Gilles Morin

Unité de Génétique Clinique

CHU Amiens

CAS CLINIQUE 3

7 ansRetard psychomoteur modéréHyperactivitéFaciès particulier

Grand frontOreilles grandes et décolléesVisage allongé

JULIEN

Quelle est votre première hypothèse diagnostique, sachant qu’un caryotype standard a été réalisé et était normal ?

QUESTION 1

Syndrome de l’X fragile

Sujet de sexe masculin

Retard mental et troubles du comportement

Dysmorphie évocatrice

Caryotype sans anomalie

Argument de fréquence

REPONSE 1

Que recherchez-vous à l’interrogatoire familial ?

QUESTION 2

Des antécédents de retard mental

Dans la famille maternelle

Touchant principalement des garçons

Pouvant aussi toucher des filles

Des antécédents de tremblement tardif

Des antécédents de ménopause précoce

REPONSE 2

I

II

III

IV

1 2

1 2 3

1 2 3 4 5 6 7 8

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Quel est le mode de transmission de cette pathologie ?

QUESTION 3

Dominante liée à l’X

A mutation instable

Par amplification de triplets

Pénétrance incomplète chez les filles

Pénétrance complète chez les garçons

REPONSE 3

Comment expliquez-vous que les sujets II-1 et II-3 n’avaient pas de retard mental ?

QUESTION 4

Probablement des mâles normaux transmetteurs

Répétition entre 50 et 200 triplets CGG

REPONSE 4

Quel peut être le phénotype de ces personnes ?

QUESTION 5

Intelligence normale

Syndrome FXTAS

Fragile X associated Tremor Ataxia Syndrome

Quand répétition entre 70 et 199 CGG

> 50 ans (75% des hommes >80 ans) Ataxie cérébelleuse Tremblement intentionnel +/- neuropathie sensitivo-motrice, dysautonomie,

déclin cognitif

REPONSE 5

Quelle manifestation peuvent avoir les femmes prémutées ?

QUESTION 6

Ménopause précoce

Syndrome FXPOI (Fragile X associated primary ovarian insufficiency)

Développement intellectuel normalInsuffisance ovarienne précoce Risque de ne pas avoir d’enfantsRisque de grossesse spontanée chez une femme

déclarée infertile Problématique d’une grossesse non désirée ou d’un

diagnostic prénatal.

REPONSE 6

Un diagnostic prénatal peut-il être proposé aux parents de Julien pour une nouvelle grossesse ?

QUESTION 7

Oui

Ponction de villosités choriales vers 12 SA

Ou ponction de liquide amniotique après 16 SA

Par biologie moléculaire

REPONSE 7

Avant la naissance de Julien, pensez-vous qu’il existait un moyen de prévenir le risque de cette pathologie dans la descendance de sa mère ?

QUESTION 8

Oui

Les antécédents familiaux étaient déjà fournis

Un diagnostic aurait pu être préalablement réalisé

Un conseil génétique aurait pu être proposé

REPONSE 8

LE SYNDROME DE L’X-FRAGILE

Fréquence1 pour 2 000 à 4 000 garçons1 pour 7 000 filles

Sous-diagnostiqué

Âge moyen au diagnostic : était > 10 ans

SYNDROME DE L’X-FRAGILE : GÉNÉRALITÉS

Triade de Martin Bell (1945)Retard mentalDysmorphie facialeMacro-orchidie post-pubertaire80% des garçons ont au moins un de ces signes

Phénotype très variableLe retard mental peut être le seul signe d’appel

Aucun signe n’est pathognomonique

SYNDROME DE L’X-FRAGILE : CLINIQUE

Visage allongéPrognathismeFront saillantPC > 50ème pOreilles grandes et décolléesObliquité des fentes palpébrales en bas et en dehorsPalais ogivalMacro-orchidie

Post-pubertaire Inconstante 80% ont un volume testiculaire moyen > 25 ml

SYNDROME DE L’X-FRAGILE : DYSMORPHIE

Variable ++ : de moyen à sévèreRetard moteur modéréRetard de langage (écholalie, rythme

rapide, …)Déclin intellectuel rapide avec l’âge

(période pré-pubertaire++)Troubles du comportement

Fréquents (80%) et parfois au 1er planHyperactivité, irritabilitéTraits autistiquesAnxiété +++

SYNDROME DE L’X-FRAGILE : RETARD MENTAL

Dysplasie du tissu conjonctif Hyperlaxité ligamentaire Pieds plats Peau douce Scoliose Prolapsus mitral

Épilepsie Crises souvent généralisées Gravité variable Fréquence : 20%

Présentations particulières « Sotos-like » : avance staturale Prader-Willi-like : obésité franche

SYNDROME DE L’X-FRAGILE : CLINIQUE

SYNDROME DE L’X-FRAGILE

SYNDROME DE L’X-FRAGILE

SYNDROME DE L’X-FRAGILE

SYNDROME DE L’X-FRAGILE

SYNDROME DE L’X-FRAGILE

Déficience mentaleDans 50% des cas environMême phénotype comportemental que chez le garçon

Sévérité selon l’inactivation du chromosome X

Troubles psychiatriquesDépression, anxiété, …Même lorsque l’intellect est préservé

SYNDROME DE L’X-FRAGILE : EXPRESSION CHEZ LA FILLE

SYNDROME DE L’X-FRAGILE

1980 : découverte en cytogénétique d’une cassure en Xq27 Xq28 (milieu pauvre en acide folique)

1991 : Jean-Louis Mandel : identification du gène FMR1 en Xq27.3

Mutation instable ou dynamique : Répétitions de triplets CGG dans l’exon 1 N : 6 à 50 : sujet normal (M : 28) N > 200 : sujet atteint (hyperméthylation de FMR1 : pas de

protéine) N : 50 à 200 : prémutation (risque de transmettre)

La répétition s’allonge lors du passage par les mèresMères transmettricesMâles normaux transmetteurs

SYNDROME DE L’X-FRAGILE : GÉNÉTIQUE

Transmission génétiqueDominante liée à l’XPlus de sujets atteints dans les jeunes générationsPhénomène d’anticipation : paradoxe de Sherman Importance de l’enquête familiale +++Diagnostic anténatal possible

Autres maladies à mutations instablesMaladie de Steinert (CTG)Ataxie de Friedreich (GAA)Chorée de Huntington (CAG)Ataxies spino-cérébelleuses (CAG) …

SYNDROME DE L’X-FRAGILE : GÉNÉTIQUE