal transplant hastalarının çoğunda >1 KVH risk faktörü (+)
1. Ojo AO. Transplantation 2006;82:603–11; 2. Ducloux D et al. Kidney Int 2004;66:441–7
Risk faktörü
Diyaliz
hastaları
%
Transplant adayları
%
Transplant
alıcıları
%
Sistemik hipertansiyon 80 75 80
Diabetes mellitus 40 35 55
Hiperkolesterolemi 25 25 60
Obezite (BMI >30 kg/m2) 14 20 32
Sigara 18 24 20
LVH 75 75 52
Anemi (HCT <30%) 32 25 40
İmmunosupressif ilaç seçimiuzun dönem sonuçları etkiler
±±±±
±±±±++
++++
+++
++
Prednisolone
CNI
Everolimus / sirolimus
MPA
TmKVHKAHİlaç Uzun dönemAkut rejeksiyondan
korumada etkinlik
Steroid’den Kaçınma-
• Yan etkilerden KAÇINMA
– Kilo artışı
– Hipertansiyon
– Hiperlipidemi
– Kemik demineralizasyonu
– Katarakt
– Gelişme geriliği
Steroid’den Kaçınma
• Erken steroid kesme (post-op 3-6 ayda) indüksiyon ajanı kullanılan hastalar
düşük immunolojik riskli hastalarda
• >1 yıl Steroid kesme• Çok düşük doz Steroid ile idame
KDIGO 2009- 1. ayda steroid kesilmesini öneriyor!!!
Hricik DE, JASN 1993Kasiske BL, JASN 2000Vincenti F, Am J Transplant 2008Pascual J, Transplantation 2010
Steroid’den Kaçınma
• Steroid kesme çalışmaları$
Akut rejeksiyon sıklığında artmaKronik allograft hasarlanması daha fazlaKardiovasküler risk faktörleri daha azUzun dönem hasta ve graft sağkalımları benzer
Schold JD, Am J Transplant 2009Knight SR, Transplantation 2010Woodle ES, Ann Surg 2008
Transplantation 2011
Transplantation 2007
Yaşlıların immunosupressif ilaçlara duyarlılığı$.
• İmmunosupressif ilaçların farmakokinetiği değişir
• KC ve böbreğin fonksyonel rezervinde azalma nedeni ile ilaçların nefrotoksisitesine daha yatkın
• Hemostatik rezerv kaybı
• İmmun yanıt azalması ile overimmunsupresyon ve malign hastalıklara eğilim
• Yandaş hastalıklar ve bunlar için kullanılan ilaçlar ve ilaç etkileşimleri
Renal transplantasyonda graft kaybı nedeni
• Fonksiyone graft ile ölüm– Kardiovasküler hastalıklar
– Malignite
• Kronik allograft nefropatisi (KAN)– CNI nefrotoksisitesi
– İnfeksiyonlar (CMV,..)
– Vasküler düz kas proliferasyonu
Fonksiyone graft ile ölüm
Campbell S. et al. ANZDATA Registry 2007 Report
� Kardiovasküler hastalıklar ve maligniteler fonksiyone graft ile ölümün en sık nedenleri
0
10
20
30
40
50
Fonksiyonegraft ile ölüm
Akutrejeksiyon
KAN Hiperakutrejeksiyon
Damarsal Tekniksorunlar
Primer Hastalıknüksü
uyumsuzluk Diğer nedenler
Fonksiyone graft ile ölüm
(%)
Damarsal
Maligniteler
Kardiak
11%
34%
27%
Fonksiyone graft ile ölüm nedenleri
Renal transplant hastalarında malignite
• Konvansiyonel risk faktörleri: – Genetik yatkınlık
– İleri yaş
– Çevresel faktörler (uv ışınları, karsinojenlere maruziyet)
• İlave risk faktörleri:
– İmmunosuppresyon türü ve süresi
Risk faktörleri
CsA, ciclosporin A1. Valantine H. J Heart Lung Transplant 2007;26:557–642. Morath C, et al. J Am Soc Nephrol 2004;15:1582–83. Hojo M, et al. Nature 1999;397:530–4
Renal transplantasyon sonrası maligniteler
Genel popülasyon ile karşılaştırıldığında renal transplant hastalarında malignite sıklığı daha yüksektir
Kasiske BL, et al. Am J Transplant 2004;4:905–13
Malign hastalık türü
Genel popülasyon ile karşılaştırıldığında renal transplant hastalarındaki risk artışı
Kolon, mide, esofagus, pankreas, akciğer, prostat, over, meme
2
Testis, mesane 3
Melanom, lösemi, hepatobiliyer tümörler, serviks ve vulvovaginal tümörler
5
Böbrek 15
Kaposi sarkomu, non-Hodgkin lenfoma, melanom dışı deri
20
de novo malignite insidansı: PSI vs CNI
De novo malignite De novo deri-dışı
solid organ tm
İmmunsupresif tedavi Transplant hasta sayısı
N % N %
Sirolimus/everolimus a 504 3 0.60 0 0
Sirolimus/everolimus + CsA/TACb
2,321 14 0.60 11 0.47
CsA/TAC 30,424 552 1.81 304 1.00
a p=0.041 for de novo malignancies and p=0.011 for de novo non-skin solid malignancies vs CsA/TAC alonebp<0.0001 for de novo malignancies and p=0.0125 for de novo non-skin solid malignancies vs CsA/TAC alone1. Kauffman H et al., Transplantation 2005;80:883–89
0
2000
4000
6000
8000
10000
1993199419951996199719981999200020012002
YEAR
NUMBER OF PTS
Bekleme ListesindekiRejekte Transplantlı Hastalar
ASN Renal Weekends 2009
Desensitizasyon
- Donör spesifik antikorları uzaklaştırmak veya bloke etmek
- Amaç: hiperakut rejeksiyonAMRkronik hasar ?
