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GIOTI Gruppo d’Interesse Oncologia TicinoOnco-geriatria, possibilità e limiti
La terapia medicamentosa nel paziente anziano
Vilma RattiIOSI OBV
24 novembre 2016
Piramide dell’età della popolazione
Prontuario statistico della Svizzera, 2014
Prontuario statistico della Svizzera, 2014
Tumori e invecchiamento
Finkel T. et al . 20007. The common biology of cancer and ageing, Nature
JAMA. 2001;285(7):885-892
Ipertensione
Cardiopatia ischemicasevera
Artrite
Cardiopatia ischemica moderata
Precedente neoplasiaStroke/TIADiabeteBPCO
Comorbidità
Ogni individuo presenta un processo di invecchiamento differente, determinato dal suo patrimonio genetico e dall’ambiente
eterogeneità della popolazione anziana
Paziente giovane in oncologia
Paziente anziano
malattiaPresentazione
clinicatrattamento outcomes
malattia
Presentazione clinica
trattamento
outcomes
comorbidità
polifarmacoterapia
Stato cognitivo
Stato emotivo
Condizioni socio-economiche
Care giver
Stato nutrizionale
Primum non nocere
ASSORBIMENTO DISTRIBUZIONE ELIMINAZIONE
Feci
Eliminazioneurinaria
sudore
respiro
orale
endovenosa
sottocutanea
intramuscolare
inalatoria
METABOLISMO
FARMACOCINETICA
transdermico
ASSORBIMENTO DISTRIBUZIONE ELIMINAZIONE
Feci
Eliminazioneurinaria
sudore
respiro
orale
endovenosa
sottocutanea
intramuscolare
inalatoria
METABOLISMO
Farmacocinetica Cambiamenti correlati all’età
Conseguenze cliniche
Assorbimento Cambiamenti nella motilità gastrica e nel tempo di transito intestinale Cambiamenti nella vascolarizzazione intestinale
Riduzione della massa muscolare e sottocutanea
Nessuna descritta
Diminuzione del riassorbimento dei farmaci im e sc
Farmacocinetica Cambiamenti correlati all’età Conseguenze cliniche
Distribuzione Riduzione della massa corporeaRiduzione della acqua corporea totale
Aumento della massa grassa
Riduzione dell’albumina sierica
Riduzione del volume di distribuzione di medicamenti idrosolubili
Aumento del volume di distribuzioneper medicamenti liposolubili con aumentata emivita
Aumento frazione libera nel plasma di farmaciacidi altamente legati alle proteine
Farmacocinetica Cambiamenti correlati all’età Conseguenze cliniche
Metabolismo Ridotta massa epatica Ridotto flusso epaticoRidotta attività enzimatica del citocromo p450
Ridotto metabolismo del farmacoAumento della variabilità della biodisponibilità del farmaco
Eliminazione Riduzione flusso ematico renaleRiduzione filtrazione glomerulare
Eliminazione renale dei farmaci ridotta in percentuali diverse
Modificazioni farmacodinamiche nell’anziano
SISTEMA COLINERGICO• Numero neuroni colinergici• Sintesi e rilascio di acetilcolina• Densità recettori muscarinici
Effetti anticolinergici centrali e periferici
SISTEMA ADRENERGICO• Produzione di AMPc• Densità dei recettori• Responsività dei recettori
Minor responsività dei barorecettori
SISTEMA DOPAMINERGICO• Densità dei recettori
Effetti extrapiramidali
Farmacodinamica nell’anziano
Farmaci e anziani
• Eventi avversi dovuti a terapie prescritte sono i più frequenti danni iatrogeni nell’anziano
• Possibili fattori predittivi– > 4 medicamenti– Nuovi medicamenti prescritti– > 4 problemi di salute concomitanti– Numero di medicamenti:
• > 2 medi 6% di possibili interazioni medicamentose• 5 medi 50% di possibili interazioni medicamentose• > 8 medi 100% di possibili interazioni medicamentose
Brahma d, et al. Adverse drug reactions in the elderly. J Pharmacol Pharmacother 2013; 4(2): 91-94.
Eventi avversi legati ai farmaci
• 70-80% degli eventi avversi dovuti a interazioni tra farmaci / uso di farmaci è correlato alla dose dei farmaci prescritti
• 30-50% sarebbero prevenibili
Primum non nocereIppocrate
10 modi per nuocere al paziente anziano coi medicamenti
1. Prescrivere un medicamento attivo con un’indicazione erronea
! attenzione all’indicazione
2. Prescrivere un medicamento attivo con un indicazione adeguata ma con dei benefici attesi inferiori ai rischi intrapresi
! attenzione al livello di evidenza
3. Prescrivere un medicamento attivo con un indicazione adeguata ma a dosi non adatte
“start low, go slow”
10 modi per nuocere al paziente anziano coi medicamenti
4. Prolungare più del necessario la duratadi un trattamento adeguato e attivo
verificare la durata
5. Sommergere i pazienti con una massa di medicamenti e accumulare il rischio di errore
saper non voler trattare tutto
6. Non prescrivere un trattamento indicato solamente per paura
non sempre bisogna trattare
7. Ignorare gli altri medicamenti assunti! Interazioni
8. Ignorare la farmacocinetica dei pazienti anziani
! Aumentata tossicità
9. Non verificare il grado di comprensione del paziente nel porre indicazione a un trattamento
! Rischio di assunzione erronea
10. Non verificare la reale assunzione dei medicamenti
! Considerare la compliance
10 modi per nuocere al paziente anziano coi medicamenti
Fattori sociali da considerarenelle nuove prescrizioni a paziente anziano
• Chi bisogna informare in merito ad una nuova prescrizione medica oltre al paziente– Familiari
– Infermieri
– Altri medici che hanno in cura il paziente
• Chi si procura / compra il medicamento
• Chi lo somministra
• Chi sorveglia la sua assunzione (se necessario)
• Chi controlla i medicamenti rimasti e la necessità di rinnovo della prescrizione
Self medication
• Anche le persone anziane assumono farmaci / vitamine / preparati naturali senza una prescrizione medica
• Differenze culturali
• Persuasione dell’efficacia del preparato, spesso più elevata rispetto ai farmaci prescritti dal medico
RISCHI DELL’AUTOMEDICAZIONE
- Autodiagnosi non corretta- Ritardo di un’adeguata presa
a carico medica- Assunzione non corretta
(scelta del trattamento, dosaggio)
- Reazioni avverse severe (rare ma possibili)
- Rischio di dipendenza a di abuso
Ruiz ME. Curr DurgSaf 2010;5(4):315-323
• 127 / 375 (=34%) fa uso di erbe/preparati dietetici
• 101 prodotti diversi
• La maggiorparte senza interazioni
22 possibili interazioni
6 probabili interazioni
1 possibile evento avverso grave
CAVE: anche se rari, possibili effetti avversi gravi
Medicamenti potenzialmente inappropriatiper pazienti anziani
Germania: PRISCUS LISTEUSA: Criteri di Beer
Prescrizione a cascata
Rochon, P.A et al. BMJ 1997
Prescrizione a cascata
Diuretico tiazidico
Iperuricemia / episodi gottosi
Trattamento per la gottaallopurinolo
Eruzioni cutanee
La polifarmacoterapia è un problema altamente prevalente nelle persone anzianeDefinizione variabile: Uso inappropriato di farmaci,
oppure uso di un numeroeccessivo di farmaci
Spesso la polifarmacoterapia non è considerata come fattore predittivo di outcomes negativi in pazienti con tumori
1. Aumento dei costi della salute– Maggior probabilità di assunzione di medicamenti potenzialmente inadeguati,– Aumento delle visite mediche, – Aumento delle ospedalizzazioni (aumento di costi da ca 7 al 30%)
2. Aumento degli eventi avversi– 10% delle visite urgenti è legato ad eventi avversi– In paz ambulanti: ca 30% presentano EA– In pz ospedalizzati: ca 40%– Chi prende > 5 medicamenti ha 88% di probabilità di presentare un EA
3. Interazioni medicamentose- chi prende > 5 medicamenti, possibilità di interazioni medicamentose è del 80%- il rischio è maggiore, quanto più vi è un maggior numero di medicamenti
4. Non-aderenza medicamentosa- nei pazienti anziani la non – aderenza alle prescrizioni è stimata intorno al 40-100% dei pz
5. Conseguenze sullo stato funzionale- descritto un declino nelle IADL
- aumento dell’istituzionalizzazione
6. Alterazioni della funzione cognitiva– Maggiori disturbi cognitivi maggiore è il numero di farmaci assunti– Fattore di rischio per lo sviluppo di un delirio
7. Cadute– Le cadute son associate ad una maggior morbidità e mortalità– Uso di > 4 medicamenti, rischio aumentato di caduta
8. Incontinenza urinaria- esacerbata dall’assunzione di più medicamenti
9. Rischio di malnutrizione- chi prende più di 10 medicamenti rischia di esser malnutrito o a rischio di malnutrizione, e associato con un introito ridotto di fibre, di vitamine liposolubili e vitamina B, di minerali, mentre presenza un aumento di colesterolo, carboidrati e sodio.