Sensitize Hastalarda Tedavi Seçenekleri
- Antikorların uzaklaştırılması : PP veya IA
- Antikor üretiminin inhibisyonu: Rituximab, Bortezomib
- Kompleman kaskadının inhibisyonu: Eculizumab (anti-C5a)
- IVIG
-Splenektomi
CJASN 2011
CJASN 2011
Böbrek Transplantasyonunda Graft Hasarı
DeKAFThe Long-term Deterioration of Kidney Allograft Function
• Antikor aracılıklı hasar yeni gelişen geç graft disfonksiyonu (LGF) ile sıkı ilişkili
• HLA antijenlerine karşı DSA varlığı AMR’de önemli rol oynar ve geç graft kaybı riskini arttırır
• DSA varlığı, C4d + (peritubuler kapillerlerde)
Matas A, Am J Transplant 2010
• T hücre bağımlı antikor yanıtını baskılamak
• Donör reaktif antikorları uzaklaştırmak
• Rezidüel alloantikorları bloke etmek
• Naive ve memory B-hücrelerini azaltmak
AMR Tedavi Hedefleri
AMR’da Tedavi Seçenekleri
Antikor Azaltılması
•Plasmaferez/IA
•IVIg
B-hücre Modülasyonu
•Splenektomi
•Anti-CD20
•Siklofosfamid
İmmunomodülasyon
•IVIg
•ATG
•IL-2R blokerleri
•Takrolimus, Rapamisin
•MMF
•Alemtuzumab ??
Antikor Azaltılması
•Yüksek doz IVIG (1-2 g/kg)•Etki mekanizması:
•T hücre reseptörünü bloke ederek alloimmun yanıtı inhibe eder•Anti HLA antikorlarını inhibe eder•İmmunmodulatör etki
•Avantajları:•Etkinliği in vitro testlerle gösterilmiş•Kullanım kolaylığı?
•Dezavantajları:•Yanıt vermeyenler•DSA titrelerini ölçmede farklı yöntemler•Ab uzaklaştırılması yavaş, yüksek DSA titreleri için kanıt yok•Toksisitesi•ABO uyumsuz Tx’da kanıt yok
•Plasmaferez / düşük doz IVIG (100 mg/kg)•Etki mekanizması:
•anti-HLA veya isoaglutinin Ab’da hızlı azalma•donor spesifik yanıtsızlık (HLA) veya akomodasyonu indükler (ABOI)
•Avantajları:•Plasmaferez kinetiği öngörülebilir•DSA düzeylerinin takibi kolay (tedavi sürecinde veya sonrasında)•Koagülasyon faktörlerini uzaklaştırır•Kompleman aktivasyonu yapar
•Dezavantajları:•Tedavi arasında veya tedaviye ara verildiğinde DSA rebound olabilir•Tedavi uzun ve bağışıklığı fazla baskılayıcı olabilir•Pahalı
Antikor Azaltılması
B-hücre Modülasyonu
Anti-CD20•Etki Mekanizması:
-Periferik B-hücre kompartmanında hızlı ablasyon yapabilir
-CD20 yüzey markeri taşıyarak selektif olarak B hücresini yok eder
-Antikor bağımlı hücresel sitotoksisite (ADCC)
-Kompleman bağımlı sitotoksisite (CDC)
-Apoptoz indüksiyonu
B-hücre Modülasyonu
Anti-CD20
•Avantajları:•Muhtemelen; AMR sırasında klonal ekspansiyondan sorumlu prekürsör hücreleri azaltır•PP veya IVIG ile kombine edildiğinde daha etkin bir antikor azaltılması yapabilir•İyi tolere edilir, toksik etkisi az•İmmun sistem üzerine etkisi geçici (6 ay)
•Dezavantajları:•Dalakta Plazma hücreleri kalır•AMR sırasında DSA titrelerini azaltmayabilir•İmmunosuppressif
Transplantasyonda Aşmamız Gereken Engeller$..
• Uzun dönem graft fonksyonunu ve sağkalımını arttırmak
• Kronik allograft hasarlanmasını iyi yönetmek
• Yeni immunosupressif stratejiler geliştirmek..� Erken kardiovasküler hastalık
� PTDM ve dislipidemi
� infeksiyonlar
� maligniteler
Transplantasyonda sabrınızın ve heyecanınızın ilk günkü gibi olması dileği
ile$
TEŞEKKÜRLER�..