10. Aumento della mortalità
Step 4
Considera di «de-prescrivere»
Step 3
Step 2
Ci sono medicamenti inadeguati?
Che cosa sta assumento il paziente?
Ci sono interazioni medicamentose?
Step 4
Considera di «de-prescrivere»
Step 3
Step 2
Ci sono medicamenti inadeguati?
Che cosa sta assumento il paziente?
Ci sono interazioni medicamentose?
Chiedere aiuto al farmacista
Farmaci, pazienti anziani e oncologia
CHEMIOTERAPIA
CHEMIOTERAPIA
CHEMIOTERAPIA
TARGET THERAPYIMMUNOTERAPIA
Pazienti anziani nei trials clinici
• Pazienti anziani generalmente non rappresentati nei trials clinici
• O quando inclusi, si tratta di paz fit, non rappresentativi dei loro coetanei
• Importanza di valutare condizioni tipiche dell’anziano, qualità di vita, …
NEJM 1999
Chemo man
B = bleomicina, busulfantossicità polmonare
C = cisplatino, carboplatinonefrotossicità, ototossicità
D = doxorubinacardiotossicità
N = nitrosurea (lomustina, carmustina)neurotossicità
MF = metotrexate, 5-fluorouracilemielotossicità
P = ciclofosfamidecistite emorragica
V = alcaloidi della vinca (vincristina, vinblastin)neuropatia periferica
Tossicità da farmaci antitumorali nel paziente anziano
Tossicità
Ematologia Aumentata tossicità midollare secondaria a ridotta cellularità midollareDiminuita risposta ai fattori di crescita
Gastroenterica Aumentato rischio di mucositi
Cardiovascolare Aumentato rischio (3x) di sviluppo di cardiopatie (antracicline)
Sistema nervoso centrale Rischio in generale: fisiologico impoverimento di cellule neuronali Rischio in particolare: pregresse lesioni aterosclerotiche/degenerative
Sistema nervoso periferico Tossicità degli alcaloidi (vincristina) e del cisplatinoCave: patologie concomitanti
Respiratoria Rischio di polmonite interstiziale con fibrosi polmonare da methotrexate e bleomicina
RISCHIO DI TOSSICITÀBasso rischio: 0-5 puntiRischio medio: 6-9 puntiRischio alto: 10-19 punti
JCO 2011
Confronto con Karnofski Performance status nel predire tossicità
Confronto con Karnofski Performance status nel predire tossicità
Fattori di rischio
Aaldriks2011Crit Rev oncolhematol
Aparicio2013JCO
Extermann2012Cancer
Freyer2005Ann Oncol
Hurria2011JCO
Kanesvaran2011JCO
Soubeyran2012JCO
ADLIADL X X X X X X
UditoX
Stato nutrizionale X X X X
Statocognitivo X X X X X
Stato psicologico X X X X X
Attività sociali X
The Oncologist 2012;17:1439-1449Analisi di 51 pubblicazioni
37 studi
• Riscontro di fragilità
• Stato nutrizionale non adeguato
• Presenza di comorbidità (CIRS)
• Fragilità
• Disturbi cognitivi e IADL intaccate
mortalità di tutte le cause
tossicità alla chemioterapia
Probabilità inferiore di completare un trattamento chemioterapicoMaggiore probabilità di complicazioni perioperatorie
Non si riesce a definire un trattamento oncologico specifico sulla base della CGA
Ann Oncol 2014
CGA influenza le decisioni di trattamento in 20-50% dei pzin 2/3 dei quali con impostazione di un trattamento meno intensivo del previsto
JCO 2014
• Inibitori della tirosinchinasi– Imatinib (Glivec®): GIST, CML– Gefitinb (Iressa®): ca polmonare, mutazione EGFR– Erlotinib (Tarceva®): ca polmonare, mutazione EGFR– Crizotinib (Xalkori®): ca polmonare, riarrangiamento ALK– Sunitinib (Sutent®): ca renale metastatico– Sorafenib (Nexavar®): ca renale metastatico, epatoca avanzato….
• Anticorpi monoclonali– Trastuzumab (Herceptin®): ca mammario HER2 positivo– Pertuzumab (Perjeta®): ca mammario HER 2 positivo…..
• Inibitori della tirosinkinasi– Ad assunzione orale
– Tossicità gastroenterica, mucositi
– Tossicità cutanea
– Più raramente tossicità midollare
• Anticorpi monoclonali– Trastuzumab /pertuzumab
tossicità cardiaca
• Antiangiogenici– Bevacizumab
Ipertensione arteriosa
Eventi tromboembolici…..
JCO 2014
Immuno-oncologia
L’immunoterapia è la pratica di sfruttare le difese naturali del corpo – il sistema immunitario – contro tutti i tipi di malattie.Quando il sistema immunitario rileva batteri, virus, un agente patogeno o altre malattie come il cancro.Le cellule che il sistema immunitario produce per scovare e distruggere i microorganismi/cellule che causan la malattia son chiamate cellule T.L’immuno-oncologia è l’area dell’immunoterapia specifica contro il cancro.Le immunoterapie interagiscono con il sistema immunitario per stimolare la produzione e l’attivazione di cellule T, che a loro volta identificano e distruggono le cellule tumorali per prevenire la diffusione del tumore
Immuno-oncologia
Ipilimumab = Yervoy®Pembrolizumab = Keytruda®Nivolumab = Opdivo®
Summary of PD-1/PD-L1 Blockade Immune-mediatedtoxicities(less common than with anti-CTLA-4 but can be fatal)
Occasionalmente (5-20%)• Stanchezza, mal di testa,
artralgie, febbre, brividi• Rash• Diarrea/colite• Epatite, alterazioni entimi epatici• Disfunzione tiroidea
Raramente (< 5%)• Polmoniti• Anemia
Check Mate-067: melanoma metastatico
Eventi avversi che hanno portato alla sospensione del trattamentogruppo Nivolumab: 7.7%, gruppo ipi: 14.8%, gruppo nivo+ ipi: 36%, diarrea (1.9%, 8.3%, 7.7%), coliti (0.6%, 8.3%, 7.7%). 1 morte nel gruppo nivolumab (neutropenia), 1 nel gruppo ipilimumab (arresto cardiaco)
Negli studi i checkpoint inhibitors hanno mostrato un’efficacia maggiore e un profilo di tossicità favore in confronto agli agenti citotossici standard.
La tossicità sembra simile in pz giovani e anziani, ma per quelli con > 75 anni non è così chiaro (low accrual negli studi).
Dubbi teoretici anche in merito all’efficacia vista l’immunosenescenza.
Pazienti da monitorare attentamente
Pazienti anziani meno in grado di far fronte a tossicità gravi
5 pilastri per il management della tossicità dei checkpoint inhibitors
FIDUCIA NEL MEDICO RACCOMANDAZIONE DEL MEDICO
Concetto di cura appropriata
Il concetto di salute varia con la prognosi,l’aspettativa di vita, la qualità di vita, il profilo ela storia del malato.
Col progredire della malattia, il principaleobiettivo delle cure è quello di migliorare laqualità di vita
Fase Obiettivo Tossicità dei trattamenti accettata
Curativa Sopravvivenza Anche elevata
Palliativa Qualità di vita Bassa
Terminale Qualità di vita nessuna
Albert Anker, L’esame scolastico
Individualizzare il trattamentocon un approccio oncogeriatrico integrato
Tremblay D, et al. Integrated oncogeriatric approach: a systematicreview of the literature using concept analysis, BJM 2012
Individualizzare il trattamentocon un approccio oncogeriatrico integrato
Coinvolgere i farmacisti e il servizio di farmacovigilanza